章节先导化合物优化.pptx

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1、1一、烷基链或环结构改造 1、同系物 2、插烯原理 3、环结构的改变 4、官能团的改变第1页/共56页21 1、同系物、同系物同系物:结构相似，组成上相差1个或者若干个某种原子团的化合物互称为同系物。同系物的设计方法1.单烷基：R-X R-CH2-X R-CH2-CH2-X2.环烷烃：C原子增加的数目与活性常常曾抛物线的关系X-(CH2)n-(CH2)n+1X第2页/共56页3依那普利 分子式：C20H28N2O5 药物类别：抗高血压用药。所属类别：血管紧张索I转换酶抑制药。八元环：顶峰活性 第3页/共56页42 2、插烯原理、插烯原理插烯原理：烷基链减少双键或引入双键，得到活性相似的结构。同

2、系物的设计方法：AE1E2 AB1B2E1E2第4页/共56页5抗癫痫药物活性增强举例：第5页/共56页63 3、环结构的改变、环结构的改变（1）环的分裂变化 “分子脱衣舞（Molecular Strip Tease）”吗啡南类苯吗啡南类消除，缩小或变大、开环或闭环。第6页/共56页7（2）开环或闭环昂丹司琼昂丹司琼 西兰司琼西兰司琼5-HT35-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂肿瘤化疗后抑制恶心呕吐肿瘤化疗后抑制恶心呕吐活性提高活性提高1010倍倍闭环举例1：第7页/共56页8无支气管解痉作用，无支气管解痉作用，而是食欲抑制剂而是食欲抑制剂麻黄碱麻黄碱平喘药平喘药芬美曲秦芬美曲秦闭环举例2：第8页

3、/共56页9开环例1：在优势构象的空间位置活性基团相对应在优势构象的空间位置活性基团相对应C D雌二醇雌二醇 阿仑雌酚阿仑雌酚雌二醇受体激动剂雌二醇受体激动剂第9页/共56页104 4、官能团的改变、官能团的改变改变：取代基；位置；方向克林霉素林可霉素第10页/共56页11二、生物电子等排 Bioisosteris*电子等排体Isosteres（狭义）：具有相同原子数和价电子、有相同的电子数和排列方式的原子或分子，它们互为电子等排体，具有相同的性质。电子等排体Isosteres（广义）：氢化物取代规律，即具有相同价电子的原子或原子团互为电子等排体（如：-CH3、-OH和-NH2，-CH2-和-

4、O-）。电子等排体Isosteres（更广义）：把最外层电子数相等的原子、离子或分子也视为电子等排体。1919年，Langmuir兰茂尔1925年，Grimm1932 年，Erlenmeyer（一）电子等排体第11页/共56页121919年，Langmuir兰茂尔1932 年，Erlenmeyer1925年，GrimmCRIMM氢化物取代规则第12页/共56页13（二）生物电子等排体*o生物电子等排体Bioisosteres（狭义）：一些原子或基团，因外围电子数目相同或排列相似，而产生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化学性质的分子或基团。o生物电子等排体Bioisosteres（广义）：分

5、子中没有相同的原子数、价电子数，只要具有相似的物理和化学性质，相互取代时能产生相似或拮抗的生物活性，都称为电子等排体。1951年Friedman第13页/共56页14生物电子等排体分类*：1.经典类型：“符合Erlenmeyer”；以氢化物取代规律为基础，从元素周期表的第四列起的任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成分子或原子团后，其化学性质与其邻近的较高元素相似，互为电子等排体。2.非经典类型：“不符合Erlenmeyer”；一些原子或原子团尽管不符合电子等排体的定义，但在相互替代时同样产生相似或括抗的活性（如：H与，CO与SO2）。一些环与非环结构的替换，也常常产生相似的活性。第14页

6、/共56页15第15页/共56页16药物设计中常用的生物电子等排体生物电子等排体的分类生物电子等排体的分类可相互替代的等排体可相互替代的等排体一价原子和基团类电子等排体一价原子和基团类电子等排体F，H -NH2,-OH-F,-CH3,-NH2,H -OH,-SH -Cl，-Br,-CF3，-CN-i-Pr，-t-Bu二价原子和基团类电子等排体二价原子和基团类电子等排体-CH2-，-O-，-NH-，-S-,-CONH-，-CO2-CO，-CS，-CNH，-CC-三价原子和基团类电子等排体三价原子和基团类电子等排体-CH=,-N=,-P=，-As=四价原子类电子等排体四价原子类电子等排体环内等排体

7、环内等排体-CH=CH-，-S-，-O-，-NH-CH=-N=等价体环类等价体环类，其他其他-COOH，-SO3H，-SO2NHR第16页/共56页17举例：一价电子等排体的应用o抗癌药o五氟脲嘧啶第17页/共56页18o抗癌药抗癌药o甲氨蝶呤甲氨蝶呤第18页/共56页19举例：二价等排体的应用第19页/共56页20o-内酰胺抗生素及增效剂第20页/共56页21举例：三价电子等排体的应用 组胺H2受体拮抗剂第21页/共56页22举例：环内相当体的应用第22页/共56页23举例：非经典生物电子等排体o酯基倒置（酯基）:第23页/共56页24o基团的翻转:格拉明 异格拉明第24页/共56页25o芳

8、杂环替代第25页/共56页26（三）生物电子等排体原理设计优化先导化合物特点：第一，往往可以得到相似的药理活性。通过药物设计可以得到新的化学实体或类似物；第26页/共56页27第二，可能产生拮抗的作用，常常应用这种原理设计代谢拮抗剂类的药物；对氨基苯甲酸 磺胺磺胺可以与氨基苯甲酸争夺二氢叶酸合成酶，抑制细菌的代谢过程。第27页/共56页28第三，得到的化合物，毒性可能会比原药低；第四，还能改善原药的药代动力学性质。哌替啶 安那度尔 镇痛药哌替啶的乙氧羰基替代成安那度尔的丙酰氧基，镇痛作用增强，起效更快，时效更短。第28页/共56页29一、前药（prodrug）*：一类体外活性较小或无活性，在体

9、内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。三、前药（Prodrug）*第29页/共56页301.生物前体药物（Bioprecursor）2.载体前体药物*（Carrier-Prodrug）二、前药的分类*：共价键原药+暂时结合的载体部分原药暂时结合的载体部分前药第30页/共56页311、生物前体案例非甾抗炎药舒林酸（sulindac）体内还原酶舒林酸的硫化物形式第31页/共56页322、载体连接前药案例第32页/共56页33三、前药特征第三，一般希望前药在体内产生原药的速率应是快速的，以保障原药在靶位有足够的药物浓度。但当修饰原药的目的是为了延长作用时间，则可设计代谢速度缓慢的前药

10、。前药的特征一般包括三个方面：第一，前药应无活性或活性低于原药；第二，原药与载体一般以共价健连接，但到体内可断裂形成原药，此过程可以是简单的酸、碱水解过程或酶促转化过程；第33页/共56页34思考：前药与药物制剂的区别？药物制剂（剂型）：主要是改变药物的物理性质，使之更容易发挥药效，它并不改变药物分子的化学结构。前药：相对于母药而言，是一个具有新化学结构的分子。第34页/共56页35四、前药设计原则前药设计原理：n 是指为改善药物分子(通常称为母药)在体内传输性质方面的缺陷，在母药分子上通过化学修饰的方法连接一个或多个载体基团形成在体外无活性的前药。n 前药进入体内后在作用部位可以经酶促或非酶

11、促反应脱去载体基团，释放出母药而发挥治疗作用。药物到达作用部位的障碍？第35页/共56页36制剂方面的缺陷、药物水溶性差、药物具有不良气味和组织刺激性等。在吸收、分布、代谢和排泄中会面临如下问题:(1)药物通过胃肠道黏膜或血脑屏障等生物膜的能力差，吸收不完全;(2)由于“首过效应”，药物的生物利用度低;(3)药物吸收和排泄太快，难以发挥长效作用;(4)药物因在非靶部位分布带来的刺激性或毒副作用;(5)药物分布靶向性差。药物到达作用部位的障碍？1.药剂相2.药代动力学相药物结构修饰第36页/共56页37药物结构修饰：保持药物的基本结构，仅在结构中的官能团作一些修改，以克服药物缺点。o制备前药的一

12、般方法 醇类（易代谢）：酯、缩醛或缩酮 羧酸类（刺激胃肠）：酯、伯酰胺、酸酐 胺类：酰胺、亚胺、偶氮 脒类：氨基甲酸酯 羰基类：缩醛第37页/共56页38四、前药原理*前药原理：结构修饰后的衍生物常失去原药的生物活性，给药后，可在体内经酶或非酶的作用（多为水解）又转化为原药，使药效更好的发挥。采用这种方法来改造药物的结构以获得更好药效的理论。第38页/共56页39利用前药原理，不能增加其活性；但可改善先导化合物的药代动力学性质：（一）提高药物的选择性；（二）增加药物的稳定性；（三）延长药物作用时间；（四）改善药物的吸收，提高生物利用度；（五）改善药物的溶解性；（六）降低药物的毒副作用；（七）消

13、除药物的不良臭味；（八）发挥药物的配伍作用。五、前药设计目的及作用：第39页/共56页40（一）提高药物的选择性1 1、2 2、抗前列腺癌己烯雌酚二磷酸酯第40页/共56页41（二）增加药物的稳定性前列腺素前列腺素2 2（不稳定）（不稳定）缩酮前药（口服）前药（口服）H+第41页/共56页42（三）延长药物作用时间第42页/共56页43匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，在血液中释放氨苄匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，在血液中释放氨苄西林不超过西林不超过15 min15 min。巴氨西巴氨西林耐受林耐受性较好性较好口服氨苄西林前药口服氨苄西林前药（四）改善药物的吸收，提高生物利用度第43页

14、/共56页44氨苄西林口服吸收率：氨苄西林口服吸收率：4040；前药吸收：；前药吸收：989899%99%口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当前药用量：前药用量：0.8-1.0g/d0.8-1.0g/d；氨苄西林用量：；氨苄西林用量：2.0g/d2.0g/d巴氨西巴氨西林耐受林耐受性较好性较好口服氨苄西林前药口服氨苄西林前药第44页/共56页45（五）改善药物的溶解性第45页/共56页46制成注射剂制成注射剂第46页/共56页47（六）利用特异酶降低药物的毒副作用胞浆素：一种蛋白酶，能催化低分子量肽的肽胞浆素：一种蛋白酶，能催化低分子

15、量肽的肽 键；在人肿瘤细胞中含量高。键；在人肿瘤细胞中含量高。抗肿瘤药抗肿瘤药苯胺氮芥苯胺氮芥苯胺氮芥的前药苯胺氮芥的前药第47页/共56页48（七）、增加脂溶性以改善吸收和分布（七）、增加脂溶性以改善吸收和分布口服无活性口服无活性口服吸收好口服吸收好第48页/共56页49（八）、克服首过效应（八）、克服首过效应（八）、克服首过效应（八）、克服首过效应首过效应：首过效应：首过效应：首过效应：口服药经过肝脏时，受到各种酶的作用，发生变口服药经过肝脏时，受到各种酶的作用，发生变化，降低血药浓度化，降低血药浓度特布他林特布他林特布他林特布他林抗哮喘药抗哮喘药抗哮喘药抗哮喘药首过首过首过首过与硫酸、葡

16、萄糖醛酸结合与硫酸、葡萄糖醛酸结合与硫酸、葡萄糖醛酸结合与硫酸、葡萄糖醛酸结合分布分布分布分布第49页/共56页50四、软药（Soft-drug）五、硬药（Hard-drug）“软药”（Soft drug）本身具有生物活性的药物；在体内起作用后，经人为设计的可预料的和可以控制的代谢途径，生成无毒和无药理活性的代谢物。软药设计的目的：减少药物蓄积的毒副作用。第50页/共56页51硬药：有活性的药物，在体内很难代谢和排除体外。n一些硬药，在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾排泄；或者不易代谢，需要经过多步的氧化或者其他反应而失活。第51页/共56页52六、孪药 Twin Drug 孪药（twin d

17、rug）：是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接，缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两种药物而产生协同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。第52页/共56页53拼合原理（Combination principles）*：将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内：使形成的药物兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用；使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成治疗作用。一般说来，通过拼合原理得到的多数药物都是前药。第53页/共56页54拼合原理 Association principle药理作用的类型；拼合结构的专属性；有效剂量；拼合的方式。第54页/共56页55一是：将两个作用类型相同的药物，或同一药物的两个分子，拼合在一起，以产生更强的作用，或降低毒副作用，或改善药代动力学性质等等。v孪药设计方法主要有两种孪药设计方法主要有两种:1、阿斯匹林-对乙酰氨基酚的拼合：解热镇痛药贝诺酯（前药）刺激胃黏膜第55页/共56页56感谢您的观看！第56页/共56页