医学专题—低分子肝素是不同的[1]2808.ppt

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1、低分子肝素(n s)(n s)结构的不同对临床的指导意义1 1第一页，共二十五页。低分子(fnz)(fnz)肝素抗凝机制好的LMWH具备的特征低分子(fnz)(fnz)肝素不同的原因2 2第二页，共二十五页。低分子(fnz)(fnz)肝素通过与抗凝血酶结合使凝血因子Xa和凝血因子IIa失活而起到抗凝作用低分子低分子(fnz)肝素肝素低分子肝素（普通肝素）低分子肝素（普通肝素）使凝血因子使凝血因子IIaIIa失活至少失活至少(zhsho)(zhsho)需要需要1818个糖个糖单位单位,抗抗Xa/Xa/抗抗IIaIIa比比=1:1=1:1ATIIIATIIIIIaXaATIIIIIaXa使使XaX

2、a失活的活性更强，而且对失活的活性更强，而且对凝血因子凝血因子IIaIIa的作用较小的作用较小,依诺依诺肝素肝素抗抗Xa/Xa/抗抗IIaIIa比比=34:1=34:13 3第三页，共二十五页。增加的抗因子Xa:抗因子IIa 比值和多种作用(zuyng)机制1生物利用度高,半衰期长而且 独立于剂量的清除率1,2可预计的药代动力学1,2可能更少免疫原性1,2 1.Hirsh J,et al.Chest 1998;114:489S-510S2.Weitz JI.N Engl J Med 1997;10:688-98 低分子肝素低分子肝素(n s)(n s)特特性性 低分子肝素低分子肝素(n s)(

3、n s)优势优势与与UFHUFH相比，低分子肝素的药代动力学和药理学特性决定相比，低分子肝素的药代动力学和药理学特性决定了它的临床和实际优势了它的临床和实际优势 更好的安全性及减少出血事件2固定剂量1能够在家庭使用节省资源及费用可预测的抗凝效果1无需实验室监测2减少实验室费用减少肝素诱导血小板减少症的发生率24 4第四页，共二十五页。好的低分子肝素(n s)(n s)的特征抗抗Xa/Xa/抗抗IIaIIa比值高比值高药代动力学特点药代动力学特点生物生物(shngw)(shngw)利用度高利用度高血浆抗血浆抗XaXa因子活性因子活性半衰期长半衰期长达峰时间短达峰时间短不同临床情况下应用的可靠性不

4、同临床情况下应用的可靠性在足够多的患者中进行了研究在足够多的患者中进行了研究在特定患者中进行了研究在特定患者中进行了研究5 5第五页，共二十五页。欧洲药典显示(xinsh)(xinsh)低分子肝素依诺肝素的抗Xa/IIa 比值最高：4.11.European Pharmacopeia Commission(March 1994)2.Knoll Pharma3.Hirsh J,et al.Chest 1998;114:489S-510SAnti-Xa activity was measured using an amidolytic assay(chromogenic substrate S-2

5、222).Anti-IIa activity was measured using activated partial thromboplastin time4 Anti-XaAnti-Iia比率 (IU/mg 干质)(IU/mg 干质)Enoxaparin1依诺肝素(n s)102.824.94.1Nadroparin1那屈肝素 103.629.93.5Reviparin2瑞肝素 127363.5Dalteparin1达肝素 167.264.22.4Certoparin1舍托肝素106.444.72.4Tinzaparin1亭扎肝素99.653.71.9UFH3普通 肝素1931931.0

6、6 6第六页，共二十五页。皮下注射三种不同低分子肝素各皮下注射三种不同低分子肝素各1,0001,000抗抗XaXa单位：单位：依诺肝素皮下注射后的抗因子依诺肝素皮下注射后的抗因子依诺肝素皮下注射后的抗因子依诺肝素皮下注射后的抗因子(ynz)(ynz)(ynz)(ynz)Xa Xa Xa Xa 活性生物利用度最高活性生物利用度最高活性生物利用度最高活性生物利用度最高及其曲线(qxin)下面积最大抗Xa活性00.040.080.120.16依诺肝素依诺肝素克赛克赛那屈肝素那屈肝素达肝素达肝素抗抗Xa IU/mlp0.001p0.001F.Collignon,A.Frydman,H.Caplain

7、et al.Thromb Haemost 1995;73(4):630-64000.20.40.60.811.21.4EnoxaparinNadroparinDalteparinh.IU/mlp0.001p0.0017 7第七页，共二十五页。1.Collignon F,et al.Thromb Haemost 1995;73:2-122.Eriksson BI,et al.Thromb Haemost 1995;73:398-401在不同低分子肝素DVT预防(yfng)(yfng)推荐剂量下,各LMWH的血浆抗Xa浓度1.02.03.04.005.0半衰期(h)NS2P0.052P0.052A

8、UC(1000 IU anti-Xa/ml)00.40.81.21.6P0.0011P0.0011P0.0011达肝素(n s)5000 IU anti-Xa 依诺肝素(n s)40 mg(4000 IU anti-Xa)那屈肝素3075 IU anti-Xa Tinzaparin 50 IU anti-Xa/kg较其他低分子肝素,依诺肝素具有更强及更长的抗Xa抑制作用LMWH,low-molecular-weight heparin8 8第八页，共二十五页。F.Collignon,A.Frydman,H.Caplain et al.Thromb Haemost 1995;73(4):630-

9、640在不同低分子肝素在不同低分子肝素DVTDVT预防推荐剂量下，预防推荐剂量下，抗抗XaXa因子活性存留时间：因子活性存留时间：依诺肝素的缓慢清除依诺肝素的缓慢清除依诺肝素的缓慢清除依诺肝素的缓慢清除(qngch)(qngch)(qngch)(qngch)导致其皮下注射后血浆中抗导致其皮下注射后血浆中抗导致其皮下注射后血浆中抗导致其皮下注射后血浆中抗XaXaXaXa因子活性存在时间比那屈肝素，因子活性存在时间比那屈肝素，因子活性存在时间比那屈肝素，因子活性存在时间比那屈肝素，达肝素更长达肝素更长达肝素更长达肝素更长抗Xa活性存留(cn li)时间（均值标准差）4000 IU Anti-Xa

10、3075 IU Anti-Xa 2500 IU Anti-Xa 9 9第九页，共二十五页。依诺肝素(n s)克赛那屈肝素(n s)达肝素(n s)小时00.511.522.533.544.5p 0.001p 7500 道尔顿%片段介于2500&7500道尔顿之间%片段 2500道尔顿低分子肝素的分子量分布不同依诺肝素（克赛）分子量分布集中1717第十七页，共二十五页。好的低分子(fnz)(fnz)肝素的特征抗抗Xa/Xa/抗抗IIaIIa比值高比值高药代动力学特点药代动力学特点生物利用度高生物利用度高半衰期长半衰期长达峰时间短达峰时间短不同不同(b tn)(b tn)临床情况下应用的可靠性临床

11、情况下应用的可靠性在足够多的患者中进行了研究在足够多的患者中进行了研究在特定患者中进行了研究在特定患者中进行了研究分子结构和药理学特性的不同分子结构和药理学特性的不同(b tn)，因此临床疗效不同因此临床疗效不同1818第十八页，共二十五页。从不同(b tn)(b tn)的生产工艺到不同(b tn)(b tn)的临床效果，依诺肝素是唯一在依诺肝素是唯一在NSTEACSNSTEACS双盲研究中被证明优于双盲研究中被证明优于UFHUFH的的 LMWHLMWH1.Cohen M.Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):113-212.The FRAXIS study

12、 group.Eur Heart J 1999;20:1553-62 3.Klein W,et al.Circulation 1997;96:61-8 4.Antman EM,et al.Circulation 1999;100:1593-601 5.Cohen M,et al N Engl J Med 1997;337:447-52 LMWH,low-molecular-weight heparin;UFH,unfractionated heparinFRAXIS2(nadroparin)n=3468FRIC3(dalteparin)n=1482TIMI 11B4(enoxaparin)n=

13、3910ESSENCE5(enoxaparin)n=3171RRR-20%-15%-10%-5%0%5%10%15%20%3.9%0%-14.9%-16.2%LMWH superiorUFH superiorUA/NSTEMI 14 天联合天联合(linh)终点终点Relative Risk Ratio(RRR)Significance NSP=0.03P=0.02NS1919第十九页，共二十五页。克赛的循证医学研究涉及近5万例患者在不稳定型心绞痛和非在不稳定型心绞痛和非STST段抬高心梗中有段抬高心梗中有6 6项研究项研究2200022000例例病人，因而获得指南病人，因而获得指南(zhnn

14、)(zhnn)推荐。推荐。1997 ESSENCE1999 TIMI11B2003 INTERACT2004 SYNERGY2006 STEEPLE2007 STEEPLE1年随访(su fn)结果2020第二十页，共二十五页。保守治疗策略紧急介入策略普通肝素IAIA依诺肝素IAIA戊聚糖钠IBIB比伐卢定IB低分子低分子低分子低分子(fnz)(fnz)(fnz)(fnz)肝素的推荐仅限于依诺肝素（克赛）肝素的推荐仅限于依诺肝素（克赛）肝素的推荐仅限于依诺肝素（克赛）肝素的推荐仅限于依诺肝素（克赛）2007 UA/NSTEMI 指南更新(gngxn)(gngxn)抗凝治疗2121第二十一页，共

15、二十五页。国际权威机构及临床指南均认为低分子肝素国际权威机构及临床指南均认为低分子肝素是不能够互换的药物是不能够互换的药物 临床选用低分子肝素应依据临床选用低分子肝素应依据(yj)每种低分子肝每种低分子肝素素各自的临床证据、被批准的适应症和推荐剂各自的临床证据、被批准的适应症和推荐剂量量2222第二十二页，共二十五页。低分子(fnz)肝素是通过普通肝素原料解聚过程得到的一种复杂多聚糖混合物，具有工艺依赖的特殊性。特殊的生产工艺，决定了不同的分子结构和药理学特性依诺肝素的分子结构和优越的药理学特性决定了它的临床效果总结总结(zngji)(zngji)：为什么：为什么LMWH会有不会有不同的临床结果同的临床结果2323第二十三页，共二十五页。谢谢(xi xie)(xi xie)！2424第二十四页，共二十五页。内容(nirng)总结低分子肝素结构的不同对临床的指导意义。低分子肝素通过与抗凝血酶结合(jih)使凝血因子Xa和凝血因子IIa失活而起到抗凝作用。增加的抗因子Xa:抗因子IIa 比值和多种作用机制1。减少肝素诱导血小板减少症的发生率2。抗Xa/抗IIa比值高。抗Xa/抗IIa比值高。Certoparin1舍托肝素106.444.72.4。Tinzaparin1亭扎肝素99.653.71.9。24第二十五页，共二十五页。