医学专题—第24章抗慢性心功能不全药3724.ppt

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1、第二十四章 抗慢性心功能不全药 慢性心功能不全又称充血性心力衰竭（CHF），是多种病因导致心脏泵血功能降低，不能排出足够的血液以满足全身组织代谢需要的一种临床综合征。早期，交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，以及心肌增生肥厚等，发挥一定(ydng)代偿作用。第一页，共四十四页。但上述(shngsh)代偿导致心功进一步损害，形成恶性循环的因素。随着病情的发展，最终进入心脏泵血功能衰竭、动脉系统供血不足及静脉系统血液淤滞的失代偿阶段。第二页，共四十四页。第三页，共四十四页。第一节 强心苷类 一类主要作用于心脏，能增强(zngqing)心肌收缩力的药物。主要用于治疗CHF 及某些心律失常

2、。地高辛（digoxin）、毛花苷C（lanatoside，西地兰，cedilanid）、毒毛花苷K（strophanthin K，毒毛旋花子苷K）及洋地黄毒苷（digitoxin）等，其中地高辛最常用。第四页，共四十四页。【体内过程】洋地黄毒苷脂溶性高，口服吸收完全。地高辛个体差异显著。不同片剂产品的吸收率变动在20%80%之间，临床应用应注意(zh y)调整剂量。毛花苷C 和毒毛花苷K 均需静脉用药，绝大部分以原形经肾排泄，显效快，作用时间短。第五页，共四十四页。【药理作用】1对心脏作用 （1）加强心肌收缩力（正性肌力）使心肌收缩力加强，缩短(sudun)速度加快 收缩期缩短(sudun)

3、，舒张期相对延长 冠状动脉对心肌供血增加。第六页，共四十四页。降低衰竭心肌耗氧量 因心排空完全，室壁张力降低和心率减慢 心肌耗氧量降低远超过因收缩力加强而引起(ynq)的心肌耗氧量增加。（2）减慢心率（负性频率）增加心排出量，反射性降低CHF 时的交感神经兴奋性，提高迷走神经兴奋性，从而减慢心率。增加心肌对迷走神经的敏感性。第七页，共四十四页。（3）对心肌电生理(shngl)的影响第八页，共四十四页。对心肌电生理的影响：对心室以上部分影响与兴奋迷走神经有关。迷走神经兴奋使窦房结动作电位3 期K+加速，MDP负值加大 窦房结自律性降低(jingd)；使心房肌3 期K+加速 复极加快，缩短心房肌的

4、ERP；使房室结0 期Ca2+内流受阻 房室传导减慢。第九页，共四十四页。对浦肯野纤维的影响 直接抑制心肌细胞膜的Na+，K+-ATP 酶，导致细胞内缺钾，MDP 负值减小，MDP 上移可缩短浦肯野纤维的ERP，并可使MDP 与阈电位(din wi)的距离缩短 自律性升高。这两种作用均易诱发室性心律失常。第十页，共四十四页。（4）对心电图的影响 治疗量引起心室ERP 缩短，复极加快 T 波变小、S-T 段降低呈鱼钩状（动作电位复极化2 相缩短）、Q-T 间期缩短（心室动作电位时程缩短）；同时伴有迷走神经兴奋所致(su zh)的心率轻度减慢，P-R 间期轻度延长（房室传导减慢）。第十一页，共四十

5、四页。2利尿 增加心排出量 肾血流量增加而利尿；抑制肾小管上皮细胞膜Na+，K+-ATP 酶而抑制肾小管对Na+的重吸收 排Na+利尿。3对神经系统的作用(zuyng)治疗量兴奋迷走神经中枢、敏化窦弓压力感受器 心率降低和房室传导减慢。第十二页，共四十四页。中毒量 可兴奋延脑催吐化学感受区 呕吐(u t)；可增强交感神经兴奋性 快速心律失常。4抑制RAAS 使血浆肾素活性降低，减少血管紧张素的生成及醛固酮的分泌，从而产生对心脏的保护作用。第十三页，共四十四页。【作用机制】抑制心肌细胞膜上的Na+，K+-ATP 酶 心肌细胞内Na+增加，K+降低，影响Na+/Ca2+交换 Na+外流增多，Ca2

6、+内流增加；或Na+内流减少，Ca2+外流降低 心肌细胞内游离Ca2+浓度升高，进一步促使肌浆网Ca2+释放，发挥正性肌力(j l)作用。因心肌细胞内K+量减少，易发生心律失常。第十四页，共四十四页。第十五页，共四十四页。【临床应用】1CHF 对伴心房颤动且心室率较快者最好；对高血压、心脏瓣膜病、先天性心脏病所致者较好；对继发于甲状腺功能亢进(kngjn)、重度贫血等疾病者，由于心肌能量代谢障碍而疗效较差；第十六页，共四十四页。对肺源性心脏病、活动性心肌炎等有心肌缺氧和损害者，不仅疗效差，而且易发生强心苷中毒；对机械因素所致者(缩窄性心包炎、严重二尖瓣狭窄)因心室舒张(shzhng)和充盈受限

7、而疗效很差或无效。2某些心律失常 （1）心房颤动：通过抑制房室传导，使较多的心房冲动不能下传到心室，从而减慢心室率，改善心室的泵血功能，增加心排出量。第十七页，共四十四页。（2）心房扑动：通过缩短心房不应期，引起更频繁的折返激动，使心房扑动转为心房颤动，进而通过治疗心房颤动的机制产生疗效。部分(b fen)患者停用强心苷后，因骤然减少折返激动，可恢复窦性节律。（3）阵发性室上性心动过速：通过提高迷走神经兴奋性可使之终止。第十八页，共四十四页。【不良反应及防治】安全范围小，治疗量接近中毒量60%。低血钾、低血镁、高血钙、心肌缺血缺氧、肾功能不全等，可诱发强心苷中毒。1不良反应主要表现 （1）心脏

8、反应：最严重反应 各种心律失常都可能出现(chxin)。其中室性早搏最多见且发生早，室性心动过速和室颤最严重。第十九页，共四十四页。（2）胃肠道反应：较常见，是中毒的早期反应，可有厌食、恶心、呕吐、腹泻(fxi)、腹痛等。（3）CNS反应：眩晕、头痛、失眠、谵妄、幻觉等，偶见惊厥；视觉障碍为强心苷中毒的特征，可表现为黄视、绿视及视物模糊。第二十页，共四十四页。2不良反应的预防与治疗 （1）预防：应先纠正各种诱发或加重强心苷中毒的因素，如使用排钾利尿药时，应适当补钾等。使用时要密切观察中毒先兆和心电图变化，如出现一定数目的室性早搏、窦性心动过缓及视觉(shju)障碍，应及时停用强心苷及各种有排钾

9、作用的药物。第二十一页，共四十四页。（2）治疗：中毒立即停用强心苷和排钾利尿药等。快速型心律失常，如室性早搏、室性心动过速，应及时(jsh)补钾，轻者可口服氯化钾，重者可在心电图及血钾监测下缓慢静脉滴注氯化钾（肾功能不全、高钾血症、严重房室传导阻滞者不宜用钾盐），并可选用苯妥英钠、利多卡因等抗心律失常药。第二十二页，共四十四页。静注地高辛抗体Fab 片段(pin dun)，救治强心苷中毒（每80mg Fab 片段(pin dun)能拮抗1mg 地高辛）。缓慢型心律失常，如房室传导阻滞、窦性心动过缓等可用阿托品治疗第二十三页，共四十四页。第二节 血管紧张素转化酶抑制药和血管紧张素受体阻滞药 AC

10、EI和AT1阻滞药通过降低代偿性升高的肾素-血管紧张素系统的活性。结果：扩张血管以减轻心脏(xnzng)负荷，抑制CHF 时的心肌重构，改善心肌的顺应性和舒张功能，缓解或消除症状，改进患者生活质量，降低病死率。第二十四页，共四十四页。一、血管紧张素转化酶抑制药 卡托普利、依那普利、赖诺普利、雷米普利、福辛普利及奎那普利等。【药理作用】1抑制Ang转化酶活性 降低Ang含量；减少缓激肽降解。2改善血流动力学 降低全身血管阻力，增加心排出量；降低左室舒张(shzhng)末压及容积，改善心舒张(shzhng)功能，降低肾血管阻力，增加肾血流量。第二十五页，共四十四页。第二十六页，共四十四页。3抑制心

11、肌肥厚及血管壁增生 在不影响血压的小剂量时就能有效阻止或逆转(nzhun)心室重构及血管壁增生。4增加对胰岛素的敏感性 缓激肽可增加靶组织对胰岛素的敏感性，改善糖尿病患者的胰岛素抵抗状态。ACEI 可提高缓激肽在血中的含量，有利于糖尿病患者的治疗。第二十七页，共四十四页。【临床应用】1充血性心力衰竭 心肌重构是心衰的重要特征，是心衰患病率和病死率的决定因素.心衰过程中，Ang促进间质细胞的增殖及蛋白质的合成，因而(yn r)使心肌细胞体积增大，心肌间质中胶原沉积，形成心肌细胞重构。ACEI 抑制Ang的形成,可阻止心肌重构，同时对血流动力学也有利；第二十八页，共四十四页。ACEI 还可通过抑制

12、缓激肽的降解而改善(gishn)左室重塑。2高血压和糖尿病肾病 ACEI 是治疗高血压的首选药物之一。对于糖尿病，无论有无高血压均能阻止肾功能恶化。【不良反应】见第二十二章。第二十九页，共四十四页。二、AT1 阻滞药氯沙坦、缬沙坦 抑制血管收缩，抑制醛固酮效应，降低血压。不产生咳嗽(k su)及血管神经性水肿，也不产生逃逸现象（即ACEI 使用半年后，AngII 水平可恢复到发病前状态），其他效果类似ACEI。缺乏ACEI 的缓激肽-NO 途径的心血管保护作用，也没有胰岛素增敏作用。第三十页，共四十四页。第三节 阻滞药 以往因 阻滞药对心脏有抑制作用(zuyng)，将CHF 列为禁忌症之一。后

13、报道了 阻滞药对CHF 的治疗作用(zuyng)，提出了在心肌状况严重恶化前早期应用阻滞药可降低CHF 患者的病死率，提高其生活质量。第三十一页，共四十四页。【治疗CHF 的作用机制(jzh)】逆转CHF 的心肌重构。CHF 时心输出量下降可通过代偿机制反射性激活交感神经，持续的交感亢进及血循环中NA和肾上腺素的增加 心肌重构。长期使用，阻断 可逆转慢性肾上腺素能神经系统激活介导的心肌重构。第三十二页，共四十四页。2改善心功能和心肌缺血 恢复 对正性肌力药的敏感性。抑制RAAS 和血管加压素的作用，减轻(jinqng)心脏的前、后负荷。减慢心率，以降低心肌耗氧量，改善心肌供血，并有利于心室充盈

14、。3抗心律失常 广谱。第三十三页，共四十四页。第四节 利尿药 CHF 患者多有水钠潴留(zhli)。由于血容量增加，加重了心脏的前负荷；由于血管壁平滑肌细胞内Na+含量增加，通过Na+/Ca2+交换，增加了细胞内Ca2+含量，使血管平滑肌张力升高，外周阻力加大，加重了心脏的后负荷。第三十四页，共四十四页。利尿药可促进Na+和水排出 减轻心脏负荷，利于CHF 患者心功能改善。首选噻嗪类，必要时可选用强效利尿药，但应注意补钾。保钾利尿药（如螺内酯）因可拮抗醛固酮作用(zuyng)，又可减少钾的丢失，可与噻嗪类或髓袢利尿药合用。第三十五页，共四十四页。第五节 其他药物 一、钙通道阻滞药 抑制钙内流，

15、扩张外周和冠状动脉(gunzhung-dngmi)血管，可减轻左室负荷，改善心功能。常用于伴高血压、心绞痛或因肥厚型心肌病所致的CHF。但所具有的负性肌力可加重CHF，造成不良后果，甚至增加死亡率，因此不把钙拮抗药作为常规CHF 治疗药物。第三十六页，共四十四页。第二代药如尼卡地平(d pn)无明显的负性肌力、负性频率及负性传导作用；第三代药如氨氯地平，非洛地平还可降低交感神经活性，它们对CHF 治疗的价值还有待今后临床实验进一步评估。第三十七页，共四十四页。二、血管扩张药 对于(duy)应用正性肌力药和利尿药无效的难治病例，应用血管扩张药，适当减轻心脏的前、后负荷，有助于改善心脏功能。第三十

16、八页，共四十四页。三、非强心苷类正性肌力药 长期用时，可引起室性心律失常(xn l sh chn)的发生率和死亡率升高，因此不宜作常规用药。氨力农、米力农 【药理作用】抑制磷酸二酯酶，使细胞内cAMP浓度增加，激活cAMP 依赖的蛋白激酶，开放电压依赖的钙通道，使Ca2+内流增加，促进肌浆网释放Ca2+，产生正性肌力效应。第三十九页，共四十四页。心肌收缩后，cAMP 也刺激肌浆网摄取钙。因此，cAMP 可直接调节(tioji)正常心肌的收缩性和舒张性，产生正性肌力和正性松弛性的作用。平滑肌细胞内cAMP 增加的结果，则可能刺激肌浆网摄钙而使血管平滑肌松弛，血管扩张。第四十页，共四十四页。【临床

17、应用】用于急性心功能不全的治疗(zhlio)，但有资料证明它们对严重CHF并没有很好的疗效，反而对其生存有害。第四十一页，共四十四页。激动药 共同特点：通过兴奋心脏的1 和2 以及血管平滑肌上的2 和DA受体，分别产生正性肌力和血管扩张作用。该类药虽能短期(dun q)改善CHF 患者的血流动力学，但长期观察发现该类药物并不能提高患者的生存率。多巴胺（DA）、多巴酚丁胺、选择性DA1 受体激动药如异波帕胺（ibopamine）等。第四十二页，共四十四页。应用必须：其安全性和有效性尚待观察，不适用于CHF 的常规治疗，较轻的CHF 多不使用。与强心苷类不同，这类药的不同制剂其血液动力学效应有很大差异，应该在血液动力学监护下用药(yn yo)。有诱发心律失常和心绞痛的潜在危险，这是其最大的缺点。长期应用可因 受体向下调节而产生耐受性，使疗效降低。第四十三页，共四十四页。内容(nirng)总结第二十四章 抗慢性心功能不全药。对肺源性心脏病、活动性心肌炎等有心肌缺氧和损害者，不仅疗效差，而且易发生强心苷中毒。应先纠正各种(zhn)诱发或加重强心苷中毒的因素，如使用排钾利尿药时，应适当补钾等。第三代药如氨氯地平，非洛地平还可降低交感神经活性，它们对CHF 治疗的价值还有待今后临床实验进一步评估。长期用时，可引起室性心律失常的发生率和死亡率升高，因此不宜作常规用药第四十四页，共四十四页。