药物制剂的稳定性.pptx

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1、第十二章第十二章 药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性第1页/共80页2023/4/22pharmaceutics2药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及安药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及安全有效具有重要的作用。全有效具有重要的作用。新药申请必须呈报有关稳定性资料。新药申请必须呈报有关稳定性资料。为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。制剂稳定性的研究。第一节第一节概概述述第2页/共80页2023/4/22pharmaceutics3第二节第二

2、节 药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础反应级数反应级数反反应应级级数数是是用用来来阐阐明明反反应应物物浓浓度度与与反反应应速速率率之之间的关系。间的关系。反反应应级级数数有有零零级级、一一级级、伪伪一一级级及及二二级级反反应应；此外还有分数级反应。此外还有分数级反应。在在药药物物制制剂剂的的各各类类降降解解反反应应中中，尽尽管管有有些些药药物物的的降降解解反反应应机机制制十十分分复复杂杂，但但多多数数药药物物及及其其制制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。剂可按零级、一级、伪一级反应处理。第3页/共80页2023/4/22pharmaceutics4降解速度与浓度的关系：降解速

3、度与浓度的关系：dC/dt为降解速度；为降解速度；k反应速度常数；反应速度常数；C反应物的浓度；反应物的浓度；n反应级数；反应级数；n=0为零级为零级反应；反应；n=1为一级反应；为一级反应；n=2为二级反应，为二级反应，以此类推。以此类推。-dC/dt=kCn第4页/共80页2023/4/22pharmaceutics5如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。的反应，称为二级反应。若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情物，或保持其中一种反应物浓度恒定

4、不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。化下，可用伪一级反应处理。第5页/共80页2023/4/22pharmaceutics6一、水解一、水解水解是药物降解的主要途径，该类降解的药物主水解是药物降解的主要途径，该类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。1.酯类药物的水解酯类药物的水解含含有有酯酯键键药药物物的的水水溶溶液液，在在H+或或OH-或或广广义义酸酸碱碱的的催催化化下下，

5、水水解解反反应应加加速速。特特别别在在碱碱性性溶溶液液中中，由由于于酯酯分分子子中中氧氧的的负负电电性性比比碳碳大大，故故酰酰基基被被极极化化，亲亲核核性性试试剂剂OH-易易于于进进攻攻酰酰基基上上的的碳碳原原子子，而而使使酰酰-氧氧键键断断裂裂，生生成成醇醇和和酸酸，酸酸与与OH-反反应应，使使反应进行完全。反应进行完全。第三节第三节制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径第6页/共80页2023/4/22pharmaceutics7盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸解生成对氨基苯甲酸与二乙胺

6、基乙醇。还有盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。羟苯甲酯类也有水解的可能。品等。羟苯甲酯类也有水解的可能。酯类水解，往往使溶液的酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物下降，有些酯类药物灭菌后灭菌后pH下降，即提示有水解可能。下降，即提示有水解可能。内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。水解。第7页/共80页2023/4/22pharmaceutics8酰酰胺胺类类药药物物水水解解以以后后生生成成酸

7、酸与与胺胺。属属这这类类的的药药物物有有氯氯霉霉素素、青青霉霉素素类类、头头孢孢菌菌素素类类、巴巴比比妥妥类类等等药药物物。此此外外如如利利多多卡卡因因、对对乙乙酰酰氨氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。基酚（扑热息痛）等也属此类药物。2.酰胺类药物的水解酰胺类药物的水解第8页/共80页2023/4/22pharmaceutics9（1 1）氯霉素）氯霉素l氯霉素水溶液在氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。生成氨基物与二氯乙酸。pH的影响：的影响：lpH27，pH对水解速度影响不大；对水解速度影响不大；lpH6，最稳定；最稳定；lpH8，水解加速

8、水解加速。第9页/共80页2023/4/22pharmaceutics10温度的影响温度的影响氯霉素水溶液氯霉素水溶液120 C加热，氨基物可能进加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。一步发生分解生成对硝基苯甲醇。光的影响光的影响水溶液对光敏感，在水溶液对光敏感，在pH 5.4暴露于日光下，暴露于日光下，变成黄色沉淀。变成黄色沉淀。氯霉素的有些分解产物可能使发生氧化、还氯霉素的有些分解产物可能使发生氧化、还原和缩合反应产生的。原和缩合反应产生的。第10页/共80页2023/4/22pharmaceutics11青霉素类药物的分子中存在着不稳定的青霉素类药物的分子中存在着不稳定的-内内

9、酰胺环，在酰胺环，在H+或或OH-影响下，很易裂环失效。影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为为 氨苄青霉酰胺酸。氨苄青霉酰胺酸。头孢菌素类药物由于分子中同样含有头孢菌素类药物由于分子中同样含有-内酰内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。易水解失效。（2 2）青霉素和头孢菌素类）青霉素和头孢菌素类第11页/共80页2023/4/22pharmaceutics12也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。解。有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺有些

10、酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，故不易基有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。水解。（3 3）巴比妥类）巴比妥类第12页/共80页2023/4/22pharmaceutics13阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。加快。另外，如维生素另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。降解，主要也是水解作用。3.其他药物的水解其他药物的水解第13页/共80页2023/4/22pharmaceutics14氧化也是

11、药物变质最常见的反应。失去电子为氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化，在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧氧化，在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。进行缓慢的氧化过程。药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会

12、色泽变深或产生不良气味，严重影响药品亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。的质量，甚至成为废品。氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。化、光化分解、水解等过程同时存在。二、氧化二、氧化第14页/共80页2023/4/22pharmaceutics15这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左左 旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。1.1.酚类药物酚类药物第15页/共80页2023/4/22pharmaceutics16维维C

13、是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为2、3二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与与L-丁糖酸。丁糖酸。在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于成呋喃甲醛和二氧化碳，由于H+的催化作用，的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。中证实有二氧

14、化碳气体产生。2.烯醇类烯醇类第16页/共80页2023/4/22pharmaceutics17芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。安乃近。噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳为复杂，常生成有色物质。含有碳-碳双键的碳双键的药物如维生素药物如维生素A或或D的氧化，是典型的游离基的氧化，是典型的游离基链式反应。链式反应。易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影

15、响，以保证产品质量。们的影响，以保证产品质量。3.3.其他类药物其他类药物第17页/共80页2023/4/22pharmaceutics181.异构化异构化异异 构构 化化 一一 般般 分分 光光 学学 异异 构构 (optical isomerization)和和 几几 何何 异异 构构(geometric isomerization)二种。二种。通通常常药药物物异异构构化化后后，生生理理活活性性降降低低甚甚至至没没有有活性。活性。三、其他反应三、其他反应第18页/共80页2023/4/22pharmaceutics19光学异构化可分为外消旋化作用光学异构化可分为外消旋化作用(racemiz

16、ation)和差向异构和差向异构(epimerization)。左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此，应选择适宜的的活性。因此，应选择适宜的pH。左旋莨左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。究系一级反应。（1 1）光学异构化）光学异构化第19页/共80页2023/4/22pharmaceutics20差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化

17、的现象。四环素在酸性条件下，在发生异构化的现象。四环素在酸性条件下，在4位上碳原子出现差向异构形成位上碳原子出现差向异构形成4差向四环素，治差向四环素，治疗活性比四环素低。毛果芸香碱在碱性疗活性比四环素低。毛果芸香碱在碱性pH时，时，a-碳原子也存在差向异构化作用，生成异毛果碳原子也存在差向异构化作用，生成异毛果芸香碱，为伪一级反应。麦角新碱也能差向异芸香碱，为伪一级反应。麦角新碱也能差向异构化，生成活性较低的麦角袂春宁构化，生成活性较低的麦角袂春宁(ergometrinine)。第20页/共80页2023/4/22pharmaceutics21有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构有些有机药

18、物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素体的生理活性有差别。维生素A的活性形式的活性形式是全反式是全反式(all-trans)。在多种维生素制剂在多种维生素制剂中，维生素中，维生素A除了氧化外，还可异构化，在除了氧化外，还可异构化，在2,6位形成顺式异构化，此种异构体的活性位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。比全反式低。（2 2）几何异构化）几何异构化第21页/共80页2023/4/22pharmaceutics22聚聚合合是是两两个个或或多多个个分分子子结结合合在在一一起起形形成成的的复复杂杂分子。分子。已已经经证证明明氨氨苄苄青青霉霉素素浓浓的的水水溶溶液液在在贮贮

19、存存过过程程中中能能发发生生聚聚合合反反应应，一一个个分分子子的的-内内酰酰胺胺环环裂裂开开与与另另一一个个分分子子反反应应形形成成二二聚聚物物。此此过过程程可可继继续续下下去去形形成成高高聚聚物物。据据报报告告这这类类聚聚合合物物能能诱诱发发氨氨苄青霉素产生过敏反应。苄青霉素产生过敏反应。噻噻替替派派在在水水溶溶液液中中易易聚聚合合失失效效，以以聚聚乙乙醇醇400为为溶溶剂剂制制成成注注射射液液，可可避避免免聚聚合合，使使本本品品在在一一定时间内稳定。定时间内稳定。2.聚合聚合(polymerization)第22页/共80页2023/4/22pharmaceutics23对对氨氨基基水水杨

20、杨酸酸钠钠在在光光、热热、水水分分存存在在的的条条件件下下很很易易脱脱羧羧，生生成成间间氨氨基基酚酚，后后者者还还可可进进一一步步氧氧化化变变色。色。普普鲁鲁卡卡因因水水解解产产物物对对氨氨基基苯苯甲甲酸酸，也也可可慢慢慢慢脱脱羧羧生生成成苯苯胺胺，苯苯胺胺在在光光线线影影响响下下氧氧化化生生成成有有色色物物质质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。液及安瓿空间均应通以二氧化碳。3.脱羧脱羧第23页/共80页2023/4/22pharmaceut

21、ics24第四节第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方影响药物制剂降解的因素及稳定化方法法制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性影响很大，因此，首先要进行处方设稳定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。计。pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。水解药物的稳定性。一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法第24页/共80页2023/4/22pharmaceutics25许许多多

22、酯酯类类、酰酰胺胺类类药药物物常常受受H+或或OH-催催化化水水解解、这这 种种 催催 化化 作作 用用 也也 叫叫 专专 属属 酸酸 碱碱 催催 化化(specific acid-base catalysis)或或特特殊殊酸酸碱碱催催化化，此此类类药药物物的的水水解解速速度度，主主要要由由pH决决定。定。pH对速度常数对速度常数K的影响可用下式表示：的影响可用下式表示：k=k0+kH+H+kOH-OH-式式中中，k0参参与与反反应应的的水水分分子子的的催催化化速速度度常常数数；kH+，kOH-H+和和OH-离离子子的的催催化化速速度度常常数数。在在pH很很低低时时，主主要要是是酸酸催催化化，

23、则则上式可表示为：上式可表示为：lgk=lgkH+pH（一）（一）pH的影响的影响第25页/共80页2023/4/22pharmaceutics26 在在pH很低时很低时：主要是酸催化，则上式可表示为：主要是酸催化，则上式可表示为：lgk=lgkH+pH 以以lgk对对pH作图得一直线，斜率为作图得一直线，斜率为-1。在在pH较高时：较高时：设设Kw为水的离子积即为水的离子积即Kw=H+OH-，lgk=lgkOH-+lgKw+pH 以以lgk对对pH作作图图得得一一直直线线，斜斜率率为为+1，在此范围内主要由在此范围内主要由OH-催化。催化。这这样样，根根据据上上述述动动力力学学方方程程可可以

24、以得得到到反反应应速速度度常常数数与与pH关关系系的的图图形形，这这样样图图形形叫叫pH-速速度度图图。在在pH-速速度度曲曲线线图图最最低低点点所所对对应应的的横横座座标标，即即为最稳定为最稳定pH，以以pHm表示。表示。第26页/共80页2023/4/22pharmaceutics27pH-速度图有各种形状，一种是速度图有各种形状，一种是V型图，药型图，药物水解，典型的物水解，典型的V型图是不多见的。硫酸阿型图是不多见的。硫酸阿托品、青霉素托品、青霉素G在一定在一定pH范围内的范围内的pH-速度速度图与图与V型相似。型相似。某些药物的某些药物的pH-速度图呈速度图呈S型，如乙酰水杨酸型，如

25、乙酰水杨酸水解水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因速度图，盐酸普鲁卡因pH速度图有速度图有一部分呈一部分呈S型。这是因为型。这是因为pH不同，普鲁卡因不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。第27页/共80页2023/4/22pharmaceutics28pHm值是溶液型制剂的处方设计中首先要解值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题。决的问题。计算公式：计算公式：pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+实验测定方法：保持处方中其他成分不变，实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同配制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下值的

26、溶液，在较高温度下（恒温，例如（恒温，例如60）下进行加速实验。求出）下进行加速实验。求出各种各种pH溶液的速度常数溶液的速度常数(k)，然后以然后以lgk对对pH值作图，就可求出最稳定的值作图，就可求出最稳定的pH值。值。在较高恒温下所得到的在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室一般可适用于室温，不致产生很大误差。温，不致产生很大误差。pHm的确定：的确定：第28页/共80页2023/4/22pharmaceutics29一些药物的最稳定一些药物的最稳定pH药物药物最稳定最稳定pH药物药物最稳定最稳定pH盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸可卡因盐酸可卡因溴本辛溴本辛溴化内胺太林溴化内胺太林三磷酸腺苷

27、三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸乙酰水杨酸头孢噻吩钠头孢噻吩钠甲氧苯青霉素甲氧苯青霉素3.83.54.03.383.39.04.04.05.04.05.02.53.08.06.57.0苯氧乙基青霉素苯氧乙基青霉素毛果芸香碱毛果芸香碱氯氮氯氮氯洁霉素氯洁霉素地西泮地西泮氢氯噻嗪氢氯噻嗪维生素维生素B1吗啡吗啡维生素维生素C对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（扑热息痛）（扑热息痛）65.122.03.54.05.02.52.04.06.06.55.07.0第29页/共80页2023/4/22pharmaceutics30（二

28、）广义酸碱催化的影响（二）广义酸碱催化的影响按照按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的酸碱催化这种催化作用叫广义的酸碱催化(General acid-base catalysis)或一般酸碱催化。或一般酸碱催化。许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。硼酸盐均

29、为广义的酸碱。第30页/共80页2023/4/22pharmaceutics31为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变（使缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变（使pH恒定）的方法，配制一系列的缓冲溶液，恒定）的方法，配制一系列的缓冲溶液，然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况，如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，况，如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。用。为了减少这种催化作用的影响，在实际生

30、产处为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲系统。催化作用的缓冲系统。第31页/共80页2023/4/22pharmaceutics32对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。下式可以说明非水溶剂对易水解药物稳定化作用。下式可以说明非水溶剂对易水解药物稳定化作用。式中，式中，k速度常数；速度常数；介电常数；介

31、电常数；k 溶剂溶剂=时的速度常数。时的速度常数。ZAZB为离子或药物所带的为离子或药物所带的电荷，对于一个给定系统在固定温度下电荷，对于一个给定系统在固定温度下k是常数。是常数。因此，以因此，以lgk对对1/作图得一直线。作图得一直线。（三）溶剂的影响（三）溶剂的影响lgk=lgk-kZAZB第32页/共80页2023/4/22pharmaceutics33在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接接pH。因而存在离子强度对降解速度的影响，因而存在离子强度对降解速度

32、的影响，这种影响可用下式说明：这种影响可用下式说明：式式中中，k降降解解速速度度常常数数；ko溶溶液液无无限限稀稀(=0)时时 的的 速速 度度 常常 数数；离离 子子 强强 度度；ZAZB溶溶液液中中药药物物所所带带的的电电荷荷。以以lgk对对1/2 作作图图可可得得一一直直线线，其其斜斜率率为为1.02ZAZB，外外推推到到=0可求得可求得ko。（四）离子强度的影响（四）离子强度的影响lgk=lgko+1.02ZAZB1/2第33页/共80页2023/4/22pharmaceutics34（五）表面活性剂的影响（五）表面活性剂的影响 一一些些容容易易水水解解的的药药物物，加加入入表表面面活

33、活性性剂剂可可使使稳稳定定性性的的增增加加，如如苯苯佐佐卡卡因因易易受受碱碱催催化化水水解解，在在5%的的十十二二烷烷基基硫硫酸酸钠钠溶溶液液中中，30 C时时的的t1/2增增加加到到1150分分钟钟（不不加加十十二二烷烷基基硫硫酸酸钠钠时时则则为为64分分钟钟）。这这是是因因为为表表面面活活性性剂剂在在溶溶液液中中形形成成胶胶束束（胶胶团团），苯苯佐佐卡卡因因增增溶溶在在胶胶束束周周围围形形成成一一层层所所谓谓“屏屏障障”，阻阻止止OH进进入入胶胶束束，而而减减少少其其对对酯酯键键的的攻攻击击，因因而而增增加加苯苯佐佐卡卡因因的的稳稳定定性。性。但但要要注注意意，表表面面活活性性剂剂有有时时

34、使使某某些些药药物物分分解解速速度度反反而而加加快快，如如吐吐温温80（聚聚山山梨梨酯酯80）可可使使维维生生素素D稳稳定定性性下下降降。故故须须通通过过实实验验，正正确确选选用用表表面活性剂。面活性剂。第34页/共80页2023/4/22pharmaceutics35（六）处方中基质或赋形剂的影响（六）处方中基质或赋形剂的影响一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。与制剂处方的基质有关。有人评价了一系列商品基质对氢化可的松的稳有人评价了一系列商品基质对氢化可的松的稳定性的关系，结果聚氧乙二醇能促进该药物的定性的关系，结果聚氧乙二醇

35、能促进该药物的分解，有效期只有分解，有效期只有6个月。栓剂基质聚氧乙二个月。栓剂基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。聚乙二醇。第35页/共80页2023/4/22pharmaceutics36维生素维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。所提高。一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应响。硬酯酸钙、镁

36、可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提高了系统的的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提高了系统的pH，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。因此生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润因此生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。（六）处方中基质或赋形剂的影响（六）处方中基质或赋形剂的影响第36页/共80页2023/4/22pharmaceutics37（一）温度的影响（一）温度的影响一一般般来来说说，温温度度升升高高，反反应应速速度度加加快快。根根据据Vant Ho

37、ff规规则则，温温度度每每升升高高10 C，反反应速度约增加应速度约增加24倍。倍。不不同同反反应应增增加加的的倍倍数数可可能能不不同同，故故上上述述规规则则只是一个粗略的估计。只是一个粗略的估计。温温度度对对于于反反应应速速度度常常数数的的影影响响，Arrhenius提提出出的的方方程程（见见本本章章），定定量量地地描描述述了了温温度度与与反反应应速速度度之之间间的的关关系系，是是药药物物稳稳定定性性预预测测的主要理论依据。的主要理论依据。二、外界因素对药物制剂稳定性影响及解决方法二、外界因素对药物制剂稳定性影响及解决方法第37页/共80页2023/4/22pharmaceutics38药物

38、制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。影响，制订合理的工艺条件。有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。菌温度，缩短灭菌时间。那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据药物性质，设计合适的剂型产制品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要

39、低温贮存，冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。以保证产品质量。第38页/共80页2023/4/22pharmaceutics39光光能能激激发发氧氧化化反反应应，加加速速药药物物的的分分解解。光光子子的的能能量量与与波波长长成成反反比比，因因此此，紫紫外外线线更更易易激激发发化化学反应，加速药物的分解。学反应，加速药物的分解。有有些些药药物物分分子子受受辐辐射射（光光线线）作作用用使使分分子子活活化化而而产产生生分分解解的的反反应应叫叫光光化化降降解解，其其速速度度与与系系统统的的温温度度无无关关。这这种种易易被被光光降降解解的的物物质质叫叫光光敏敏感感物质。物质。硝硝普

40、普钠钠是是一一种种强强效效速速效效降降压压药药，实实验验表表明明本本品品2%的的水水溶溶液液用用100 C或或115 C灭灭菌菌20分分钟钟，都都很很稳稳定定，但但对对光光极极为为敏敏感感，在在阳阳光光下下照照射射10分分钟钟就就分分解解13.5%，颜颜色色也也开开始始变变化化，同同时时pH下下降降。室室内内光光线线条条件件下下，本本品品半半衰衰期期为为4小时。小时。（二）光线的影响（二）光线的影响第39页/共80页2023/4/22pharmaceutics40光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素氢化可的松、强的松、

41、叶酸、维生素A、B、辅酶辅酶Q10、硝苯吡啶等，药物结构与光敏感性硝苯吡啶等，药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感。药物，一般对光敏感。对于光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操对于光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，选择包装甚为重要。这类药物制剂应采用作，选择包装甚为重要。这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。第40页/共80页2023/4/22pharmaceutics41大大气气中中的的氧氧是是引引起起药药物物制制剂剂氧氧化化的的重重要要因因素

42、素。大气中的氧进入制剂的主要途径：大气中的氧进入制剂的主要途径：氧氧在在水水中中有有一一定定的的溶溶解解度度，在在平平衡衡时时，0 C为为 10.19ml/L，25 C为为 5.75ml/L，50 C为为3.85ml/L。100 C水水中中几几乎乎就就没没有氧存在。有氧存在。在在药药物物容容器器空空间间的的空空气气中中，也也存存在在着着一一定定量量的的氧氧，各各种种药药物物制制剂剂几几乎乎都都有有与与氧氧接接触触的的机机会。会。（三）空气（氧（三）空气（氧）的影响）的影响第41页/共80页2023/4/22pharmaceutics42药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中只要药物的氧化降解常为

43、自动氧化，在制剂中只要有少量氧存在，就能引起这类反应，因此还必有少量氧存在，就能引起这类反应，因此还必须加入抗氧剂须加入抗氧剂(antioxidants)。一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚硫酸盐类）。消耗（如亚硫酸盐类）。另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结合，中断链反应的进行，在此过程中其本身结合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消耗。不被消耗。抗氧剂抗氧剂第42页/共80页2023/4/22pharma

44、ceutics43抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类，这些抗氧剂的名称、分子式和用量两大类，这些抗氧剂的名称、分子式和用量见列表，其中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作见列表，其中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。用。此外还有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，此外还有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂通常称为协同剂(synergists)，如枸橼酸、如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。酒石酸、磷酸等。使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主药是否与此发生相互作用。药是否与此发生相互作用。第43页/共80页2023/4/22

45、pharmaceutics44抗氧剂抗氧剂分子式（结构式）分子式（结构式）常用浓度常用浓度/%亚硫酸钠亚硫酸钠亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠焦亚硫酸钠焦亚硫酸钠甲醛合亚硫酸氢钠甲醛合亚硫酸氢钠硫代硫酸钠硫代硫酸钠硫脲硫脲维生素维生素C半胱氨酸半胱氨酸蛋氨酸蛋氨酸硫代乙酸硫代乙酸硫代甘油硫代甘油叔丁基对羟基茴香醚叔丁基对羟基茴香醚(BHA)二丁甲苯酚二丁甲苯酚(BHT)培酸丙酯培酸丙酯(PG)生育酚生育酚Na2SO3NaHSO3Na2S2O5 HCHONaHSO3 Na2S2O3HSCH2-CH(NH2)COOHCH3-S-(CH2)-CH(NH2)COOHHS-CH2-COOHHS-CH-CHOH-CH

46、2OH0.10.2 0.10.20.10.20.10.10.050.10.20.000150.050.050.10.0050.0050.0050.020.0050.02 0.050.10.05-0.5水水溶溶性性抗抗氧氧剂剂油油溶溶性性抗抗氧氧剂剂第44页/共80页2023/4/22pharmaceutics45来源：主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过来源：主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。程中使用的工具等。微量金属离子（如铜、铁、钴、镍、锌、铅等）微量金属离子（如铜、铁、钴、镍、锌、铅等）对自动氧化反应有显著的催化作用，如对自动氧化反应有显著的催化作用，如0.0002m

47、ol/L的铜能使维生素的铜能使维生素C氧化速度增大氧化速度增大10 000倍。机理主要是缩短氧化作用的诱导期，倍。机理主要是缩短氧化作用的诱导期，增加游离基生成的速度。增加游离基生成的速度。解解决决办办法法：应应选选用用纯纯度度较较高高的的原原辅辅料料，操操作作过过程程中中不不要要使使用用金金属属器器具具；同同时时还还可可加加入入螯螯合合剂剂如如依依地地酸酸盐盐或或枸枸橼橼酸酸、酒酒石石酸酸、磷磷酸酸、二二巯巯乙乙基基甘甘氨氨酸酸等等附附加加剂剂，有有时时螯螯合合剂剂与与亚亚硫硫酸酸盐盐类类抗抗氧氧剂剂联联合应用，效果更佳。合应用，效果更佳。（四）金属离子的影响（四）金属离子的影响第45页/共

48、80页2023/4/22pharmaceutics46水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在膜中后，在表面形成一层液膜，分解反应就在膜中进行。无论是水解反应，还是氧化反应，微量进行。无论是水解反应，还是氧化反应，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素钠盐、氨苄青的水均能加速阿司匹林、青霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%）的大小。氨苄青霉素极易吸湿，其的大小。氨苄青霉素极易吸湿，

49、其临界相对湿度仅为临界相对湿度仅为47%，如果在相对湿度，如果在相对湿度（RH%）75%的条件下，放置的条件下，放置24小时，可吸小时，可吸收水分约收水分约20%，同时粉末溶化。这些原料药物，同时粉末溶化。这些原料药物的水分含量，一般水分控制在的水分含量，一般水分控制在1%左右，水分含左右，水分含量越高分解越快。量越高分解越快。（五）湿度和水分的影响（五）湿度和水分的影响第46页/共80页2023/4/22pharmaceutics47包装设计的目的：包装设计的目的：排除药物在贮藏（室温）环境中由热、光、水排除药物在贮藏（室温）环境中由热、光、水汽及空气（氧）等因素的干扰；汽及空气（氧）等因素

50、的干扰；同时防止包装材料与药物制剂的相互作用。同时防止包装材料与药物制剂的相互作用。包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。及一些金属。（六）包装材料的影响（六）包装材料的影响第47页/共80页2023/4/22pharmaceutics48玻璃理化性能稳定，不易与药物作用，不能使玻璃理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应用最多的一类容器。但它气体透过，为目前应用最多的一类容器。但它有二个缺点，即释放碱性物质和脱落不溶性玻有二个缺点，即释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。这些问题对注射剂特别重要。璃碎片。这些问题对注射剂特别重要