药物与药物制剂稳定性.pptx

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1、第一节第一节 药物与药物制剂稳定性研究的动力学药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础基础药物制剂的稳定性除了药物含量有要求外，还规定：化学稳定性化学稳定性制剂中的组分，其化学特性不变，效价不变；制剂中的组分，其化学特性不变，效价不变；物理稳定性物理稳定性外观、溶解、混悬、乳化等均无物理性质变化；外观、溶解、混悬、乳化等均无物理性质变化；微生物稳定性微生物稳定性保持无菌或微生物检查不超标；保持无菌或微生物检查不超标；治疗稳定性治疗稳定性疗效无变化；疗效无变化；毒性稳定性毒性稳定性毒性不增大毒性不增大.目前尚缺乏评价方法目前尚缺乏评价方法第1页/共49页第一节第一节 药物与药物制剂稳定性研究的动力学

2、药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础基础药物制剂的稳定性研究的意义1.处方前：了解原料药物的稳定性和药物与辅料可能发生的配伍禁忌；2.制剂工艺：不同的制备方法对制剂稳定性的影响；3.产品包装与储运：有效期的确定。第2页/共49页第一节第一节 药物与药物制剂稳定性研究的动力学基药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础础化学动力学基础反应速度与反应级数反应速度常数反应级数当当n0，dC/dt=k,零级反应；零级反应；当当n1，dC/dt=kC,一级反应；一级反应；当当n2，dC/dt=kC2,二级反应；二级反应；第3页/共49页第一节第一节 药物与药物制剂稳定性研究的动力学基药物与药物制剂稳定性研究的

3、动力学基础础化学动力学基础尽管有些药物降解反应机制复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级或伪一级反应处理。伪一级反应：反应级数可能为二级，甚至三级，但由于相关处理较繁琐，因此忽略某些因素，仅按一级反应进行处理。第4页/共49页第一节第一节 药物与药物制剂稳定性研究的动力学药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础基础药物的稳定性有效期药物含量下降10%所需要的时间，用t0.9表示。半衰期药物含量下降50%所需要的时间，用t0.5表示。第5页/共49页第一节第一节 药物与药物制剂稳定性研究的动力学基药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础础零级反应零级反应微积分得：微积分得：半衰期半衰期有效期有效期第6页

4、/共49页第一节第一节 药物与药物制剂稳定性研究的动力学基药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础础（伪）一级反应（伪）一级反应微积分得：微积分得：半衰期半衰期有效期有效期第7页/共49页第一节第一节 药物与药物制剂稳定性研究的动力学药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础基础例：某800IU/ml抗生素溶液，25放置一个月其含量变为600IU/ml。若此抗生素的降解服从一级反应，问：降解半衰期为多少？第40天的含量为多少？求此溶液的有效期。解：解：第8页/共49页第二节第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素素影响因素影响因素处处方方因因素素环环境境影影

5、响响pH值值溶溶 剂剂离离 子子辅辅 料料温温 度度光光 线线空空 气气湿湿 度度药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性包装材料影响包装材料影响第9页/共49页第二节第二节 影响稳定性的因素影响稳定性的因素pH值许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解这种催化作用也叫专属酸碱催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。溶液剂受pH值的影响半固体、固体制剂。第10页/共49页第二节第二节 影响稳定性的因素影响稳定性的因素第11页/共49页第二节第二节 影响稳定性的因素影响稳定性的因素溶 剂溶剂对制剂稳定性的影响复杂，无普通规律

6、。大多数情况由于溶剂分子与药物分子发生作用，能使降解反应中的活化能、频率因子改变，从而在不同溶剂中降解速度发生了变化。如：苯巴比妥钠水溶液易发生水解，生成降解产物的沉淀而失去疗效，故不宜制成水溶液注射剂。英国药典：90%丙二醇+10%水溶解。第12页/共49页第二节第二节 影响稳定性的因素影响稳定性的因素离子及离子强度离子对药物稳定性的影响与药物性质有关：如：盐酸小檗碱注射剂（浓缩液）若用生理盐水稀释，则：盐酸小檗碱Na小檗碱NaCl此时，采用葡萄糖注射液来稀释较为妥当。第13页/共49页第二节第二节 影响稳定性的因素影响稳定性的因素辅 料处方中辅料与药物稳定性密切相关。润滑剂润滑剂pH值值产

7、生水杨酸量产生水杨酸量mg/h硬脂酸硬脂酸2.620.133滑石粉滑石粉2.710.133硬脂酸钙硬脂酸钙3.750.986硬脂酸镁硬脂酸镁4.141.314润滑剂对阿司匹林水解的影响润滑剂对阿司匹林水解的影响（30）第14页/共49页第二节第二节 影响稳定性的因素影响稳定性的因素温 度Vant Hoff 规则：温度每升高10，反应速度增加24倍。Arrhenius定量关系：药物制剂在药物制剂在溶解、干燥、灭菌等溶解、干燥、灭菌等生产过程中都生产过程中都需要受热，此时应考虑温度对药物稳定性的影响。需要受热，此时应考虑温度对药物稳定性的影响。第15页/共49页第二节第二节 影响稳定性的因素影响稳

8、定性的因素光 线光是一种辐射能，辐射能量的单位是光子。光子的能量与波长成反比，光线波长越短，能量越大，故紫外线更易激发化学反应，加速药物的分解。有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解(photodegradation)，其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。如：奎诺酮类、吩噻嗪类、核黄素等。第16页/共49页第二节第二节 影响稳定性的因素影响稳定性的因素空 气主要指空气中的氧气，所引起的氧化作用。常用方法：1.加热可以除去溶液中的氧气；2.采用通入惰性气体（N2或CO2）等置换其中的氧气；3.加入抗氧剂，如维C、焦亚硫酸钠等。第17页/共49页第

9、二节第二节 影响稳定性的因素影响稳定性的因素湿度与水分固体药物对水分较为敏感，某些药物只要有微量的水存在就能加速其分解，如青霉素钠盐、氨苄青霉素等。临界相对湿度（CRH）水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿量急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度。CRH越低，表现该药物越容易吸湿。第18页/共49页第二节第二节 影响稳定性的因素影响稳定性的因素金属离子药物制剂在制备过程中通过辅料、容器及加工工具不可避免带入一些金属离子，如铁、铜、铝等。这些金属离子对氧化、水解等降解反应有催化作用。如：0.002mol/L的Cu2+能使Vit.

10、C氧化速度增加1万倍。常加入金属离子螯合剂，如EDTA-Na等。第19页/共49页第三节第三节 包装材料对药物制剂稳定性的影包装材料对药物制剂稳定性的影响响包装材料对药物制剂的保护功能1.阻隔作用阻隔外界的空气、光线、水分、热及微生物等对药物成分的影响。2.缓冲作用防止外界各种震动、冲击、挤压而造成的破损。第20页/共49页直接接触药物的包装材料、容器要求作为药品包装的材料，必须取得有关部门的批准，如药包材注册证书。要 求：1.无毒，不与药物发生作用；2.无臭、无味，不使制剂的气味发生改变；3.组分不得脱落或迁移到药品中；4.对所包装的药物制剂成分不产生吸附。第三节第三节 包装材料对药物制剂稳

11、定性的影包装材料对药物制剂稳定性的影响响第21页/共49页包装材料及分类1.直接接触药品的包装材料容器、盖子、塞子等。2.分 类金属、玻璃、橡胶、塑料等。第三节第三节 包装材料对药物制剂稳定性的影包装材料对药物制剂稳定性的影响响第22页/共49页第三节第三节 包装材料对药物制剂稳定性的影包装材料对药物制剂稳定性的影响响包装材料1.金 属锡化学惰性，但价格较贵。仍应用在一些软膏剂的包装中。铝延展性好，与氧气作用形成坚硬、透明的氧化铝薄膜。厚度在20m以上铝箔才具有较好的密封性。第23页/共49页第三节第三节 包装材料对药物制剂稳定性的影包装材料对药物制剂稳定性的影响响包装材料2.玻 璃主要成分为

12、SiO2，化学惰性，不易与药物和氧气作用。但：不耐酸碱；剥落碎玻片；透光。添加其他材料：含硼（抗酸碱）；含钡（耐强碱）；含锆（耐腐蚀）；氧化铁（棕色，避光）；钴或铜（蓝色）等。第24页/共49页第三节第三节 包装材料对药物制剂稳定性的影包装材料对药物制剂稳定性的影响响包装材料3.塑 料包括聚氯乙烯（PVC）、聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）等高分子聚合物。优点：成型性好、价廉、耐冲击性能强。缺点：透气性；可吸附某些药物；添加剂易迁移。“双酚A”（聚碳酸酯）雌激素效应增加塑料的透明、轻巧和耐用性等。第25页/共49页第三节第三节 包装材料对药物制剂稳定性的影包装材料对药物制剂稳定性的影响响包装材料

13、4.橡 胶广泛用于瓶塞、垫圈、滴头等的制备。缺点：易老化、透气、吸附药物及添加剂迁移等。硫化剂或防老剂（硫、锌等添加剂影响药物稳定性）。丁基橡胶（注射剂用）：热、化学稳定性好；通透性仅为天然橡胶的1/7。第26页/共49页第四节第四节 药物制剂稳定性的测定方药物制剂稳定性的测定方法法中国药典2010年版“原料药物与药物制剂稳定性试验指导原则”目 的：考察药物及制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。试验包括：影响因素试验、加速试验与长期试验。高温、高湿、强光高温、高湿、强光等。等。第27页/共49页第四节第四

14、节 药物制剂稳定性的测定方法药物制剂稳定性的测定方法一、长期试验Long-term testing是在接近药品的实际贮存条件252下进行，其目的是为制订药物的有效期提供依据。操 作：1.供试品三批，市售包装；2.在温度252 ，相对湿度60 10%的条件下放置；3.于0、3、6、9、12个月后，分别取样品测定。如符合要求，有效期为1年；4.于0、3、6、9、12、18、24个月测定，有效期2年；5.于0、3、6、9、12、18、24、36个月测定，有效期3年。优点：能准确反映实际情况；缺点：费时。第28页/共49页第四节第四节 药物制剂稳定性的测定方法药物制剂稳定性的测定方法二、加速试验Acc

15、elerated testing是在超常的条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料；第29页/共49页第四节第四节 药物制剂稳定性的测定方法药物制剂稳定性的测定方法二、加速试验1.恒温法原料药物与药物制剂均需进行此项试验。供试品要求三批，按市售包装，在温度402，相对湿度755%的条件下放置六个月。如实验结果符合规定，产品的有效期可暂订2年。放置12个月，如结果符合规定，有效期可暂定3年。优 点：比长期稳定性试验缩短时间；缺 点：仍较费时。第30页/共49页第四节第四节 药物制剂稳定性的测定方法药物制剂稳定性的测定方法二、加速试验1.恒温法若

16、在温度402，相对湿度755%的条件下放置六个月，不合格者；可改为30 2，相对湿度605%的条件下进行；若还不合格者，另改为25 2，相对湿度605%的条件下进行。预测常温预测常温预测预测“阴冷贮藏阴冷贮藏”预测预测“冷藏冷藏”第31页/共49页第四节第四节 药物制剂稳定性的测定方法药物制剂稳定性的测定方法二、加速试验2.升温法（变温法）原 理：在一定范围能，温度t与反应速度常数k之间存在一定的关系（Arrhenius定量关系）：而有效期与反应速度常数之间也有一定关系：而有效期与反应速度常数之间也有一定关系：零级零级一级一级第32页/共49页第四节第四节 药物制剂稳定性的测定方法药物制剂稳定

17、性的测定方法二、加速试验2.升温法（变温法）试验步骤：1.选择温度（必须高于产品贮存温度）；2.样品置于不同温度条件下，测定各时间点的含量变化；3.求出各温度下的速度常数k；4.以logk对1/T作线性回归，外推出k25；5.求出该药物在25下的有效期；第33页/共49页零级反应零级反应：一级反应一级反应：Arrhenius定量关系定量关系第34页/共49页例：青霉素例：青霉素G钾盐水溶液的稳定性加速实验钾盐水溶液的稳定性加速实验青霉素青霉素G钾盐钾盐OHH青霉噻唑酸青霉噻唑酸青霉二酸青霉二酸第35页/共49页例：青霉素例：青霉素G钾盐水溶液的稳定性加速试验钾盐水溶液的稳定性加速试验试验步骤：

18、1.选择温度（30，35，40，45 ）；2.样品置于不同温度条件下，测定各时间点的含量变化(变化量要初始量的10%)；3.求出各温度下的速度常数k；4.以logk对1/T作线性回归，外推出k25；5.求出该药物在25下的有效期；第36页/共49页青霉素青霉素G钾盐水溶液的稳定性加速试验钾盐水溶液的稳定性加速试验在各试验温度下进行实验温度温度取样时间取样时间minCilnCi3001004.6040854.4480704.253501004.6030854.4460704.25稳定性实验数据稳定性实验数据第37页/共49页青霉素青霉素G钾盐水溶液的稳定性加速试验钾盐水溶液的稳定性加速试验计算各

19、温度下的反应速度常数k3035第38页/共49页青霉素青霉素G钾盐水溶液的稳定性加速试验钾盐水溶液的稳定性加速试验Arrhenius公式对室温下的有效期预测T2731/Tk353025根据根据1/T对对k曲线，外推出曲线，外推出k25求出青霉素求出青霉素G钾盐在钾盐在25下下的有效期。的有效期。必要时进行线性回归分析！必要时进行线性回归分析！第39页/共49页第四节第四节 药物制剂稳定性的测定方法药物制剂稳定性的测定方法三、影响因素试验又称“强化试验”，stress testing在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药要求必须进行此项试验。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中

20、（如称量瓶或培养皿），摊成5mm厚的薄层，疏松原料药摊成10mm厚薄层，进行以下实验：高温试验、高湿试验、强光试验第40页/共49页第四节第四节 药物制剂稳定性的测定方法药物制剂稳定性的测定方法三、影响因素试验1.高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60温度下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况；若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40条件下同法进行试验；注：若60无明显变化，不再进行40试验。贮藏条件：“阴凉”、“低温”、“冷藏”等。第41页/共49页第四节第四节 药物制剂稳定性的测定方法药物制剂稳定性的

21、测定方法三、影响因素试验2.强光照射试验供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内，于照度为5000500 Lx的条件下放置十天（总照度量为120万Lxh），于五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化；有条件时还应采用紫外光照射（200whr/m2）。贮藏：“避光”；包装：选择棕色、深色或不透光的材料。第42页/共49页第四节第四节 药物制剂稳定性的测定方法药物制剂稳定性的测定方法三、影响因素试验3.高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25分别于相对湿度（905）%条件下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量

22、，以考察供试品的吸湿潮解性能；恒湿条件可在密闭容器（如干燥器）下部放置饱和盐溶液。如：KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%,25 ）吸湿严重的产品，应注意包装及CRH！第43页/共49页第四节第四节 药物制剂稳定性的测定方法药物制剂稳定性的测定方法泡罩包装第44页/共49页第四节第四节 药物制剂稳定性的测定方法药物制剂稳定性的测定方法临界相对湿度（CRH）试验水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿量急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度Elder假说：CRHABCRHACRHB GMP的洁净区对相对湿度的要求为3065%。第45

23、页/共49页第四节第四节 药物制剂稳定性的测定方法药物制剂稳定性的测定方法临界相对湿度（CRH）试验试验步骤：1.配制系列相对湿度环境（常用饱和盐溶液）；2.将样品置于盛有饱和盐溶液的密闭容器中；3.放置24h后，精密称定前后变化。用重量变化（g）对环境相对湿度（%）作图，求出药物的临界相对湿度值。第46页/共49页第四节第四节 药物制剂稳定性的测定方药物制剂稳定性的测定方法法v临界相对湿度（临界相对湿度（CRH）试验）试验药物的临界相对湿度药物的临界相对湿度第47页/共49页SFDA对药物制剂稳定性的要求对药物制剂稳定性的要求新药，特别是1类新药的开发，稳定性研究是很重要的内容，必须提交：1.原料药的稳定性研究；2.制剂处方与工艺对产品的稳定性研究；3.所选择的包装材料的稳定性研究；4.药物制剂的加速和长期试验；5.药物制剂上市后的稳定性考察；6.当处方、制备工艺、包装材料等改变后的稳定性研究。第48页/共49页感谢您的观看！第49页/共49页