遗传药理学与临床用药.pptx

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1、主要内容遗传药理学的基本概念 遗传因素对药动学的影响 药物氧化代谢酶的基因多态性 药物代谢转移酶基因多态性 药物转运体基因多态性 遗传因素对药效学的影响 药物效应酶的基因多态性 药物受体基因多态性 第1页/共33页遗传药理学（Pharmacogenetics）定义研究内容 探讨药物反应个体差异与遗传的关系；阐明遗传变异的分子基础和临床意义；建立药物引起异常反应的预测方法；分析药物对遗传基因的影响；研究遗传病的药物治疗和基因治疗。第2页/共33页 第一节遗传药理学的基本概念第3页/共33页遗传多态性（genetic polymorphism）单核苷酸多态性（single nucleotide p

2、olymorphisms,SNPs）单倍体（haplotype）连锁不平衡（linkage disequilibrium,LD）限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism,RFLP）第4页/共33页单基因遗传 常染色体显性遗传；常染色体隐性遗传；X连锁显性遗传；X连锁隐性遗传。多基因遗传 第5页/共33页第二节 遗传因素对药动学的影响 第6页/共33页吸收：内因子缺乏与幼年型恶性贫血；分布：遗传性甲状腺素结合球蛋白缺陷与甲亢；代谢：CYP2C19的遗传多态性与抗溃疡治疗；排 泄：有 机 阴 离 子 转 运 肽 基 因 突 变 与 新

3、生 儿 高胆红素血症。概概 述述第7页/共33页常见引起药物代谢和转运缺陷的酶或蛋白药物氧化代谢酶的基因多态性CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5 药物代谢转移酶的基因多态性UGT、GST、NAT 药物转运体的基因多态性OATP、P-gp第8页/共33页一、药物氧化代谢酶的基因多态性第9页/共33页1.CYP2C9l基因定位：10q24.2。l基因结构：9个外显子、8个内含子，全长55kb，编码490个氨基酸的蛋白。l功能：催化约12%临床常用药物，包括药物（华法林、甲苯磺丁脲）、前药（如环磷酰胺）和前致癌物、激素和内源性物质（如孕酮、睾酮。）等位基因多态性：CYP2C

4、9*2*12。对药物作用的影响：CYP2C9*3、CYP2C9*2 华法林；CYP2C9*3 甲苯磺丁脲、格列吡嗪。第10页/共33页2.CYP2C19l基因定位：10q24.124.3。l基因结构：9个外显子和5个内含子，全长约55kb。l代谢底物：药物（S-美芬妥英、奥美拉唑、普萘洛尔、地西泮、氯胍、丙米嗪、黄体酮等）。等位基因：18种 人群分型为强代谢型（EMs）、弱代谢型（PMs）。对药物作用的影响：PM与抗溃疡病药物疗效；CYP2C19*2可导致特罗地林 。第11页/共33页3.CYP2D6l基因定位：22q13.1。l基因结构：全长9432 bp，编码497个氨基酸的蛋白。l代谢底

5、物：多达80余种。l突变基因：70 多种。人群分型为超强代谢者(UM)、强代谢者(EM)、中强代谢者(IM)、弱代谢者(PM)。l对药物作用的影响：PM 氟西汀、抗精神病类药物。第12页/共33页 经CYP2D6代谢的药物类类 别别药药 物物受体阻断药受体阻断药烯丙洛尔、丁呋洛尔、美托洛尔、布尼洛尔烯丙洛尔、丁呋洛尔、美托洛尔、布尼洛尔、受体阻断药受体阻断药卡维洛尔卡维洛尔抗心律失常药抗心律失常药奎尼丁、恩卡尼奎尼丁、恩卡尼、司巴丁、氟卡胺、普罗帕酮、阿普林定、司巴丁、氟卡胺、普罗帕酮、阿普林定降压药降压药异喹胍、胍生、吲哚拉明异喹胍、胍生、吲哚拉明抗心绞痛药抗心绞痛药哌克昔林、特罗地林哌克昔

6、林、特罗地林镇痛药镇痛药曲马多曲马多抗精神病药抗精神病药奋乃静、氟哌啶醇、利螺环酮、硫利达嗪、珠氯噻醇奋乃静、氟哌啶醇、利螺环酮、硫利达嗪、珠氯噻醇止咳平喘药止咳平喘药可待因、甲氧苯丙胺、右美沙芬可待因、甲氧苯丙胺、右美沙芬降血糖药降血糖药苯乙双胍苯乙双胍三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药阿米替林、丙米嗪、氯丙米嗪、地昔帕明、去甲替林阿米替林、丙米嗪、氯丙米嗪、地昔帕明、去甲替林其他抗抑郁药其他抗抑郁药阿米夫胺、溴法罗明、马普替林、帕罗西汀、托莫西汀阿米夫胺、溴法罗明、马普替林、帕罗西汀、托莫西汀5-HT拮抗剂拮抗剂托烷司琼托烷司琼第13页/共33页4.CYP3Al基因定位：q21.322.1。l代

7、谢底物：介导50经CYP450代谢的药物作用，如咪达唑仑、芬太尼、洛伐他汀、辛伐他汀。l等位基因：CYP3A4：30余种，CYP3A4*1B CYP3A4*19。CYP3A5：CYP3A5*1A CYP3A5*7。l对药物作用的影响 CYP3A5*3：咪达唑仑。第14页/共33页二、药物代谢转移酶基因多态性 第15页/共33页1.尿苷二磷酸-葡糖醛酸转移酶（UDP-glucuronosyltransgerase,UGT）家族成员：19种，UGT1和UGT2最重要。UGT1基因定位：2q37。基因结构：13种不同外显子和4个共同外显子。亚家族成员：UGT1A1、1A310。对药物作用的影响：UG

8、T1A1*28 伊立替康；UGT1A9*3 霉酚酸酯。第16页/共33页UGT2基因定位：4q13。亚家族成员：UGT2A、UGT2B。第17页/共33页2.谷胱甘肽S-S-转移酶（glutathione S-transferase,GST）GST类型类型GST亚型亚型染色体定位染色体定位GST-GSTA1、A2、A3、A46p12GST-GSTM1、M2、M3、M4、M51p13.3GST-GSTP111q13GST-GSTT1、T222q11.2GST-GSTS114q24.3 基因多态性：GSTM1、GSTT1、GSTP1。对药物作用的影响：GSTP1：氟尿嘧啶-奥沙利铂治疗。人类GST

9、分型及染色体定位第18页/共33页3.N-乙酰基转移酶（N-acetyltransferase,NAT）亚型：NAT1、NAT2。基因定位：8p21.123.1，87%同源性。等位基因多态性：NAT1：野生型：NAT1*4；突变型：NAT1*3、NAT1*10、NAT1*11 NAT1*14、NAT1*15、NAT1*17。NAT2：野生型：NAT2*4；突变型：NAT2*5A、NAT2*5B、NAT2*5C NAT2*6A、NAT2*6B、NAT2*7B NAT2*13、NAT2*14A。第19页/共33页药物药物表型表型临临 床床 意意 义义异烟肼异烟肼慢乙酰化慢乙酰化常规剂量时易发生外周

10、神经炎常规剂量时易发生外周神经炎 快乙酰化快乙酰化亚洲人肝毒性作用甚为普遍亚洲人肝毒性作用甚为普遍一周一次异烟肼的治疗方案用于开放性结核时疗效较差一周一次异烟肼的治疗方案用于开放性结核时疗效较差肼屈嗪肼屈嗪慢乙酰化慢乙酰化可发生抗核抗体和系统性红斑狼疮样综合征可发生抗核抗体和系统性红斑狼疮样综合征快乙酰化快乙酰化治疗高血压时需较大剂量治疗高血压时需较大剂量柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶慢乙酰化慢乙酰化治疗风湿性关节炎患者的疗效较好治疗风湿性关节炎患者的疗效较好特别是血液、消化系统的不良反应发生率增高特别是血液、消化系统的不良反应发生率增高快乙酰化快乙酰化高铁血红蛋白浓度升高高铁血红蛋白浓度升高氨苯砜氨苯

11、砜慢乙酰化慢乙酰化血液系统不良反应较多血液系统不良反应较多快乙酰化快乙酰化需较大剂量治疗疱疹样皮炎需较大剂量治疗疱疹样皮炎普鲁卡因胺普鲁卡因胺慢乙酰化慢乙酰化易发生系统性红斑狼疮样综合征，或发生较早易发生系统性红斑狼疮样综合征，或发生较早快乙酰化快乙酰化用标准剂量治疗心脏患者时，易发生室性期前收缩用标准剂量治疗心脏患者时，易发生室性期前收缩乙酰化代谢多态性与药物效应 第20页/共33页三、药物转运体基因多态性第21页/共33页1.有机阴离子转运肽（organic anion-transporting polypeptide,OATP）家族成员：11个。功能：转运多种内源物（如甲状腺激素、类前列

12、腺素）和外源物（如心血管系统药、非甾体类肌松药）。基因多态性对药物作用的影响：OATP1B1：OATP1B1*5普伐他汀、伊立替康；OATP2B1：G1564T突变磺溴酞钠。第22页/共33页2.P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）基因定位：7q21.1，由MDR1基因编码。相对分子质量：170 000。作用底物：较为广泛，包括多种抗肿瘤药、抗生素、心血管系统药、强心苷类、-受体阻滞药等。基因多态性：48个SNPs，有种族差异。对药物作用的影响：MDR13435 TT基因型 地高辛；MDR1*2 伊立替康。第23页/共33页 第三节 遗传因素对药效学的影响第24页/共33页一、

13、药物效应酶的基因多态性第25页/共33页 1.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase,G-6-PD）磷酸戊糖旁路代谢与谷胱甘肽保护作用 第26页/共33页等位基因：在X染色体长臂，长20 kb，含一个长1548 bp的编码序列，表现多态性，有种族差异；对药物的影响：服用某些药物（如抗疟药、解热镇痛药、抗菌药）和食物后，可出现急性溶血（X连锁不完全显性遗传）。第27页/共33页2.维生素K K环氧化物还原酶(vitamin K epoxide reductase,VKOR)香豆素类药物的抗凝作用第28页/共33页VKORC1基因（主要亚单位）基

14、因定位：16q11.2，全长约4 kb。基因多态性：常见：C1173T、G3730A、G-1639A G1639A与C1173T存在连锁不平衡效应 有种族和个体差异。对药物作用的影响：影响华法林的用药剂量；可出现香豆素类耐受（属常染色体显性遗传）。第29页/共33页二、药物受体基因多态性 第30页/共33页1.1肾上腺素受体（1 adrenergic receptor）基因定位：10q2426，全长2.4 kb。SNPs 位点：18个，11个置换，7个颠换。基因多态性：A145G、G1165C。对药物作用的影响：1受体阻滞剂抗高血压病的治疗效果；与Ser49Gly及Gly389Arg多态性的单倍体有关；1肾上腺素受体单倍体可作为美托洛尔抗高血压疗效的预测指标。第31页/共33页2.血管紧张素1型受体（angiotensin type receptor,AT1）基因定位：3q2125，有5个外显子，编码含359个氨基酸残基的受体蛋白 。SNPs位点：5个T573C、A1062G、A1166C、G1517T、A1878G。与高血压发病和药物作用的关系 A1166C突变血管紧张素反应性；A1166C多态性 洛沙坦抑制高血压性心脏病胶原蛋白形成。第32页/共33页感谢您的观看！第33页/共33页