镇痛药Analgescis学习教程.pptx

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1、阿片受体的亚型：阿片受体的亚型：1973nian，发现阿片受体（，发现阿片受体（Opioidreceptors）、（kappa）、）、受体，进一步可分为受体，进一步可分为1,1和和1。受体激动剂：成瘾性高，副作用大；受体激动剂：成瘾性高，副作用大；受体激动剂：成瘾性较低，副作用小，受体激动剂：成瘾性较低，副作用小，近年来有较多研究；近年来有较多研究；受体激动剂：大脑中有多肽物质，已有受体激动剂：大脑中有多肽物质，已有品种应用于临床；品种应用于临床；第1页/共44页第一节第一节吗啡及其衍生物吗啡及其衍生物1发现和来源发现和来源 阿片（阿片（opium）是罂粟科植物，罂粟的未成熟的蒴果被）是罂粟科

2、植物，罂粟的未成熟的蒴果被划破后流出的白色浆汁，干燥后呈棕黑色膏状物，内含生物划破后流出的白色浆汁，干燥后呈棕黑色膏状物，内含生物碱，三萜类和甾类等多种复杂成分。碱，三萜类和甾类等多种复杂成分。1805年从阿片中分离出吗啡，年从阿片中分离出吗啡，1923年确定了吗啡的化学年确定了吗啡的化学结构，结构，1952年完成了化学全合成工作。年完成了化学全合成工作。第2页/共44页1）五个环：菲环结构的生物碱；）五个环：菲环结构的生物碱；2）5个手性中心：个手性中心：5R，6S，9R，13S,14R，立体结构复，立体结构复杂；杂；3）5个重要官能团：个重要官能团：3-羟基，羟基，6-羟基，羟基，7，8-

3、双键，双键，17-叔叔胺基，二氢呋喃环；胺基，二氢呋喃环；“555”4）B/C顺式、顺式、C/D反式、反式、C/D反式；反式；5）质子化状态时的构象成三维的）质子化状态时的构象成三维的“T”形。形。2 吗啡的结构吗啡的结构第3页/共44页物理和化学性质：物理和化学性质：1）3位位OH酚：弱酸性，酚：弱酸性，17位位N碱性碱性-酸碱两性；酸碱两性；3性质性质生物活性：生物活性：立体结构决定吗啡活性立体结构决定吗啡活性左旋吗啡左旋吗啡-有生物活性，镇痛，易成瘾；有生物活性，镇痛，易成瘾；右旋吗啡右旋吗啡-没有生物活性。没有生物活性。第4页/共44页2）吗吗啡啡与与盐盐酸酸或或磷磷酸酸加加热热反反应

4、应，经经分分子子重重排排生生成成的的阿阿扑扑吗吗啡啡(Apomorphine)，具具有有邻邻二二酚酚结结构构，更更易易被被氧氧化化，在在碱碱性性条条件件下下被被碘碘氧氧化化后后，有有水水和和醚醚存存在在时时，水水层层呈呈绿绿色色，醚醚层层呈呈红红色色，中中国国药药典典用用此此反反应应对对盐盐酸酸吗吗啡啡中中的的杂杂质质阿阿扑扑吗啡作限量检查。吗啡作限量检查。第5页/共44页4）吗吗啡啡被被铁铁氰氰化化钾钾氧氧化化后后再再与与三三氯氯化化铁铁试试液液反反应应，生生成成亚亚铁铁氰氰化化铁铁（普普鲁鲁士士蓝蓝）显显蓝蓝绿绿色色，可可待待因因无无此此反反应应，可供鉴别。可供鉴别。3）氧化反应：光照条件

5、下，）氧化反应：光照条件下，3位羟基被氧化，位羟基被氧化，N被氧化被氧化第6页/共44页4吗啡的构效关系和结构改造（吗啡的构效关系和结构改造（P136）第7页/共44页第8页/共44页第9页/共44页第10页/共44页帝巴因，天然阿片成分，但是产生惊厥副作用。具有双烯结构。第11页/共44页1、哌啶类（、哌啶类（Piperidines）吗啡 为为典典型型的的受受体体激激动动剂剂，镇镇痛痛作作用用相相当当于于吗吗啡啡的的l6l8，作作用用时时间间较较短短,第第一一个合成镇痛药。个合成镇痛药。第二节第二节合成镇痛药合成镇痛药同型原理：同型原理：1.1 概述概述第12页/共44页1.2结构改造和构效

6、关系结构改造和构效关系1.2.1哌啶环哌啶环N上用较大烷基取代，可增强镇痛作用。上用较大烷基取代，可增强镇痛作用。苯哌利定苯哌利定匹米诺定匹米诺定第13页/共44页1.2.2 将哌替啶将哌替啶4-位转变成哌替啶醇丙酸酯，三位再位转变成哌替啶醇丙酸酯，三位再引入甲基，得到引入甲基，得到，罗定；镇痛作用增强。罗定；镇痛作用增强。镇痛作用：镇痛作用：罗定与吗啡相当，罗定与吗啡相当，罗定是倍吗啡罗定是倍吗啡5倍倍。罗定罗定罗定罗定第14页/共44页1.2.3 4-位修饰成苯胺基，镇痛作用极大增强位修饰成苯胺基，镇痛作用极大增强:4苯胺基哌啶类镇痛药。苯胺基哌啶类镇痛药。芬太尼（芬太尼（Fentanyl

7、），镇痛作用是哌替啶的），镇痛作用是哌替啶的500倍，吗啡倍，吗啡的的80倍；但作用时间短，有成瘾性。倍；但作用时间短，有成瘾性。第15页/共44页1.2.3 在在芬芬太太尼尼哌哌啶啶环环4位位引引入入含含氧氧基基团团，N上上连接杂环烷基，治疗指数增强，作用时间短。连接杂环烷基，治疗指数增强，作用时间短。第16页/共44页1.3代表药物代表药物1-甲基甲基-4-苯基苯基-4哌啶甲酸乙酯盐酸盐哌啶甲酸乙酯盐酸盐4-phenyl-1-methyl-4piperidinecarboxylicacidethylesterHydrochloride盐酸哌替啶（盐酸哌替啶（PethidineHydroch

8、loride）又名：杜冷丁（又名：杜冷丁（Dolantin）第17页/共44页应用：应用：哌哌替替啶啶为为激激动动剂剂，镇镇痛痛作作用用约约为为吗吗啡啡的的110，作作用用时时间间较较短短，镇镇静静作作用用也也比比吗吗啡啡小小。临临床床主主要要用用于于创创伤伤，手手术术后后，癌癌症症晚晚期期等等引引起起的的剧剧烈烈疼疼痛痛。也也用用于于麻麻醉醉前前给给药药起镇静作用。起镇静作用。特征反应：特征反应：其其水水溶溶液液与与苦苦味味酸酸（三三硝硝基基苯苯酚酚）的的乙乙醇醇溶溶液液反反应应，生成黄色哌替啶苦味酸盐沉淀。生成黄色哌替啶苦味酸盐沉淀。第18页/共44页去甲基哌替啶去甲基哌替啶去甲哌替啶酸去

9、甲哌替啶酸代谢：代谢：第19页/共44页合成：课本合成：课本P140第20页/共44页枸橼酸芬太尼（枸橼酸芬太尼（Fentanyl Citrate）名称：名称：N-苯基苯基-N-1-（2-苯乙基）苯乙基）-4-哌啶基丙酰胺枸橼酸盐哌啶基丙酰胺枸橼酸盐N-phenyl-N-1-（2-phenylethyl）-4-piperidinylpropanaminecitrate第21页/共44页作用和应用：作用和应用：为为受受体体纯纯激激动动剂剂，具具有有高高效效，高高亲亲脂脂性性和和作作用用时时间间短短的的特特点点。镇镇痛痛作作用用发发生生快快，镇镇痛痛作作用用强强于于吗吗啡啡75-100倍倍。临临床

10、床用用于于外外科科手手术术中中和和手手术术后后的的镇镇痛痛药药，与与麻麻醉醉药药合合用用作作为为辅辅助助麻麻醉醉用用药药。经经皮皮肤肤给给药药，在在3天天内内药药物物将将以以恒恒定定的速率释放。临床上用于癌症等止痛。的速率释放。临床上用于癌症等止痛。第22页/共44页合成合成P141：第23页/共44页2氨基酮类或苯基丙胺类（氨基酮类或苯基丙胺类（henylpropylamines）吗啡吗啡哌替啶哌替啶美沙酮可看成开环类哌替啶。美沙酮可看成开环类哌替啶。美沙酮美沙酮第24页/共44页也称达尔丰，其右旋体具有活性，镇痛作用为吗啡的115第25页/共44页代表药物：代表药物：盐盐酸酸美美沙沙酮酮（

11、MethadoneHydrochloride），又又名名芬芬那那酮（酮（Phenadone),阿米酮（阿米酮（Amidone）。）。化学名称：化学名称：4，4-二苯基二苯基-6-二甲氨基二甲氨基-3-庚酮盐酸盐庚酮盐酸盐6-dimethylamine-4,4-diphenly-3-heptanoneHydrochlride鉴别：水溶液与甲基橙试液反应生成黄色复盐沉淀。鉴别：水溶液与甲基橙试液反应生成黄色复盐沉淀。药效和应用：药效和应用：临临床床使使用用为为外外消消旋旋体体，但但仅仅左左旋旋体体有有效效。镇镇痛痛作作用用与与吗吗啡啡相相当当，为为受受体体激激动动剂剂。特特点点是是可可以以口口服服

12、且且作作用用时时间间长长。临临床床用用于于创创伤伤、癌癌症症剧剧痛痛及及外外科科手手术术后后止止痛痛。还还可可用用于对吗啡、海洛因成瘾的戒毒。于对吗啡、海洛因成瘾的戒毒。第26页/共44页代谢：代谢：美美沙沙酮酮代代谢谢美美沙沙醇醇及及其其衍衍生生物物均均有有活活性性，因因此此镇镇痛痛作作用用时间较长。时间较长。第27页/共44页合成：课本合成：课本P163。第28页/共44页3吗吗 啡啡 烃烃 类类 和和 吗吗 喃喃 类类（MorphinaneBenzomorphane)吗啡吗啡BC环环呈呈顺顺式式，CD环环呈呈反式，与吗啡立体结构相同反式，与吗啡立体结构相同C9，C13和和C14的的绝绝对

13、对构构型型与与天天然然吗吗啡啡相相同同，BC环环顺顺式式，与与吗吗啡啡构构象象相相似似第29页/共44页苯吗喃类（苯吗喃类（Benzomorphans）打开打开C环，得到苯吗喃环，得到苯吗喃类镇痛药。类镇痛药。第30页/共44页代表药物：代表药物：酒石酸左啡诺（酒石酸左啡诺（Levorphanol Bitartrate）1）化学名：）化学名：17-甲基吗啡喃甲基吗啡喃-3-醇酒石酸盐二水合物，又名左吗喃。醇酒石酸盐二水合物，又名左吗喃。2）旋光性：左旋。）旋光性：左旋。3）作用：为强）作用：为强激动剂，作用约为吗啡的激动剂，作用约为吗啡的4倍。倍。4）特点：）特点：作用时间长，可维持约作用时间

14、长，可维持约8小时。长期使用可成瘾小时。长期使用可成瘾。第31页/共44页代表药物：代表药物：喷他佐辛（喷他佐辛（Pentazocine）第32页/共44页合成：课本合成：课本P144；第33页/共44页5、氨基四氢萘类（、氨基四氢萘类（Aminotetralins）具有激动具有激动-拮抗双重作用，成瘾性小。拮抗双重作用，成瘾性小。第34页/共44页第三节第三节阿片受体和阿片样物质阿片受体和阿片样物质阿片受体阿片受体一种具有高度亲合力、可饱和的、得在脑膜上与阿一种具有高度亲合力、可饱和的、得在脑膜上与阿片生物碱进行立体化学特异性结合的受体。片生物碱进行立体化学特异性结合的受体。阿片受体亚型阿片

15、受体亚型第35页/共44页阿片受体活性部位模型：三点结合的受体模型（早期）阿片受体活性部位模型：三点结合的受体模型（早期）从受体模型和镇痛药分子的构效关系可知至少有以从受体模型和镇痛药分子的构效关系可知至少有以下几个药效基团：下几个药效基团：具具有有一一个个碱碱性性中中心心。此此碱碱性性中中心心在在生生理理pH下下部部分分解解离离后后带带有有正正电电荷荷（叔叔胺胺部部分分），与与受受体体表表面面的的阴阴离离子受点缔合。子受点缔合。具具有有一一个个平平面面的的芳芳环环结结构构与与受受体体的的平平坦坦区区，通通过范德华力相互作用。过范德华力相互作用。烃烃基基链链部部分分（吗吗啡啡结结构构中中C15

16、C16）凸凸出出于于平平面，正好与受体的凹槽相适应面，正好与受体的凹槽相适应。第36页/共44页第37页/共44页吗吗啡啡及及吗吗啡啡喃喃类类，苯苯吗吗喃喃类类合合成成镇镇痛痛药药均均具具有有多多环环刚刚性性结结构构，其其构构象象均均与与吗吗啡啡相相似似。哌哌啶啶类类和和芳芳基基丙丙胺胺类类为为柔柔性性结结构构，哌哌替替啶啶结结构构中中芳芳环环和和哌哌啶啶环环间间以以单单键键相相连连，通通过过单单键键自自由由旋旋转转，与与吗吗啡啡保保持持相相似似构构象象，美美沙沙酮酮则则通通过过羰羰基基碳碳原原子子上上带带有有部部分分正正电电荷荷，与与氨氨基基上上孤孤电电子子相相互互吸吸引引，与与哌哌替替啶啶

17、构构象象一一致致，它它们们均均与与吗吗啡啡有有相相同同的的药药效效构象构象(Pharmacophoricconformation)。第38页/共44页 ABCD埃托啡埃托啡PEO四点结合的受体模型四点结合的受体模型A 亲脂部位亲脂部位 B 负离子部位负离子部位C 凹槽凹槽 D 亲脂部位亲脂部位 （适合芳环的平坦区）（适合芳环的平坦区）第39页/共44页2 阿片样物质（阿片样物质（OpiateLike Substance）第40页/共44页作用机理：作用机理：四点结合的受体模型。四点结合的受体模型。第41页/共44页Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-

18、Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-GlnTyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-1 5 10 15 Lys-Asn-Ala-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Gly 20 25 30 31强啡肽强啡肽15101517-内啡肽内啡肽Try-D-Ala-Phe-Gly-Try-Pro-Ser蛙皮啡肽蛙皮啡肽 内原性镇痛药物，镇痛药物研究方向。内原性镇痛药物，镇痛药物研究方向。第42页/共44页思考题：思考题：1 写写出出吗吗啡啡的的化化学学结结构构，简

19、简述述吗吗啡啡结结构构特特点点。为为什什么么吗吗啡啡的镇痛活性与其立体结构严格相关？的镇痛活性与其立体结构严格相关？2 吗吗啡啡具具酸酸、碱碱两两性性，与与结结构构中中那那些些功功能能团团有有关关？并并以以反反应式举例说明。应式举例说明。3 为为什什么么盐盐酸酸吗吗啡啡水水溶溶液液易易被被氧氧化化变变色色?以以反反应应式式表表示示吗吗啡氧化反应的主要产物及反应机理。啡氧化反应的主要产物及反应机理。4 全合成镇痛药有那些主要结构类型？各举出一例药物。全合成镇痛药有那些主要结构类型？各举出一例药物。5 写出哌替啶化学名称、结构式和其合成反应。写出哌替啶化学名称、结构式和其合成反应。6 写写出出盐盐酸酸美美沙沙酮酮的的化化学学结结构构和和合合成成反反应应，说说明明为为什什么么作作用时间比吗啡长？用时间比吗啡长？7 简要说明什么是脑啡肽？简要说明什么是脑啡肽？8 简要论述合成镇痛药与吗啡之间药效构象关系。简要论述合成镇痛药与吗啡之间药效构象关系。第43页/共44页感谢您的观看！第44页/共44页