医学专题一大肠癌化疗新进展.ppt

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1、大肠癌化疗大肠癌化疗(hu lio)(hu lio)新进展新进展第一页，共七十九页。结直肠癌结直肠癌(CRC):流行病学流行病学(li xn bn xu)结直肠癌是一个重要的大众健康问题结直肠癌是一个重要的大众健康问题在美国及大多数的西方在美国及大多数的西方(xfng)国家每国家每20个人就有个人就有1人受影响人受影响 约占所有癌症的约占所有癌症的13%约有约有50%的新诊断病人已进展为转移性的新诊断病人已进展为转移性CRC5年生存率年生存率:50-60%第二页，共七十九页。结直肠癌的自然结直肠癌的自然(zrn)病程病程30 晚期晚期(wnq)病人病人70 可手术可手术(shush)切除切除1

2、00 例例新诊断患者新诊断患者4545 治愈治愈治愈治愈2525 复发复发复发复发5 局部晚期局部晚期不能手术切除不能手术切除25 有远处转移有远处转移第三页，共七十九页。结直肠癌的治疗(zhlio)诊断(zhndun)晚期晚期(wnq)局部肿瘤局部肿瘤(可切除)辅助性化疗辅助性化疗手术手术治愈局部晚期局部晚期手术手术+/-局部局部远处转移远处转移化疗化疗化疗化疗进展进展治愈复发70%30%辅助性化疗辅助性化疗45%25%5%25%0*5FU/FA for six months1*Campto+5FU/FA;5FU+FA2*Campto+5FU/FA;5FU/FA+Oxaliplatin第四页

3、，共七十九页。化疗在消化道肿瘤治疗化疗在消化道肿瘤治疗(zhlio)中的地位中的地位v晚期、转移和复发病人的姑息晚期、转移和复发病人的姑息(gx)治疗治疗v根治性手术后的辅助化疗根治性手术后的辅助化疗v新辅助化疗新辅助化疗第五页，共七十九页。消化道肿瘤化疗消化道肿瘤化疗(hu lio)的常用药物的常用药物v5-FUvADMvMMCvCTXvVDSvCCNUv铂类铂类第六页，共七十九页。大肠癌主要化疗大肠癌主要化疗(hu lio)(hu lio)药物简介药物简介第七页，共七十九页。FUR FUR FUDP FUDPFUDP FUDP FUTP FUTP RNA RNA5FU5FU FdUMP F

4、dUMP FdUTP FdUTP DNA DNAFUdR FUdR FdUMP FdUMP TS(TS(抑制抑制(yzh)(yzh)DNA DNA 合成合成)5-FU5-FU 5-FU 作用机制作用机制作用机制作用机制抗代谢药，在细胞内转换为活性脱氧核苷酸，通过影响抗代谢药，在细胞内转换为活性脱氧核苷酸，通过影响(yngxing)胸苷酸合成酶，胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸转换成胸苷酸以抑制阻止脱氧尿苷酸转换成胸苷酸以抑制DNA合成；同样可以抑制合成；同样可以抑制RNA合成合成第八页，共七十九页。5-FluorouracilTSleucovorinm-THFm-THFDPDDPDRRRR5FUR

5、NA5FdUMP5FdUDPfolatesDNA5FUDPcatabolism5FUdR5FUMPFGSFGS第九页，共七十九页。5FU治疗治疗(zhlio)进程索引进程索引1956-19701970s&1980s1990s5-FU作为作为(zuwi)单单药而被介绍药而被介绍推注方案推注方案合并合并5-FU的多药治疗方案的多药治疗方案受到评估受到评估 几乎没有几乎没有(mi yu)进步进步 对于其代谢理解的改善及对于其代谢理解的改善及PK/PD所至的基本原理所至的基本原理的应用的应用,用药途径有所改变用药途径有所改变 持续滴注方案持续滴注方案 生化调控生化调控第十页，共七十九页。提高提高5-F

6、U疗效疗效(lioxio)的的 途径途径v合并使用生化调节剂v改变(gibin)5-FU的给药方案 第十一页，共七十九页。提高提高5-FU疗效的疗效的 途径途径(tjng)-合并使用生化调节剂合并使用生化调节剂v甲酰四氢叶酸(y sun)（Leucovorin,LV，CF）v甲氨碟呤（Methotrexate,MTX）v干扰素（Interferon,IFN）v铂类第十二页，共七十九页。提高提高5-FU疗效疗效(lioxio)的的 途径途径-甲酰四氢叶酸的增效机制甲酰四氢叶酸的增效机制v5-FUFdUMP与TS结合减少TMP合成 干扰(gnro)DNA合成v扩大细胞内还原的叶酸盐池v提高5，10

7、-甲酰四氢叶酸与FdUMP及TS三联复合物的稳定性第十三页，共七十九页。提高提高5-FU疗效的疗效的 途径途径(tjng)-改变改变5-FU给药方案给药方案5-FU持续静脉输注的理论持续静脉输注的理论(lln)基础基础 5-FU半衰期短，单次注射细胞内结合率低半衰期短，单次注射细胞内结合率低5-FU只作用于细胞周期只作用于细胞周期S期的肿瘤细胞，某一时间点，期的肿瘤细胞，某一时间点，多数实体瘤中此期细胞比例较低多数实体瘤中此期细胞比例较低持续静脉输注使肿瘤细胞暴露于持续静脉输注使肿瘤细胞暴露于5-FU中的时间延长中的时间延长机体总的耐受剂量较单次注射高机体总的耐受剂量较单次注射高第十四页，共七

8、十九页。主要主要(zhyo)以以5-FU为主的化疗方案为主的化疗方案vMayo Clinic方案方案(LV 20mg/m2，继以，继以5-FU 425mg/m2 静脉静脉推注第推注第15天，天，4周为一疗程）周为一疗程）vRoswell Park方案方案(LV 500mg/m2 2小时小时(xiosh)输注加输注加5-FU 500600mg/m2 在在LV输注输注1小时后静脉推注小时后静脉推注1小时，小时，1周为周为一疗程一疗程)vArdalan方案方案(LV 500mg/m2 24小时输注，同时小时输注，同时5-FU 2600mg/m2 24小时输注小时输注,1周为一疗程）周为一疗程）vDe

9、 Gramont方案方案(LV 200mg/m2 2小时输注加小时输注加5-FU 400mg/m2 静脉推注，然后静脉推注，然后5-FU 600mg/m2 24小时输注小时输注,第第12天）天）vLokich方案方案(5-FU 300mg/m2/天持续输注天持续输注10周或更长）周或更长）第十五页，共七十九页。B 400B 400B 400B 400B 400B 400B 400B 400B 4004005005002006006002001500-20001500-20002400-3600Bimonthly 48 h LV5FUBimonthly 48 h LV5FULV5FU2LV5FU

10、2(1984)(1984)FOLFUHDFOLFUHD(1992)(1992)SimplifiedSimplified(1996)(1996)leucovorin m(l-LV 1/2 dose)leucovorin m(l-LV 1/2 dose)5-FU m5-FU m第十六页，共七十九页。LV5FU2方案方案(fng n)与与Mayo方案方案(fng n)的比较的比较v5-FU的半衰期很短的半衰期很短(1020分钟分钟),持续静脉输注可以使持续静脉输注可以使更多肿瘤细胞进入更多肿瘤细胞进入(jnr)对对5-FU敏感的敏感的S期期,所以所以5-FU持持续静脉滴注的疗效优于静脉推注续静脉滴注

11、的疗效优于静脉推注v每疗程每疗程5-FU用药天数缩短，避免了药物毒性蓄积用药天数缩短，避免了药物毒性蓄积v5-FU剂量较剂量较Mayo方案明显增加方案明显增加,毒性明显降低毒性明显降低第十七页，共七十九页。LV5FU2 LV5FU2 RR 32,6%RR 32,6%PFS 27,6 weeks PFS 27,6 weeks OS 14,3 months OS 14,3 months tox grade 3-4 11.1%tox grade 3-4 11.1%tox grade 3-4 11.1%C91C91 First-line LV-5FU2 in First-line LV-5FU2 in

12、 advanced colorectal canceradvanced colorectal cancerMayo-NCCTG RR 14,5%Mayo-NCCTG RR 14,5%PFS 22,0 weeks PFS 22,0 weeks OS 13,1 months OS 13,1 months tox grade 3-4 22.9%tox grade 3-4 22.9%folinic acid bolus:20 mg/sqmfolinic acid bolus:20 mg/sqm5FU bolus:425 mg/sqm5FU bolus:425 mg/sqmD1-5 q 4 weeksD

13、1-5 q 4 weeks448 448 448 patientspatientspatientsfolinic acid 2h:200mg/sqmfolinic acid 2h:200mg/sqm5FU bolus:400mg/sqm5FU bolus:400mg/sqm5FU 22 h infusion:600 mg/sqm5FU 22 h infusion:600 mg/sqmD1&D2 q 2 weeksD1&D2 q 2 weeks第十八页，共七十九页。Dukes C期结直肠癌的辅助期结直肠癌的辅助(fzh)化疗：化疗：5-FU+FAImpact,Lancet 19953 年生存率年

14、生存率对照对照(duzho)5-FU+FADukes B90%88%Dukes C64%76%Total78%83%p=0.029-复发率下降复发率下降(xijing)45%-死亡率下降死亡率下降30%第十九页，共七十九页。人民医院化疗人民医院化疗(hu lio)观察观察 评价大剂量甲酰四氢叶酸评价大剂量甲酰四氢叶酸(y sun)+5-FU持续输注持续输注48小时行结直肠癌术后辅助小时行结直肠癌术后辅助化疗的疗效及毒副反应化疗的疗效及毒副反应第二十页，共七十九页。病人选择病人选择(xunz)与治疗方法与治疗方法v病人选择病人选择 经病理证实，行结直肠癌根治性或姑息性切除术后病人；功能状态经病理

15、证实，行结直肠癌根治性或姑息性切除术后病人；功能状态02级；级；WBC4.0109/L，Pt 100109/L，肝肾功能正常；以往化疗停止，肝肾功能正常；以往化疗停止一个月以上，病人本人同意参加本临床研究。一个月以上，病人本人同意参加本临床研究。v化疗方案化疗方案 患者术后患者术后1周周10天开始化疗，天开始化疗，LV 200 mgm2加入加入5葡萄糖溶液葡萄糖溶液(rngy)中静脉点滴中静脉点滴2个小时后个小时后5-FU 400 mgm2静脉推注，接着静脉推注，接着5-FU 600 mgm2持续静脉输注持续静脉输注24小时，第小时，第12天。持续静脉输注泵应用美国百特公司天。持续静脉输注泵应

16、用美国百特公司(Baxter)的便携式输液泵（规格：的便携式输液泵（规格：REFCl009，Infusor LV 5.5mlh)。以上方。以上方案每三周重复一次，案每三周重复一次，6个疗程为一个周期，次年重复应用一周期。个疗程为一个周期，次年重复应用一周期。第二十一页，共七十九页。观察观察(gunch)指标指标v每疗程作一次全面体格检查每疗程作一次全面体格检查v每疗程前后每疗程前后(qinhu)检查检查WBC、RBC、PTv每疗程前后检查肝功能、肾功能、乳酸脱氢酶每疗程前后检查肝功能、肾功能、乳酸脱氢酶(LDH)、血清胆、血清胆红素、碱性磷酸酶红素、碱性磷酸酶(ALP)v每每3个月行胸片、个月

17、行胸片、腹部腹部B超及超及CEA检查，每检查，每6个月行纤维结肠个月行纤维结肠镜镜 检查检查 v化疗后两周内或下一疗程前详细记录前一疗程的化疗毒化疗后两周内或下一疗程前详细记录前一疗程的化疗毒副作用副作用v毒副作用评价按照毒副作用评价按照WHO推荐的毒副作用评价标准推荐的毒副作用评价标准第二十二页，共七十九页。结结 果果第二十三页，共七十九页。病病 人人 情情 况况 从从2000年年3月月6日至日至2001年年9月月30日，我科应日，我科应用用48小时小时持续输注持续输注5-FU+甲酰四氢叶酸甲酰四氢叶酸（LV5FU2）方案）方案为为139例结直肠癌切除术后例结直肠癌切除术后患者行患者行496

18、周期周期(zhuq)辅助化疗。其中辅助化疗。其中101例患例患者进入研究，男性者进入研究，男性61例，女性例，女性40例；年龄例；年龄2781岁，中位年龄岁，中位年龄64岁。岁。第二十四页，共七十九页。第二十五页，共七十九页。毒毒 副副 反反 应应v本组本组101例病人共接受例病人共接受403个疗程的化疗个疗程的化疗v主要的毒副作用为恶心和呕吐、食欲不振、脱发和便秘主要的毒副作用为恶心和呕吐、食欲不振、脱发和便秘v分别有分别有33.7%和和11.9%的患者出现沿静脉或全身皮肤色素沉着的患者出现沿静脉或全身皮肤色素沉着v粘膜炎、腹泻、外周静脉炎、骨髓抑制粘膜炎、腹泻、外周静脉炎、骨髓抑制(yzh

19、)、手足综合征等副、手足综合征等副反应发生率较低反应发生率较低v上述毒副反应除食欲不振较严重外，其余各项反应均较轻，多上述毒副反应除食欲不振较严重外，其余各项反应均较轻，多为为12度，停药休息期间病人均可恢复度，停药休息期间病人均可恢复v其中一例发生较严重的肝损害被迫中止化疗其中一例发生较严重的肝损害被迫中止化疗第二十六页，共七十九页。第二十七页，共七十九页。第二十八页，共七十九页。疾疾 病病 进进 展展v本组完成第一周期化疗的38例病人中有7例（18.4%）出现疾病(jbng)进展v中位疾病进展时间9个月第二十九页，共七十九页。讨讨 论论第三十页，共七十九页。LV5FU2方案方案(fng n

20、)化疗毒副作用较轻化疗毒副作用较轻v本组病人共接受本组病人共接受403个疗程化疗，个疗程化疗，3级以上的毒副反应共级以上的毒副反应共计计12.0%v主要的毒副作用为恶心和呕吐、食欲不振、脱发和便秘，主要的毒副作用为恶心和呕吐、食欲不振、脱发和便秘，病人大多可耐受，停药休息期间均可恢复病人大多可耐受，停药休息期间均可恢复v粘膜炎、腹泻、骨髓抑制粘膜炎、腹泻、骨髓抑制(yzh)、手足综合征等副反应、手足综合征等副反应发生率较低，与国内外学者报道一致发生率较低，与国内外学者报道一致第三十一页，共七十九页。LV5FU2方案方案(fng n)化疗毒副作用较轻化疗毒副作用较轻v国内张力等报道外周静脉炎发生

21、率较高，可能与国内张力等报道外周静脉炎发生率较高，可能与其方案中其方案中5-FU用量较大有关用量较大有关v国外静脉炎发生率较低是由于广泛采用中心静脉国外静脉炎发生率较低是由于广泛采用中心静脉置管来进行置管来进行5-FU持续持续(chx)输注化疗输注化疗v中心静脉置管有中心静脉置管有2040%的导管相关并发症，并且价的导管相关并发症，并且价格昂贵，病人活动也受一定限制格昂贵，病人活动也受一定限制v本组患者外周静脉炎发生率较低可能与化疗结束时应用本组患者外周静脉炎发生率较低可能与化疗结束时应用少量生理盐水加地塞米松或罂粟碱冲管有关少量生理盐水加地塞米松或罂粟碱冲管有关 第三十二页，共七十九页。LV

22、5FU2方案方案(fng n)化疗毒副作用较轻化疗毒副作用较轻v本组发现分别有本组发现分别有33.7%和和11.9的患者的患者出现沿静脉或全身皮肤色素沉着，国出现沿静脉或全身皮肤色素沉着，国内外均未见报道，其机制有待内外均未见报道，其机制有待(yudi)进一步研究进一步研究第三十三页，共七十九页。应用应用LV5FU2方案方案(fng n)化疗可化疗可获得较高的病情稳定率获得较高的病情稳定率vDe Gramont等的多项临床研究发现等的多项临床研究发现LV5FU2方案较方案较5-FU静脉推注方案治疗晚期静脉推注方案治疗晚期结直肠癌有较高的缓解率和病情稳定结直肠癌有较高的缓解率和病情稳定v本研究初

23、步结果显示，本组完成本研究初步结果显示，本组完成(wn chng)第第一周期化疗的一周期化疗的38例病人有例病人有81.6%的患者病的患者病情稳定情稳定第三十四页，共七十九页。治疗治疗(zhlio)结直肠癌的新药结直肠癌的新药口服氟嘧啶类药(UFT+LV,S-1,Capecitabine,BOF-A2,Eniluracil+5FU)叶酸(y sun)类的胸苷酸合成酶抑制剂(Raltitrexed.Nolatrexed,LY231514,ZD9331)拓扑异构酶 I 抑制剂：CPT-11(伊立替康伊立替康)草酸铂(奥沙利铂奥沙利铂,L-OHP)第三十五页，共七十九页。商品名：乐沙定商品名：乐沙定

24、通用名：草酸铂，奥沙利铂，草酸铂通用名：草酸铂，奥沙利铂，草酸铂第三代铂类药物，用第三代铂类药物，用1,2-二氨环已烷基团替代二氨环已烷基团替代CDDP的氨基则产生的氨基则产生草酸铂，为法国研制。铂原子与草酸铂，为法国研制。铂原子与DNA形成交联，阻断复制和转录。形成交联，阻断复制和转录。与与5-FU有协同作用。与其它铂类衍生物无交叉耐药性。有协同作用。与其它铂类衍生物无交叉耐药性。对大肠癌、卵巢癌疗效较好对大肠癌、卵巢癌疗效较好用法：用法：单药，单药，130 mg/m2，静滴静滴2小时小时(xiosh)，d1，每，每3周重复周重复 联合，剂量酌减联合，剂量酌减草酸铂（草酸铂（L-OHP）第三

25、十六页，共七十九页。作用作用作用作用(zuyng)(zuyng)机制机制机制机制二氨环己烷基团（DACH）铂与DNA上的碱基作用，引起DNA复制障碍(zhng i)，抑制细胞分裂与DNA的结合速率比顺铂快10倍克服肿瘤对铂类药物的耐药性第三十七页，共七十九页。不良反应不良反应 神经毒性：神经毒性：剂量限制性毒性，为蓄积性、可逆转的外周神经毒性，主剂量限制性毒性，为蓄积性、可逆转的外周神经毒性，主要表现为感觉要表现为感觉(gnju)迟钝和迟钝和/或感觉或感觉(gnju)异常，遇冷加重，发生率为异常，遇冷加重，发生率为82%，其中，其中12%出现功能障碍出现功能障碍 胃肠道毒性：腹泻发生率胃肠道毒

26、性：腹泻发生率30.4%，其中，其中3、4度为度为4%血液学毒性：发生率不高，严重者少见血液学毒性：发生率不高，严重者少见有效率有效率 单药治疗单药治疗 10%L-OHP+5-FU 28 65%（？）（？）L-OHP+5-FU/FA 24 58%（？）（？）第三十八页，共七十九页。草酸铂草酸铂:注册注册(zhc)(zhc)，剂型，剂，剂型，剂量量 注册：注册：v 法国结直肠癌二线化疗法国结直肠癌二线化疗(hu lio)（1996）v 法国结直肠癌一线化疗（法国结直肠癌一线化疗（1998）v 欧洲一线化疗（欧洲一线化疗（1999）v 美国一线化疗（美国一线化疗（2000年年3月月16日遭拒绝）：

27、数据不足日遭拒绝）：数据不足剂型：剂型：50 mg/支，支，100 mg/支支 滴注用冻干粉滴注用冻干粉价格：价格：3702元元/支，每个疗程约支，每个疗程约14800元元 剂量方案：剂量方案：v 130 mg/m2，2 6 小时静滴，每小时静滴，每3周（单药或联合）周（单药或联合）v 85 mg/m2，2 6 小时静滴，每小时静滴，每2周周v 时辰调整法正在研究中：连续时辰调整法正在研究中：连续24小时静滴，高峰在下午小时静滴，高峰在下午4.00，30 mg/m2/d，共共5天，总剂量天，总剂量 150 mg/m2，每每3周（周（16天间隔天间隔）第三十九页，共七十九页。对对5-FU治疗失败

28、的复发性患者治疗失败的复发性患者v 共共3个个II期临床研究，其中期临床研究，其中2个使用的是推荐剂量个使用的是推荐剂量v 无无III期研究期研究v 平均缓解率约为平均缓解率约为10.4%,但在但在2个研究中变异较大个研究中变异较大 3 to 19%(Machover et al.)1.7 to 18%(Diaz Rubio)v 8个月的中位生存期仍变异较大（个月的中位生存期仍变异较大（4+18.5个月）个月）时辰调整法并不比常规方法优越时辰调整法并不比常规方法优越 大多数患者（大多数患者（85%）的的 PS 为为 0-1 因此因此(ync)在单药二线中在单药二线中L-OHP并不具备优势并不具

29、备优势草酸铂单药二线草酸铂单药二线(r xin)(r xin)第四十页，共七十九页。草酸铂草酸铂 联合联合 5-FU/FA 一线一线(yxin)(yxin)化疗化疗时辰调整：时辰调整：1个法国医疗单位的个法国医疗单位的1项研究项研究-II 期研究结果期研究结果(ji gu)未被未被 III 期研究所证实期研究所证实-缓解率增加但生存率未增加（除外缓解率增加但生存率未增加（除外Levi1994年结果，但病例数太少）年结果，但病例数太少）-设备复杂、操作烦琐（需要多通道程控泵和精心安排）设备复杂、操作烦琐（需要多通道程控泵和精心安排）De Gramont III 期研究（唯一未用时辰调整的期研究（

30、唯一未用时辰调整的 III 期研究）期研究）-缓解率和缓解率和TTP改善，但生存率未提高改善，但生存率未提高-生存质量（生存质量（Seymour ASCO 1999）：）：LV5FU2组中有改善趋势组中有改善趋势-不良反应：中性粒细胞减少不良反应：中性粒细胞减少 3 4 级级=40%腹泻腹泻 3 4 级级=12%粘膜炎粘膜炎 3 4 级级=6%神经毒性神经毒性 3 4 级级=18%神经毒性简介（神经毒性简介（Gilles-Amar/ASCO 1999）-严重神经毒性多发生在严重神经毒性多发生在15周后周后-可在可在6个月内部分缓解个月内部分缓解第四十一页，共七十九页。n缓解缓解(hun ji)

31、率率:49%vs 22%(p 90 mg/m2 v 症状的强度和持续时间随疗程增加而增加：如剂量达症状的强度和持续时间随疗程增加而增加：如剂量达 780 mg/m2时时 3 级神经毒性发生率大于级神经毒性发生率大于10%感觉神经异常在所有接受感觉神经异常在所有接受 4 个疗程的患者中均发生个疗程的患者中均发生 神经毒性分级：神经毒性分级：v 1 级级:持续时间持续时间 3,specific scale)depending on the cumulative dose of 草酸铂 3 级神经毒性发生率级神经毒性发生率10%6 疗程疗程(q3wks=780 mg/m2)50%9 疗程疗程(q3w

32、ks=1170 mg/m2)40%的患者出现功能障碍的患者出现功能障碍危险因素：累积剂量危险因素：累积剂量(jling)无预防和治疗方法无预防和治疗方法治疗中断后可缓解治疗中断后可缓解v83%的患者在的患者在 3 4 个月内部分缓解个月内部分缓解v41%的患者在的患者在 6 8 个月内完全缓解个月内完全缓解=17%的患者在治疗中断的患者在治疗中断 49 个月后仍不能缓解个月后仍不能缓解第五十页，共七十九页。商品名：商品名：10-羟基喜树碱，羟基喜树碱，HCPT由中国科学院上海药物研究所研制由中国科学院上海药物研究所研制(ynzh)，1977年进入市场，年进入市场，1986年年又核发新的批准生产

33、文号又核发新的批准生产文号拓扑异构酶拓扑异构酶 I 抑制剂，针剂为钠盐，开环形式，需在体内转化为闭环形抑制剂，针剂为钠盐，开环形式，需在体内转化为闭环形式才有细胞毒作用（转化比例：式才有细胞毒作用（转化比例：1/4）。）。主要适应证：肝癌，胃肠道肿瘤，膀胱癌主要适应证：肝癌，胃肠道肿瘤，膀胱癌用法：每日用法：每日 20 mg，连用连用10日，每日，每3周重复周重复羟基羟基(qingj)喜树碱（喜树碱（Hydroxycamptothecine）第五十一页，共七十九页。通用名通用名/化学类别化学类别通用名通用名:伊立替康伊立替康(CPT-11)化学类别化学类别:DNA拓扑异构酶拓扑异构酶I抑制剂抑

34、制剂剂型剂型(jxng)/给药途径给药途径静脉滴注静脉滴注剂型剂型(已注册已注册)开普拓静脉滴注浓缩液开普拓静脉滴注浓缩液 40 mg/2 ml,100 mg/5 ml,避光保存避光保存口服剂型正在开发中口服剂型正在开发中概概 论论第五十二页，共七十九页。CPT-11(开普拓开普拓)开普拓使由拓扑异构酶开普拓使由拓扑异构酶-1及及DNA形成的复合物稳定形成的复合物稳定(wndng)(拓扑异构酶拓扑异构酶-1：一种在结直肠癌细胞中过度表达的酶，是正常的黏液细胞表达的：一种在结直肠癌细胞中过度表达的酶，是正常的黏液细胞表达的14 至至16倍倍)DNA 的不可逆性损伤的不可逆性损伤 细胞死亡细胞死亡

35、第五十三页，共七十九页。推推 400推推 400200600600200180LV5FU2/CPT-11LV5FU2/CPT-11(1996)(1996)FOLFIRI 1FOLFIRI 1(1997)(1997)LV mg/mLV mg/m2 2(l-LV 1/2 dose)(l-LV 1/2 dose)5-FU mg/m5-FU mg/m2 2 CPT-11 mg/mCPT-11 mg/m2 2 羟基羟基(qingj)(qingj)脲脲4002000180FOLFIRI 2FOLFIRI 2(1998)(1998)推推 4004002400-3000180De Gramont,ESMO 9

36、9与与5-FU 不同用法不同用法(yn f)的联合的联合研究方案研究方案第五十四页，共七十九页。LV m(l-LV 1/2 dose)LV m(l-LV 1/2 dose)5-FU m 5-FU m CPT-11 m CPT-11 m hydroxyureahydroxyurea40040020002000180180FOLFIRI 2FOLFIRI 2(1998)(1998)FOLFIRI 1FOLFIRI 1(1997)(1997)B 400B 4004004002400-30002400-3000180180FOLFIRI 3FOLFIRI 3(2000)(2000)4004002400

37、2400100100100100第五十五页，共七十九页。First-line CPT-11 in advancedcolorectal cancerMayo RR 21%Mayo RR 21%PFS 4,3 months PFS 4,3 months OS 12,6 months OS 12,6 months 5-FU/LV+CPT-11 RR 39%5-FU/LV+CPT-11 RR 39%PFS 7,0 months PFS 7,0 months OS 14,8 months OS 14,8 months 00380038683 patients683 patients683 patien

38、tsCPT-11 RR 18%CPT-11 RR 18%PFS 4,2 monthsPFS 4,2 months OS 12,0 monthsOS 12,0 months 第五十六页，共七十九页。开普拓用于结直肠癌一线开普拓用于结直肠癌一线(yxin)化疗的疗效化疗的疗效美国美国 III期临床期临床)设计设计开普拓开普拓/FU+叶酸叶酸Mayo开普拓开普拓病人数病人数225219223总有效率总有效率51%29%30%确认有效率确认有效率39%21%18%PFS(mths)7.04.34.2*生存期生存期14.8 12.612.04级中性粒减少级中性粒减少(jinsho)24%42%12%3-

39、4级腹泻级腹泻23%13%31%*p0.01;LB Saltz ASCO 1999第五十七页，共七十九页。CPT-11/5-FU/LVCPT-11/5-FU/LV5-FU/LV5-FU/LV N=(231,198)N=(231,198)N=(226,187)N=(226,187)Study 0038Study 003839%39%21%21%Study V303Study V303 35%35%22%22%综合综合综合综合(zngh)(zngh)37%37%21%21%确认确认(qurn)的缓解率的缓解率(0038,V303)确认缓解确认缓解确认缓解确认缓解(hun ji)(hun ji)：客

40、观缓解：客观缓解：客观缓解：客观缓解4 4周周周周 *Chi-square test*Chi-square test Cochran-Mantel-Haenszel testCochran-Mantel-Haenszel testp0.005*p0.005*p0.0001*p0.0001*p0.0001p5FU 或 5DFUR对 5FU 耐药细胞株有活性!以完整分子通过肠壁，可减少腹泻。!I 期 MTD 1657 mg/m2/d，连续口服(Bid)2 周，毒性为腹泻、恶心、呕吐。!II 期：各种用法有效率 21%，加入 LV 不增加疗效(24%)!已批适应症已批适应症:转移性乳腺癌转移性乳腺癌

41、(3线线)，98年年5月在美国上市月在美国上市(shng sh)，大肠癌，大肠癌目前正在做目前正在做3期临床，期临床，ORR提高，但提高，但PFS和生存期无改善和生存期无改善第七十六页，共七十九页。实体肿瘤客观实体肿瘤客观(kgun)评价标准（评价标准（1）v完全缓解（CR）：所有可见病变完全消失并至少维持(wich)4周以上v部分缓解（PR）：肿瘤病灶的最大径及其最大垂直径的乘积减少50%以上，并维持4周以上。v好转（MR）：肿瘤病灶的俩径乘积缩小25%以上，但50%且无新病灶出现第七十七页，共七十九页。实体肿瘤客观实体肿瘤客观(kgun)评价标准（评价标准（2）v病变进展（PD）：肿瘤病灶

42、两径乘积增大(zn d)25%，或出现新病灶。v稳定（SD）：肿瘤病灶俩径乘积缩小25%，或增大25%，无新病灶出现v总缓解率=CR（%）+PR（%）第七十八页，共七十九页。内容(nirng)总结大肠癌化疗新进展(jnzhn)。从2000年3月6日至2001年9月30日，我科应用48小时持续输注5-FU+甲酰四氢叶酸（LV5FU2）方案为139例结直肠癌切除术后患者行496周期辅助化疗。本组完成第一周期化疗的38例病人中有7例（18.4%）出现疾病进展(jnzhn)。共3个II期临床研究，其中2个使用的是推荐剂量。时辰调整：1个法国医疗单位的1项研究。-缓解率增加但生存率未增加（除外Levi1994年结果，但病例数太少）第七十九页，共七十九页。