医学专题一如何看懂乙肝两对半.ppt

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1、如何如何(rh)(rh)看懂看懂“乙肝两对半乙肝两对半”乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒(bngd)(bngd)(bngd)(bngd)血清标志及其意血清标志及其意义义 第一页，共三十页。概概 述述 19631963年年BlumbergBlumberg首先发现乙肝的抗原；首先发现乙肝的抗原；19701970年年DaneDane在电镜下观察在电镜下观察(gunch)(gunch)到了完整病毒；到了完整病毒；19911991年将乙肝病毒列入嗜肝年将乙肝病毒列入嗜肝DNADNA病毒科；病毒科；全球半数人曾感染乙肝，全球半数人曾感染乙肝，HBVHBV携带者约携带者约3.53.5亿，每年新发亿，每年新发感染者感

2、染者5 5千万，死亡千万，死亡1 1百万。百万。第二页，共三十页。乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒(bngd)(bngd)的结构的结构第三页，共三十页。乙肝病毒乙肝病毒Dane颗粒颗粒(kl)结构模式图结构模式图 DNADNA多聚酶多聚酶双股双股DNADNA核心核心(hxn)(hxn)HBcAgHBcAgHBeAgHBeAg内衣内衣(niy)壳壳外外衣衣壳壳脂质双层脂质双层外壳外壳蛋白蛋白PreS1PreS1PreS2PreS2HBsAgHBsAg有逆转录酶活性有逆转录酶活性有合成有合成DNADNA功能功能第四页，共三十页。第五页，共三十页。乙肝五项乙肝五项（二对半）（二对半）及及HBV DNAHBV

3、 DNA的临床意义的临床意义 方法：方法：ELISAELISA或或RIARIA检测。检测。HBsAgHBsAg：最先出现，急性肝炎，慢性肝炎和携带者。最先出现，急性肝炎，慢性肝炎和携带者。1-41-4个个月消失月消失(xiosh)(xiosh)，持续，持续6 6个月为慢性肝炎。个月为慢性肝炎。抗抗-HBs-HBs：中和抗体，乙肝恢复者期，既往感染或中和抗体，乙肝恢复者期，既往感染或 疫苗接种。疫苗接种。HBeAgHBeAg：病毒复制，传染性强，转阴，复制停止。病毒复制，传染性强，转阴，复制停止。抗抗-HBe-HBe：复制减弱，传染性降低，不代表复制停止。复制减弱，传染性降低，不代表复制停止。抗

4、抗-HBc-HBc：产生早，滴度高，持续时间长，抗产生早，滴度高，持续时间长，抗H-BcIgMH-BcIgM阳性阳性表示病毒复制表示病毒复制 ，有传染性。，有传染性。第六页，共三十页。第七页，共三十页。临床临床临床临床(ln chun)(ln chun)(ln chun)(ln chun)化验化验化验化验第八页，共三十页。乙肝病毒感染(gnrn)(gnrn)的自然史病毒感染慢性慢性慢性慢性(mn xng)(mn xng)携带携带携带携带者者者者痊愈痊愈痊愈痊愈(quny)(quny)慢性肝炎病情稳定病情稳定病情稳定病情稳定病情进展病情进展病情进展病情进展肝硬化代偿性肝硬化代偿性肝硬化代偿性肝硬

5、化代偿性肝硬化肝癌肝癌死亡死亡死亡死亡失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化(死亡死亡死亡死亡)第九页，共三十页。HBV感染感染(gnrn)(gnrn)(gnrn)(gnrn)的转归的转归急性急性(jxng)(jxng)HBV感感染染慢性慢性(mn xng)(mn xng)HBV感染感染 成年期感染成年期感染 5%10%肝硬化肝硬化肝肝功能功能衰竭衰竭肝细胞癌肝细胞癌 慢性慢性乙型乙型肝炎肝炎5年发生率年发生率12%25%5年发生率年发生率5%15%5年发生率年发生率20%23%肝肝移植移植婴儿期感染婴儿期感染 85%95%第十页，共三十页。lHBVHBV属嗜肝脱氧核糖核酸病

6、毒属嗜肝脱氧核糖核酸病毒，其完整的病毒颗粒（即其完整的病毒颗粒（即 Dane Dane 颗粒）直径颗粒）直径4242nmnm。包括二部分：包括二部分：1 1、包膜蛋白即乙型肝、包膜蛋白即乙型肝炎表面抗原炎表面抗原(HBsAg)(HBsAg)，在肝细胞内合成，大量释放于血循环中，在肝细胞内合成，大量释放于血循环中，其本身只有抗原性而无感染性。其本身只有抗原性而无感染性。2 2、核心部分：包括双股环状、核心部分：包括双股环状DNADNA，DNADNA聚合酶（聚合酶（DNA-PDNA-P），），核心抗原及核心抗原及E E抗原抗原，为病毒复制的为病毒复制的主体，有传染性。主体，有传染性。l乙肝病毒感染

7、后基本无法从人体内完全清除。一则乙肝病毒感染后基本无法从人体内完全清除。一则cccDNAcccDNA可能可能在患者肝内存活多年，二则乙肝病毒基因在患者肝内存活多年，二则乙肝病毒基因(jyn)(jyn)很早就可很早就可能和肝细胞核整合。能和肝细胞核整合。l微量微量HBVDNAHBVDNA对肝脏的影响：与癌变可能有关，乙肝病毒再对肝脏的影响：与癌变可能有关，乙肝病毒再激活有关。激活有关。第十一页，共三十页。HBV DNA检测检测(jin c)(jin c)lHBVDNA聚合酶链反应PCRl lHBV DNA定性和定量检测：反映病毒复制情况定性和定量检测：反映病毒复制情况定性和定量检测：反映病毒复制

8、情况定性和定量检测：反映病毒复制情况或水平，或水平，或水平，或水平，定量检测可判断复制程度、传染性大小、抗病毒疗效。lPCR因方法和试剂(shj)的灵敏性有一检测的阈值，不能表达极低复制水平的感染，因而并不能代替血清标志物的检测。事实上HBVM的检测与HBVDNA一样重要。在诊断、治疗及预后的判断 等方面等方面HBVDNA都不能替代。第十二页，共三十页。HBeAganti-HBeHBV DNA ALT 肝组织肝组织(zzh)无明显异常无明显异常 肝组织肝组织(zzh)坏死炎症表现坏死炎症表现 肝组织肝组织(zzh)无明显异常无明显异常 肝肝组织组织(zzh)坏死炎症坏死炎症慢性慢性HBV感染的

9、自然感染的自然(zrn)(zrn)病程病程 免疫耐受免疫耐受 免疫清除免疫清除(qngch)(qngch)非活动或低复制期非活动或低复制期 再活动再活动活动性慢性乙型肝炎活动性慢性乙型肝炎活动性慢性乙型肝炎活动性慢性乙型肝炎肝硬化肝硬化肝硬化肝硬化HBsAg 活动性慢性乙型肝炎活动性慢性乙型肝炎活动性慢性乙型肝炎活动性慢性乙型肝炎肝硬化肝硬化肝硬化肝硬化Lok ASF.N Engl J Med 2002;346(22):1682Yim HJ,Lok AS.Hepatology,2006,43:S173-S181第十三页，共三十页。慢性慢性HBV感染临床诊断感染临床诊断(zhndun)(zhnd

10、un)小小结结携带者携带者慢性慢性(mn xng)乙肝乙肝HBeAg-乙肝乙肝乙肝乙肝肝硬化肝硬化乙肝相关乙肝相关(xinggun)肝肝癌癌隐匿性慢性乙肝隐匿性慢性乙肝HBV携带者携带者(HBV DNA+)非活动性非活动性HBsAg携带者携带者(HBV DNA)轻、中、重轻、中、重活动期和静止期活动期和静止期代偿期代偿期失代偿期失代偿期HBeAg+乙肝乙肝第十四页，共三十页。HBV的复制的复制(fzh)(fzh)过过程程 Ccc DNACcc DNA(修补(xib)正链宿主宿主(szh)(szh)RNARNA聚合酶聚合酶RNA pregenomeRNA pregenomecapcape e3.

11、5kb3.5kbHBV DNA HBV DNA 聚合酶聚合酶第十五页，共三十页。第十六页，共三十页。HBV的抗原抗体(kngt)(kngt)系统HBsAg和和抗抗HBs1HBs1lHBsAg：组装病毒外模的主蛋白（外膜蛋白包括主蛋白、中蛋白、大组装病毒外模的主蛋白（外膜蛋白包括主蛋白、中蛋白、大蛋白）。外模蛋白与其相应的抗体形成复合物与一些肝外疾病有关。蛋白）。外模蛋白与其相应的抗体形成复合物与一些肝外疾病有关。lHBsAg:只具有抗原性，无传染性只具有抗原性，无传染性l 急性自限性急性自限性HBV感染：感染感染：感染HBV后后12周（周（1112周）周）HBsAg出现，持出现，持续续16周（

12、周（20周）。周）。l ASC和和CHB的的HBsAg可持续多年甚至终身。高滴度的可持续多年甚至终身。高滴度的HBsAg常表示病毒常表示病毒的高复制水平，低滴度的的高复制水平，低滴度的HBsAg可能在感染恢复期时病毒低复制；或者在可能在感染恢复期时病毒低复制；或者在组织病变高度活动时病毒和抗原已被部分组织病变高度活动时病毒和抗原已被部分(b fen)清除。清除。l 少数可因病毒变异，以致少数可因病毒变异，以致HBsAg的抗原性有改变，与试剂抗体的亲和性的抗原性有改变，与试剂抗体的亲和性降低降低。l HBsAg负反馈调节肝内负反馈调节肝内CCCDNA的合成；目前认为其滴度与肝内的合成；目前认为其

13、滴度与肝内CCCDNA的量呈正相关。滴度与乙肝病毒的基因型有关的量呈正相关。滴度与乙肝病毒的基因型有关.第十七页，共三十页。HBV的抗原(kngyun)(kngyun)抗体系统HBsAgHBsAg和抗抗抗抗HBs2l抗抗HBs：是一种保护性抗体是一种保护性抗体，出现在急性感染的后期（约半数在，出现在急性感染的后期（约半数在HBsAg（）后数月才可检出。（）后数月才可检出。612个月后逐步达到高峰，持续多年后逐步下降。部分个月后逐步达到高峰，持续多年后逐步下降。部分人终身不产生抗人终身不产生抗HBs。l l阳性阳性阳性阳性(yngxng)(yngxng)表示：表示：表示：表示：感染感染感染感染H

14、BVHBV后病毒清除形成对后病毒清除形成对后病毒清除形成对后病毒清除形成对HBVHBV免疫力；对疫苗的免免疫力；对疫苗的免免疫力；对疫苗的免免疫力；对疫苗的免疫应答；或疫应答；或疫应答；或疫应答；或HBIGHBIG的被动免疫。的被动免疫。的被动免疫。的被动免疫。l 单一低滴度的抗单一低滴度的抗HBs可以是假阳性。国内一期反应夹心法，国外二期反应夹可以是假阳性。国内一期反应夹心法，国外二期反应夹心法假阳性率较低。心法假阳性率较低。l HBV感染时间久，可能表现为感染时间久，可能表现为HBsAg()/抗抗HBs(+)慢性肝病（隐匿性乙慢性肝病（隐匿性乙型肝炎）。抗型肝炎）。抗HBs(+)的肝硬化少

15、数仍由乙型肝炎进展而来；的肝硬化少数仍由乙型肝炎进展而来；30%乙型肝炎肝硬乙型肝炎肝硬化进展的化进展的HCC可抗可抗HBs（+）。）。l前前S蛋白蛋白/抗前抗前S蛋白：蛋白：前前S：出现在急性：出现在急性HBV感染的最早期感染的最早期,在在HBsAg消消失之前消失失之前消失,是病毒清除的最早迹象。抗前是病毒清除的最早迹象。抗前S是最早出现的抗体，前是最早出现的抗体，前S抗体参与病抗体参与病毒清除机制。最早出现抗前毒清除机制。最早出现抗前S，可能是病毒将清除最早标志物。在暴发性肝炎，可能是病毒将清除最早标志物。在暴发性肝炎，出现抗前出现抗前S可能预示垂危中的生机。可能预示垂危中的生机。第十八页

16、，共三十页。HBV的抗原(kngyun)(kngyun)抗体系统HBcAgHBcAg和和抗抗HBc1HBc1lHBcAg：是病毒核壳的结构蛋白，包裹在病毒的核心中，不能直接在血清中检出，较HBsAg有更强的免疫原性。几乎所有感染者抗HBc 阳性。肝细胞坏死(hui s)，细胞内的HBcAg可释放入血，致机体产生抗HBc反应。第十九页，共三十页。HBV的抗原抗体(kngt)(kngt)系统HBcAgHBcAg和和抗抗抗抗HBc2l抗抗HBc：非保护性抗体；产生早、量大、持续时间长；是HBV感染的印证。在急性期几乎在所有感染个例都可检出抗HBc，有时是唯一的血清标志物。无论肝病是否存在或病毒已否清

17、除，抗HBc可持续存在数十年。国外一些地区以抗HBc筛检HBV感染供血，认为是最灵敏的血清学试验；我国有大量抗HBc(+)的过去感染者，不宜作为筛检的标志物。单项抗HBc(+)的患者在接受免疫抑制剂治疗可能存在乙肝病毒再激活的风险。是否提前预防有争议，至少应随访。l假阳性：在我国正常人群中约近10%可检出单一抗HBc,单一抗HBc有很高的假阳性，可达30%甚至更高。原因：未完全成熟的B细胞对任何抗原都是敏感的，可被非特异地激活，能产生低滴度的IgM-及或IgA-抗HBc。lIgM-/IgG-抗HBc：抗HBcIgM早期抗体（1周6月），抗HBcIgG出现晚终身(zhngshn)。高滴度的抗HB

18、c(主要是IgM)表示现行感染；被认为诊断急性乙型肝炎的“金标准”。低滴度的抗HBc(主要是IgG)表示过去感染。第二十页，共三十页。HBV的抗原(kngyun)(kngyun)抗体系统HBeAgHBeAg和和抗抗HBe1HBe1lHBeAg：是功能(gngnng)蛋白。是临床上表达病毒复制较实用的血清标志物。l 临床意义：在急性HBV感染HBeAg仅存在于感染的早期，在病变极期之后HBeAg消失，持续存在者预示趋向慢性。l 在AsC，HBeAg是免疫耐受的调节因子，在感染的较前阶段HBeAg持续存在，是免疫耐受的高感染低应答期。l前前C区或区或C基因启动子变异可导致基因启动子变异可导致HBe

19、Ag阴性而事实上HBVDNA存在复制。40%肝炎为HBeAg阴性的慢性乙型肝炎。第二十一页，共三十页。HBV的抗原(kngyun)(kngyun)抗体系统HBeAgHBeAg和抗抗HBe2l抗HBe（+）：部分保护性抗体；是HBV感染病毒复制低下、病变静止的标志；但在抗HBe(+)慢性活动性肝病可有病毒活跃复制，绝大多数是前C或C基因启动子变异毒株，是病变持续活动的原因。HBeAg血清学转换免疫激活(j hu)病变活动病毒复制静止，是临床抗病毒药物的停药标准。l 有些HBV感染HBeAg消失后可不出现抗HBe（小二阳）。HBeAg()/抗HBe()的慢性HBV感染有不同的感染状态：有的表示病毒

20、复制已静息，但无抗HBe应答；有的病毒复制一时减少，HBeAg消失后可再现。第二十二页，共三十页。HBV感染后血清学表现(bioxin)的基本解释 HBsAg抗HBs抗HBcIgM抗HBc解释+急性感染早期，少数不出现抗HBc的慢性感染+急性感染+慢性感染+感染恢复+急性感染恢复过程中的“窗期”+远期感染后，或HBsAg（）慢性HBV携带者+远期感染后，疫苗应答，或近期HBIG注射第二十三页，共三十页。HBV血清学检测血清学检测(jin c)(jin c)基本意义基本意义项目项目项目项目 意义意义意义意义 HBsAg HBsAg 标志标志标志标志HBVHBV感染，但急性肝炎或慢性病变活动却可能

21、由于感染，但急性肝炎或慢性病变活动却可能由于感染，但急性肝炎或慢性病变活动却可能由于感染，但急性肝炎或慢性病变活动却可能由于 重叠其他病因重叠其他病因重叠其他病因重叠其他病因抗抗抗抗-HBs-HBs 感染后免疫；对疫苗的免疫应答；或感染后免疫；对疫苗的免疫应答；或感染后免疫；对疫苗的免疫应答；或感染后免疫；对疫苗的免疫应答；或HBIGHBIG的被动免疫的被动免疫的被动免疫的被动免疫 表示对表示对表示对表示对HBVHBV有免疫力有免疫力有免疫力有免疫力HBeAg HBeAg 反映反映反映反映HBVHBV复制，有病毒血症，血液有高传染性；与病变程度复制，有病毒血症，血液有高传染性；与病变程度复制，

22、有病毒血症，血液有高传染性；与病变程度复制，有病毒血症，血液有高传染性；与病变程度 并不一定相关并不一定相关并不一定相关并不一定相关,可作为可作为可作为可作为HBVHBV复制和传染性高的指标复制和传染性高的指标复制和传染性高的指标复制和传染性高的指标抗抗抗抗-HBe-HBe ALTALT持续正常者表示持续正常者表示持续正常者表示持续正常者表示HBVHBV低复制或不复制，血液低复制或不复制，血液低复制或不复制，血液低复制或不复制，血液 低传染性；低传染性；低传染性；低传染性；ALTALT波动者表示波动者表示波动者表示波动者表示HBVHBV可能有可能有可能有可能有pC/ntG1896ApC/ntG

23、1896A或或或或BcpBcp 变异，病变可轻可重变异，病变可轻可重变异，病变可轻可重变异，病变可轻可重，表示表示表示表示HBVHBV仍有复制仍有复制仍有复制仍有复制 抗抗抗抗-HBc-HBc 低滴度表示过去感染；高滴度表示现行感染低滴度表示过去感染；高滴度表示现行感染低滴度表示过去感染；高滴度表示现行感染低滴度表示过去感染；高滴度表示现行感染，感染过感染过感染过感染过HBVHBV，无论无论无论无论(wln)(wln)是否被清除，均为阳性是否被清除，均为阳性是否被清除，均为阳性是否被清除，均为阳性抗抗抗抗-HBc IgM-HBc IgM高滴度表示急性或近期感染；活动性病变可出现高滴度表示急性或

24、近期感染；活动性病变可出现高滴度表示急性或近期感染；活动性病变可出现高滴度表示急性或近期感染；活动性病变可出现 低滴度低滴度低滴度低滴度抗抗抗抗-HBc IgM-HBc IgM阳性提示阳性提示阳性提示阳性提示HBVHBV复制复制复制复制 。第二十四页，共三十页。不典型不典型(dinxng)(dinxng)的血清学表现的血清学表现1 HBsAg和抗HBsl单一HBsAg阳性：在所有(suyu)肝炎病毒标志物中HBsAg比较稳定，罕有假阳性。l单一HBsAg见于急性HBV感染的最早期，一般随之出现HBeAg和IgM抗HBcl单一HBsAg：若滴度较低，可能是非特异性反应。第二十五页，共三十页。不典

25、型不典型(dinxng)(dinxng)的血清学表现的血清学表现2l在慢性HBV感染者很少有HBsAg和抗HBs 共存，出现(chxin)抗HBs并不一定表明HBsAg将清除和感染的恢复。l两者共存可能由于：低滴度假阳性反应；最常见的是S基因的免疫逃逸变异，其编码的HBsAg抗原性改变，野生型抗HBs不能将其清除；前后感染种亚型HBV、或HBsAg与其抗体之间仅有低亲和性。lHBsAg阴性/HBeAg阳性：这一罕见血清谱可能由于编码HBeAg的基因片段短暂整合 第二十六页，共三十页。不典型的血清学表现不典型的血清学表现(bioxin)(bioxin)3抗HBc异常l抗HBc阴性：HBV感染可以

26、不出现或迟出现抗HBc（主要见于免疫低下和透析患者）l 缺乏抗HBc也可因感染的病毒变异。HBsAg(+)/抗HBc()感染可因前C区缺失和其他变异而不能检出对核壳蛋白的免疫应答。l单一的抗HBc阳性:常见的情况是感染后曾同时存在抗HBc和抗HBs,抗HBs可先消失，而仅存单一的抗HBc。l 在单一的抗HBc(+)的慢性活动(hu dng)性肝炎病人中，60%以上可检出HBVDNA；l而在单一抗HBc(+)的“健康”人中，也有30%可检出病毒。以单一抗HBc反应性表达的慢性HBV感染，较常见于免疫虚损和静脉毒癖的个例；在丙型肝炎高发地区较常是HCV干扰了HBsAg的合成 第二十七页，共三十页。

27、大、小三阳”及各种(zhn)(zhn)组合l大三阳：HBsAg（+）HBeAg（+）抗HBe（-）抗HBc（+）l小三阳：HBsAg（+）HBeAg（-）抗HBe（+）抗HBc（+）l小二阳：HBsAg（+）HBeAg（-）抗HBe（-）抗HBc（+）第二十八页，共三十页。l l 谢谢(xi xie)l 第二十九页，共三十页。内容(nirng)总结如何看懂“乙肝两对半”。1-4个月消失，持续6个月为慢性肝炎。一则cccDNA可能在患者肝内存活多年，二则乙肝病毒基因很早就可能和肝细胞核整合。微量HBVDNA对肝脏的影响：与癌变可能有关，乙肝病毒再激活有关。612个月后逐步达到高峰，持续多年后逐步下降。国内一期反应夹心(jixn)法，国外二期反应夹心(jixn)法假阳性率较低。最早出现抗前S，可能是病毒将清除最早标志物。无论肝病是否存在或病毒已否清除，抗HBc可持续存在数十年。谢谢第三十页，共三十页。