药物化学第6章.pptx

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1、重点难点重点：盐酸普萘洛尔、硝苯地平、盐酸胺碘酮、卡托普利、地高辛、硝酸甘油、洛伐他汀、阿托伐他汀钙、吉非贝齐、氯吡咯雷、利血平的结构、名称、理化性质、代谢、临床应用等有关内容，以及盐酸普萘洛尔、硝苯地平、盐酸胺碘酮、卡托普利、氯沙坦、吉非贝齐、氯吡咯雷的合成方法。受体拮抗剂、二氢吡啶钙通道阻滞剂、ACEI、他汀类药物的构效关系；钠、钾通道阻滞剂的化学结构特点；各类调血脂药、抗血栓药的发展现状及作用机制。难点：受体阻滞剂的分类及二氢吡啶钙通道阻滞剂的立体化学氯沙坦的合成路线；地高辛、洛伐他汀的结构及化学名，羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的结构特点；抗血栓药的发展现状及作用机制，抗血小板药作用机制

2、。第1页/共145页第一节受体阻断剂第2页/共145页目录一、受体阻断剂（-Adrenergic Blockers）二、受体阻断剂结构与活性关系（Structure-activity Relationships of-adrenergic blockers）第3页/共145页b b-受体阻滞剂分类非选择性b b-受体阻滞剂：同一剂量对b b1和b b2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔、纳多洛尔、吲哚洛尔、艾司洛尔选择性b b1受体阻滞剂：如普拉洛尔、美托洛尔和阿替洛尔非典型的b b受体阻滞剂：对、都有阻滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛第4页/共145页一、非选择性b b-受体阻滞剂特点：同一

3、剂量对b b1和b b2-受体产生相似幅度的拮抗作用代表药物：盐酸普萘洛尔第5页/共145页盐酸普萘洛尔第6页/共145页化学名、性质及代谢化学名为(RS)-1-(甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)-丙烷-2-醇盐酸盐，(RS)-1-(1-methylethylamino)-3-(1-naphthyloxy)propan-2-ol hydrochloride)。propranolol hydrochloride对热稳定，对光、酸不稳定，在酸性溶液中，侧链氧化分解。其水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀。本品在体内代谢生成-萘酚，再成葡萄糖醛酸排出，亦能经侧链氧化生成-羟基-3-(1-萘氧基)-丙

4、酸。第7页/共145页盐酸普萘洛尔的合成第8页/共145页盐酸普萘洛尔的应用心律失常（房性及室性早搏，窦性心动过速）心绞痛（长期服用者，忌突然停药，支气管哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治心绞痛时多与硝酸酯类合用）抗高血压（过去常作一线药物使用，现多被长效-受体阻滞剂所代替）第9页/共145页其他非选择性b b-受体阻滞剂及构效关系第10页/共145页二、选择性 1 1受体阻滞剂普拉洛尔酒石酸美托洛尔醋丁洛尔第11页/共145页三、非典型 受体阻滞剂拉贝洛尔拉贝洛尔 卡维地洛卡维地洛 labetalol carvedilol labetalol carvedilol拉贝洛尔拉贝洛尔属于苯乙醇胺

5、类，氮原子上有苯烷基取代基，母核是水杨酰胺，它对1和受体均有阻滞作用，对突触前2受体无作用，是一个兼有血管扩张作用的受体阻滞剂。可用于中度高血压，或用于嗜铬细胞瘤手术前和手术时控制血压以及心律失常。卡维地洛卡维地洛属于芳氧丙醇胺类，除可用于高血压、不稳定型心绞痛外，最近研究显示，它在治疗充血性心力衰竭方面优于一般的选择性受体阻滞剂。第12页/共145页第二节钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂第13页/共145页目录一、选择性钙通道阻滞剂 二、非选择性钙通道阻滞剂第14页/共145页一、选择性钙通道阻滞剂 1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂硝苯地平nifedipine(代表药物）第15页/共145页硝苯地平化

6、学名、性质、代谢化学名为3,5-二甲基-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸酯，3,5-dimethyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物口服经胃肠道吸收完全，12h内达到血药浓度最大峰值有效作用时间持续12h经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性第16页/共145页硝苯地平合成及应用硝苯地平结构含有一个对称二氢吡啶衍生物部分，以邻硝基苯甲醛为原料和二分子乙酰乙酸甲酯和过量氨水在甲醇中进行Hantzsch反应即可得

7、到。本品临床用于轻、中、重度高血压，各型心绞痛等。因能降低后负荷，故对充血性心衰亦有效。硝苯地平现已制成如渗透泵片剂及缓释制剂。第17页/共145页尼莫地平 C4为手性碳，药品为消旋体。作用于脑血管平滑肌，治疗缺血性脑血管疾病，开辟了脑血管疾病有效的新钙通道阻滞剂。尼卡地平尼卡地平 第二代DHP，选择性作用于脑血管，称为脑血管扩张药，用于脑供血不足和老年痴呆。其他二氢吡啶类钙通道阻滞剂第18页/共145页氨氯地平氨氯地平：19901990年上市，降压，抗心绞痛，年上市，降压，抗心绞痛，t t1/21/2：3550h3550h，1 1次次/天，用量小，活性大，起效较慢，但天，用量小，活性大，起效

8、较慢，但持续时间长，副作用轻。第三代持续时间长，副作用轻。第三代DHPDHP。尼索地平尼索地平：19901990年上市，主要用于降压和抗心绞痛，年上市，主要用于降压和抗心绞痛，作用迅速。作用迅速。氨氯地平氨氯地平 尼索地平尼索地平第19页/共145页二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系1,4-1,4-二二氢氢吡吡啶啶环环是是必必需需结结构构，吡吡啶啶或或六六氢氢吡吡啶啶环环则则无无活活性性，1 1位位N N不不被取代为佳。被取代为佳。2,6-2,6-位取代基应为位取代基应为低级烷烃。低级烷烃。3,5-3,5-位取代基酯基是位取代基酯基是必要结构，必要结构，-COCH-COCH3 3，-CN-CN活性降低

9、，硝活性降低，硝基则激活钙通道。基则激活钙通道。若若C4C4有有手手性性，立立体体结结构构有有选选择择作作用用。4 4位位取取代代苯苯基基上上邻邻、间间位位有有吸吸电电子子基基团团时活性较佳。时活性较佳。第20页/共145页地尔硫 用途：适用于缺血性心脏病、对硝酸酯类无效的绞痛常用显著效果，也用于室性心动过速，无耐药和明显副作用。治疗轻中度高血压优于硝苯地平，有效率100，后者78。苯并硫氮类钙通道阻滞剂第21页/共145页苯并硫氮类药物的构效关系第22页/共145页人工合成的罂树碱衍生物通过N原子连接两个烷基而成临床使用消旋体，其左旋体(-)是室上性心动过速的首选药，右旋体(+)用于治疗急慢

10、性冠状动脉功能不全引起的心绞痛，可预防心肌梗死，减少心绞痛的发作次数，还可预防阵发性室上性心动过速、早搏、心房颤动等。盐酸维拉帕米苯烷基胺类钙通道阻滞剂第23页/共145页氟桂利嗪类（二苯哌嗪类）选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等普尼拉名类能扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心肌梗死等 桂利嗪桂利嗪 氟桂利嗪氟桂利嗪 普尼拉名普尼拉名非选择性钙通道阻滞剂二、非选择性钙通道阻滞剂第24页/共145页第三节钠、钾通道阻滞剂钠、钾通道阻滞剂第25页/共145页一、钠通道阻滞剂二、钾通道阻滞剂第26页/共145页钠通道阻滞剂(I类抗心律失常)分类 Ia 类：为适度（30%）阻滞钠通道，除抑制钠离子内

11、流外，还能抑制钾通道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常药。如：奎尼丁，普鲁卡因胺，丙吡胺。Ib类：为轻度（10%以下）阻滞钠通道，对钠离子内流抑制作用较弱，属窄谱药，只用于室性心律失常。如：美西律，利多卡因，妥卡尼。Ic类：为重度（50%以上）阻滞钠通道，抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。如：普罗帕酮，氟卡尼。第27页/共145页 I Ia a类钠通道阻滞剂硫酸奎尼丁4389 金鸡钠树皮中含有的一种生物碱。构型分别是3R，4S，8R，9S，为右旋体。奎尼丁分子碱性较强，可制成各种盐

12、类。用于治疗心房纤颤、阵发性心动过速和心房扑动，作用最强。缺点：1/3患者发生耳鸣、失听、头痛、偶有晕厥或猝死。第28页/共145页 2-羟基奎尼丁羟基奎尼丁 O-去甲基奎尼丁去甲基奎尼丁 乙烯基氧化物乙烯基氧化物奎尼丁的代谢反应第29页/共145页 Ib类钠离子通道阻滞剂盐酸美西律 1964年发现，原来为局部麻醉药物和抗惊厥药物 1972年发现其抗心律失常作用 对心肌梗死后的心律失常有效，不良反应少 药用外消旋体 用于各种室性心律失常（如早搏、心动过速，或洋地黄中毒、心肌梗死、心脏手术所引起者）第30页/共145页美西律的合成路线第31页/共145页 I Ic c类钠通道阻滞剂均能有效地抑制

13、心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。普罗帕酮普罗帕酮 氟卡尼氟卡尼第32页/共145页二、钾通道阻滞剂钾通道是选择性允许钾离子跨膜通过的离子通道。是目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道。广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、血液及腺体等细胞。存在于心肌细胞的电压敏感性钾通道被阻滞时，钾离子外流速率减慢，使心律失常消失，恢复窦心律。钾通道抑制剂很多 无机物Cs+（铯），Ba2+，阻滞钾通道后，能致人死亡 动物毒素有强大的钾通道抑制作用，如蝎毒、蛇毒、蜂毒第33页/共145页盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮 又名乙胺碘呋酮、

14、胺碘达隆，为苯并呋喃类化合物；在改造扩冠和解痉药凯林时得到，作用持久，使用较安全；临床上用于治疗心绞痛,对其他治疗失败的复发性室颤有预防效果，对其他抗心律失常药物治疗无效的顽固性阵发性心动过速有效。钾通道阻滞剂代表药物第34页/共145页化学名：(2-4-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基-2,6-二碘苯氧基乙基)二乙胺盐酸盐(2-4-(2-butyl-1-benzofuran-3-yl)carbonyl-2,6-diiodophenoxyethyl)diethylamine hydrochloride。又名乙胺碘呋酮，胺碘达隆。胺典酮结构中含羰基，加乙醇溶解后，加2,4-二硝基苯肼的高氯

15、酸溶液，反应生成黄色的胺碘酮2,4-二硝基苯腙沉淀，胺碘酮为碘代化合物，加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气。本品口服吸收慢，生物利用度也不高，起效极慢，一般在一周左右才出现作用，半衰期长达9.3344天，分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内，主要代谢物为氮上去乙基产物，该代谢易具有相似药理活性。v具有广谱抗心律失常作用，可用于其他药物治疗无效的严重心律失常。盐酸胺典酮化学名、性质、代谢及应用第35页/共145页盐酸胺典酮的合成第36页/共145页第四节血管紧张素转化酶抑血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素制剂及血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂第37页/共145页目录一、ACE 抑制剂二、Ang受

16、体拮抗剂第38页/共145页一、血管紧张素转化酶抑制剂根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂 可以抑制Ang的生成 减少缓激肽的失活 抗高血压药物合理药物设计的范例第39页/共145页血管紧张素转化酶(ACE)关键酶 体内调节血压的肾素-血管紧张素系统453个氨基酸个氨基酸无活性的无活性的10肽肽活性的8肽第40页/共145页血管紧张素 导致血压上升强烈的收缩外周小动脉的作用促进醛固酮的合成和分泌重吸收Na+和水增加了血容量最强的升压活性物质 升压效力比去甲肾上腺素强4050倍 0.1 ppm 仍有收缩血管作用第41页/共145页血管紧张素对血压的调节作用第42页/共145页一、A

17、CE抑制剂卡托普利 Captopril，开博通，巯甲丙脯酸第一个口服的ACE抑制剂舒张外周血管降低醛固酮分泌 影响钠离子的重吸收 降低血容量的作用二个手性碳原子第43页/共145页卡托普利的发现1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ 20881)谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 可抑制ACE 替普罗肽 口服无效第44页/共145页从先导物替普罗肽到卡托普利的结构改造过程第45页/共145页CaptoprilCaptopril与ACEACE相互作用酰胺的胺的羰基基则可和受体形成可和受体形成氢键羧基阳离子基阳离子对结合合酶起重要作用起重要作用吡咯吡咯环与与S2

18、结合合2-甲基丙甲基丙酰基与基与S1结合合巯基基与与Zn2+结合合第46页/共145页体内代谢特点口服后约50以原型药经肾排出。代谢失活 小部分在肝进行甲基化；大部分在血中氧化为二硫化物。二硫化物可在组织中再还原为活性状态，在肾、肺血管等部位抑制局部ACE，这可解释肾、肺中的ACE受卡托普利抑制时间远比血浆中长的现象，也可解释其降压时间远较其血浆半衰期长的原因。第47页/共145页第一个口服有效的ACEI，1981年在美国上市。用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等。-SH引起的不良反应：用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高；味觉丧失、蛋白尿的副作用。临床用途及不良反应第48页/共14

19、5页Captopril的合成第49页/共145页用-羧基苯丙胺代替巯基引入第二个羧基后，改善吸收，可进入中枢再制成单乙酯成为前药，为长效抗高血压药药用为其马来酸盐，1984年在美国上市同类药物依那普利 enalaprilenalapril第50页/共145页同类药物福辛普利 fosinoprilfosinopril含磷酰结构 以磷酰基与ACE酶的Zn2+结合在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄 如肝功能不佳，在肾代谢 如肾功能损伤，则在肝代谢 无蓄积毒性 第51页/共145页ACEI类药物的构效关系第52页/共145页二、血管紧张素受体拮抗剂 氯沙坦氯沙坦第53页/共145页发现沙拉新在ACE

20、I发现之前，已开始寻找血管紧张素的受体拮抗剂1970s初得到沙拉新（8肽）对受体选择性差 有部分激动作用未能用于临床肌氨酸肌氨酸第54页/共145页发现发现开始寻找血管紧张素的受体拮抗剂1970s初得到沙拉新（8肽）对受体选择性差有部分激动作用未能用于临床 天天-精精-缬-酪酪-异异-组-脯脯-苯苯Sar-精精-缬-酪酪-缬-组-脯脯-丙丙SaralasinAng Receptor第55页/共145页发现先导结构1976发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物在体外能拮抗血管紧张素的受体 作用很弱有较好的选择性 第56页/共145页发现结构改造先导化合物的发现与优化得到可以口服，高活性的药物Losar

21、tan其钾盐于1995年在美国上市，是第一个非肽类且选择性强的AngII受体结构拮抗剂。第57页/共145页作用第一个上市的Ang受体拮抗剂具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心力衰竭、利尿作用Ang受体拮抗剂直接阻断Ang分子与相应受体的结合达到抗高血压作用与ACE抑制剂减少血液的Ang分子数量不同第58页/共145页LosartanLosartan代谢及作用特点降压作用可持续24h，用于原发性高血压不引起干咳代谢物也有抗高血压活性 第59页/共145页氯沙坦的合成方法第60页/共145页AngAng受体拮抗剂的构效关系第61页/共145页第五节NONO供体药物供体药物第62页/共145页目录

22、一、NO供体药物作用机制 二、硝酸酯及亚硝酸酯类第63页/共145页一、NONO供体药作用机制 NO即内皮舒张因子，是一种活性很强的物质，可以有效地扩张血管，降低血压；NO供体药物在一定条件下释放得到外源性NO分子，为治疗心绞痛的主要药物。第64页/共145页二、硝酸酯及亚硝酸酯类药物 共同特点：经口腔黏膜吸收迅速，起效快，抗心绞痛作用明显。erythrityl tetranitrate作用时间较长；isosorbide dinitrate为二硝酸酯，脂溶性大，易透过血脑屏障，有头痛的不良作用。硝酸甘油硝酸甘油 硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯 丁四硝酯丁四硝酯nitroglycerin isosor

23、bide dinitrate erythrityl tetranitratenitroglycerin isosorbide dinitrate erythrityl tetranitrate第65页/共145页代表药物：硝酸甘油理化性质常温下为油状液体，低温固化，有一定的挥发性和吸水性，过热和光照都会分解-避光保存。在中性和弱酸性条件下相对稳定。在碱性条件下迅速水解，其产物分别为醇（亲核取代）、烯类化合物（消除）和醛（-消除）。第66页/共145页硝酸甘油的生物转化和代谢第67页/共145页临床应用及特点治疗心绞痛。也能治疗哮喘、胃肠道痉挛（不常用）。能引起偏头痛药物代谢动力学特点：肝脏首过

24、效应明显，黏膜或舌下含服或静脉注射给药。吸收快，起效快硝酸酯类药物容易产生耐受性，但换药后，再继续服用该类药物仍然有效。第68页/共145页其他的硝酸酯及亚硝酸酯类药物硝酸异山梨酯口服生物利用度极低，仅为3%，大多数在胃肠道、肝脏破坏，故口服需大剂量，一般为舌下含服，10min起效，持效约1h。进入体内循环后，很快代谢为2-和5-单硝酸异山梨酯，均有活性，且单硝酸异山梨酯无肝脏首过效应，生物利用度达100%。可用于冠心病、心绞痛、急性心肌梗死和充血性心力衰竭的治疗、预防与急救。硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯 isosorbide dinitrateisosorbide dinitrate单硝酸异山梨

25、醇单硝酸异山梨醇isosorbide mononitrate isosorbide mononitrate 第69页/共145页非硝酸酯类药物 吗多明 具扩张血管作用；舌下给药后24min即可起效，持续有效时间为67 h；疗效可靠，首过效应较低；比Nitroglycerin作用优越，无头痛、眩晕等中枢副作用；还有抗血小板聚集的作用，可预防血栓的形成。硝普钠 为络合物，容易水解，释放出NO；强力血管扩张剂，作用迅速，5min起效。吗多明吗多明 硝普钠硝普钠molsidomine sodium nitroprussidemolsidomine sodium nitroprusside第70页/共1

26、45页第六节强心药强心药第71页/共145页目录一、强心苷类(Glycosides)二、强心苷类药物构效关系(Structure-Activity Relationships of Glycosides)第72页/共145页强心药简介亦称正性肌力药，能选择性增强心肌收缩力。临床上主要用于治疗充血性心力衰竭（Congestive heart failure，CHF）研究开发较困难：有多种疾病可造成心力衰竭；病理过程尚未完全阐明。第73页/共145页强心药特点及其分类特点：结构差别大，作用机制各不相同。分类：硝酸酯类血管紧张素转化酶抑制剂多巴胺类钙敏化药：匹莫苯磷酸二酯酶抑制剂：氨力农，米力农非特

27、异性受体激动剂：多巴酚丁胺强心苷类：地高辛第74页/共145页强心苷代表药物：地高辛 digoxindigoxin狄戈辛，异羟基洋地黄毒苷强心甾烯类，即甾核C17位连接的是五元不饱和内酯环。甾核中A、B环，C、D环均为顺式稠合，B、C环以反式稠合。糖基部分由三个-D-洋地黄毒糖组成，糖分子之间以1，4糖苷键相连。第75页/共145页强心苷类药物的发现2000多年前，古罗马人用海葱提取物治疗水肿。用洋地黄叶外用治疗炎症、脓肿，内服利尿、下泻并治头痛、痉挛。15世纪使用洋地黄制剂治疗心力衰竭。1785年，W.Withering正式报道洋地黄治疗水肿有效，并间接提及其对心脏作用。1814年，F.L.

28、Kreysig认为洋地黄对心脏和血管有直接作用。19世纪中叶，洋地黄曾被广泛用于治疗多种疾病，如发热、出汗、炎症等。第76页/共145页强心苷类药物的发现提取分离技术的发展，使人类可以得到纯的强心苷。20世纪初，洋地黄开始用于治疗心房颤动。20年代，发展成为治疗充血性心力衰竭的主要药物。50年代，发现其对细胞膜Na+/K+-ATP酶有抑制作用。60年代，阐明其增强心肌收缩力的作用机制。第77页/共145页来源digoxin是强心苷类药物的典型代表。从毛花洋地黄的叶中提取得到。第78页/共145页作用机制和临床应用抑制心肌细胞膜上Na+/K+-ATP酶活性。膜内Ca2+增加，产生正性肌力作用。主

29、要用于各种充血性心力衰竭。安全范围小，有效剂量与中毒剂量接近。中毒时会引起各种心律失常，使用时需加强血药浓度检测。中毒解救剂多用地高辛抗体Fab(iv)。临床仍以天然强心苷类为主：洋地黄毒苷，铃兰毒苷，毒毛花苷K等。第79页/共145页其他天然强心苷类药物 第80页/共145页天然及半合成强心苷类药物构效关系第81页/共145页其他类型强心药磷酸二酯酶抑制剂多巴胺非特异性受体激动剂钙敏化药第82页/共145页第七节调血脂药调血脂药第83页/共145页目录一、血脂的化学和生物化学(Chemistry and Biochemistry of lipid)二、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（HMG-C

30、oA Reductase Inhibitors）三、影响胆固醇和三酰甘油代谢药物(Drugs Affecting Metabolism of Cholesterol and Triglycerides)第84页/共145页一、血脂的化学和生物化学血浆或血清中所含的脂质，以及与载脂蛋白所形成的各种可溶性脂蛋白。脂质：胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯及磷酯。各种血脂需有基本恒定的浓度并维持相互间的平衡。如果比例失调则表示脂代谢失常。第85页/共145页脂蛋白（LipoproteinsLipoproteins）乳糜微粒（Chylomicron CM）极低密度脂蛋白（Very Low Density Lip

31、oprotein VLDL)低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein LDL)高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein HDL)第86页/共145页高血压与血脂转运第87页/共145页高血脂与动脉粥样硬化第88页/共145页高血脂的原因及其后果高脂血症血浆总胆固醇 5.7mmol/L甘油三酯 1.7 mmol/L过度摄取或脂质代谢失常加速动脉粥样硬化的因素脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进心脑血管病的主要病理基础 第89页/共145页调血脂的重要性超过正常浓度的胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白能促进动脉粥样硬化的形成和发展。超浓度的甘油三酯和极低

32、密度脂蛋白有不良影响。血浆中高密度脂蛋白HDL或HDL-胆固醇及载脂蛋白A低于正常浓度，也易发生动脉粥样硬化，呈负相关。调整血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化是治疗心脑血管疾病的重要手段。第90页/共145页调血脂药的分类羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂影响胆固醇及甘油三酯代谢药物 苯氧基烷酸类 烟酸类 胆汁酸结合树脂类 胆固醇吸收抑制剂类 甲状腺素类第91页/共145页二、羟甲戊二酰辅酶A A还原酶抑制剂内源性胆固醇由乙酸经26步生物合成在肝细胞质中完成。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸。抑制该酶能有效降低内源性胆固醇。羟甲戊二酰辅酶A还原

33、酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物。第92页/共145页羟甲戊二酰辅酶A A还原酶作用部位第93页/共145页代表药物：洛伐他汀 LovastatinLovastatin第94页/共145页发现1976年，日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（compactin），即美伐他汀（mevastatin)抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固因结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究。第95页/共145页发现西方医药界对先导物mevastatin甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究。不到20年的时间，西方各国共计开发包括mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药

34、。洛伐他汀（lovastatin）是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的。默克公司开发，1987年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物。第96页/共145页发现mevastatin的活性代谢物普伐他汀（pravastatin）;lovastatin的甲基化衍生物辛伐他汀（simvastatin）;对药物的疗效和作用机制进行了研究。活性较强，副作用较低毒性较低 第97页/共145页洛伐他汀的理化性质内酯环能迅速水解 产物羟基酸，为较稳定化合物水解反应伴随的副反应则较少第98页/共145页体内活化lovastatin是前药 在体内水解为-羟基酸衍生物，成为羟甲戊二酰辅酶A还原酶的有效抑制剂 第99页/

35、共145页洛伐他汀的代谢第100页/共145页作用机制和临床应用当HMG-CoA还原酶被抑制后，甲羟戊酸形成受阻，使内源性胆固醇不能合成。细胞内胆固醇浓度降低而发生代偿性细胞膜上LDL受体数量增加和活性增强，大量LDL被摄取从而使血浆总胆固醇和低密度脂蛋白浓度降低。由于肝细胞胆固醇减少，极低密度脂蛋白的合成及释放也相应减少。用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化。第101页/共145页同类药物阿托伐他汀 atorvastatinatorvastatin多取代吡洛衍生物全合成品，药用其钙盐辉瑞公司开发，1997年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的

36、年销售额超过120亿美元，位居他汀类榜首。首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症。第102页/共145页他汀类药物的构效关系第103页/共145页二、二、影响胆固醇和三酰甘油代谢药物按结构可分为：苯氧基烷酸类：吉非罗齐烟酸类：烟酸其他类第104页/共145页1.苯氧基烷酸类代表药物：吉非贝齐 gemfibrozil苯氧戊酸的衍生物羧基 药物降脂活性作用的必要条件第105页/共145页发现-Idea-Idea胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料。设想以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰胆固醇的生物合成，以达到降低内源性胆固醇含量的目的。最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用，但

37、作用较弱。第106页/共145页发现-Clofibrate-Clofibrate1962年，发现氯贝丁酯（clofibrate），用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物（乙酸衍生物）。药效学研究却意外发现其主要能降TG。不良反应较多，长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率。现临床已比较少用。第107页/共145页发现-Gemfibrozil-Gemfibrozil评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物，应用于临床的约30个。gemfibrozil是其中的代表 非卤代的苯氧戊酸衍生物，能降低TG、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL。第108页

38、/共145页GemfibrozilGemfibrozil的代谢在体内被广泛代谢尿中排泄的原形药仅占5%代谢物大都随尿排出第109页/共145页苯氧基烷酸类同类药物非诺贝特口服生物利用度高，约90%被吸收；能使三酰甘油降30%70%、总胆固醇降15%30%；可用于各型高脂蛋白血症，也可用于高脂血症伴有糖尿病、高血压的患者。第110页/共145页苯氧基烷酸类药物的构效关系第111页/共145页2.烟酸类烟酸Nicotinic acid（VB5 或 维生素PP）1955年，发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG和VLDL，升高HDL；降脂作用与其维生素作用无关。羧基不良反应较多，常用其前药形式的衍生物。第

39、112页/共145页烟酸衍生物烟醇 Nicotinyl alcohol（生物前体前药）烟酸肌醇酯 Inositol nicotinate（酯类前药）第113页/共145页降TGTG的烟酸类药物作用机制第114页/共145页3.3.其他类依西咪贝 为-内酰胺类化合物，第一个胆固醇吸收抑制剂，能抑制小肠刷状缘对胆固醇的吸收。右旋甲状腺素 具有促进胆固醇分解代谢的作用，因激素样作用很小，可作为降血脂药使用。考来烯胺 为强碱性阴离子交换树脂，在肠道内与胆酸结合，使胆酸排出量可比正常多315倍，间接促使胆固醇转化为胆酸，使血中胆固醇含量降低。依西咪贝依西咪贝 右旋右旋甲状腺素甲状腺素 考来烯胺考来烯胺

40、ezetimibe dextrothyroxine cholestyramine ezetimibe dextrothyroxine cholestyramine第115页/共145页第八节抗血栓药抗血栓药第116页/共145页目录一、抗血小板药(Antiplatelet Agents)二、抗凝血药(Anticoagulated Blood Agents)第117页/共145页血栓的形成与分解第118页/共145页血栓性疾病的特点及危害心血管疾病中的常见病和多发病。主要表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞。发病率0.1%0.3%。中年人猝死、老年人死亡的首要原因。预防血栓形成是有效措施。

41、第119页/共145页导致血栓形成的主要因素血小板在损伤血管壁表面上的黏附和聚集；血流淤滞；凝血因子的激活促使凝血酶的形成；纤溶活性低下。第120页/共145页 抗血栓药分类1抗血小板药抗血小板药2抗凝血药抗凝血药3溶血栓药溶血栓药多以化学药物为主，如氯吡格雷、阿司匹林、替罗非班多以化学药物和生化药物为主，如华法林、枸橼酸钠、肝素钠等多以生化药物为主，如尿激酶链激酶等第121页/共145页一、抗血小板药氯吡格雷clopidogrel属噻吩并四氢吡啶类衍生物，也可以看成是乙酸的衍生物，羧基成甲酯，甲基上有两个氢分别被邻氯苯基和噻吩并四氢吡啶基取代，由此而产生了一个手性碳原子为S构型，本品为手性药

42、物。前药，需在体内代谢后才有活性。第122页/共145页氯吡格雷的化学名、性质、代谢及应用化学名为(+)-(S)-甲基2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并3,2-c吡啶-5(4H)-基)乙酸酯(+)-(S)-methyl2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydrothieno3,2-cpyridin-5(4H)-yl)acetate)本品为无色油状物aD 2051.52（C1.61，甲醇），药用其硫酸盐，其硫酸盐为白色结晶，mp.184，aD 2055.10（C=1.891，甲醇）。氯吡格雷在体外无生物活性，口服后需经肝细胞色素P450酶系转化后，才产生具有活性的

43、代谢物；它选择性不可逆地与血小板膜上二磷酸腺苷（ADP）受体结合，从而抑制ADP诱导的血小板膜表面纤维蛋白原受体（GPIIb/IIIa）活化，导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板聚集。预防缺血性脑卒中、心肌梗死及外周血管病等。大规模临床研究显示，其疗效强于阿司匹林。第123页/共145页氯吡格雷的合成第124页/共145页阿司匹林 AspirinAspirin老的解热镇痛药，1954年发现其能延长出血时间。1971年发现其能抑制环氧酶活性，进而抑制血栓素A2（TXA2）合成。分子水平上对药物作用靶点进行研究，推断出可能的治疗价值并经过临床确认后，开发出老药的一种新适应证。第125页/

44、共145页其他抗血小板药物奥扎格雷奥扎格雷 普拉格雷普拉格雷 ozagrel prasugrel ozagrel prasugrel替罗非班替罗非班 tirofiba tirofiba第126页/共145页二、抗凝血药华法林钠 warfarin sodium，药用为（）。苯并吡喃-2-酮，香豆素类化合物。结构与维生素K结构相似，为VK拮抗剂。治疗急性心肌梗死、肺栓塞及人工心脏瓣膜手术等发生的血栓栓塞性疾病。治疗血栓栓塞性疾病，先用作用快的肝素，再用华法林维持治疗。第127页/共145页华法林的注意事项主要经肝脏细胞色素P450（CYP）酶系代谢，故能抑制CYP活性的药物，如胺碘酮、甲硝唑、氯霉

45、素、西咪替丁、奥美拉唑、氟康唑和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等药物，均可使华法林的代谢减慢，半衰期延长，抗凝作用增强。使用华法林时应特别注意与其他药物的相互作用。第128页/共145页华法林的合成第129页/共145页其他抗凝血药戊聚糖钠 戊糖的甲基化衍生物，新型合成类凝血酶抑制剂，生物利用度高、起效快、半衰期长、不良反应少，2002年首次在美国上市，临床用于预防静脉血栓，特别是外科手术后静脉血栓的形成。阿加曲班 凝血酶直接抑制剂，分子结构中含有甘氨酸、精氨酸的结构片段和磺酰基，静注该药能产生较好的抗血栓作用，比使用肝素维持治疗更有效。戊聚糖钠戊聚糖钠 阿加曲班阿加曲班fondaparinux

46、 sodium argatrobanfondaparinux sodium argatroban第130页/共145页其他抗凝血药均为2008年首次上市的口服抗凝血药，均可用于防治深静脉血栓及和肺动脉血栓的形成。利伐沙班 属恶唑烷酮衍生物，为直接Xa因子抑制剂。达比加群酯 属苯并咪唑衍生物，为前体药物，需在体内水解成达比加群才能抑制凝血酶活性，体外、体内实验和临床各项研究均显示其具有良好的疗效及药动学特性。利伐沙班利伐沙班 达比加群酯达比加群酯 rivaroxaban dabigatran etexilaterivaroxaban dabigatran etexilate第131页/共145页

47、第九节其他心血管系统药物其他心血管系统药物第132页/共145页目录一、作用于肾上腺素受体的药物(Drugs Acting on-adrenergic Receptors)二、作用于血管平滑肌药物(Drugs Acting on Vascular Smooth Muscle)三、作用于交感神经末梢药物（Drugs Acting on Sympathetic Nerve Ending)第133页/共145页一、作用于 肾上腺素受体的药物肾上腺素受体突触前2受体（中枢2受体）兴奋时，去甲肾上腺素释放减少，引起心率减慢，血管平滑肌松弛，血压下降。突触后1受体被阻滞后，引起血管扩张，血压下降。第134

48、页/共145页1.1.非选择性 受体拮抗剂酚妥拉明 phentolamine咪唑环通过氮原子与另二个取代苯环相连。短效抗高血压药。主要用于嗜铬细胞瘤的诊断治疗，特别适合于嗜铬细胞瘤患者可能出现的高血压危象及充血性心力衰竭的治疗。第135页/共145页2.2.选择性 1 1受体拮抗剂哌唑嗪 prazosin喹唑啉与取代哌嗪的一个氮原子相连。专一性1受体拮抗剂，对2受体无影响，产生降压作用的同时，不引起心排出量增加，还能降低心脏负荷，用于充血性心力衰竭。第136页/共145页3.3.2 2 受体激动剂可乐定中枢性降压药，副作用较多，已少用。甲基多巴兴奋突触后膜2受体，使去甲肾上腺素分泌减少，引起心

49、率减慢，血管平滑肌松弛，血压下降。第137页/共145页二、作用于血管平滑肌的药物肼曲嗪（hydralazine）1950年发现，为历史上第一个口服有效的降压药。舒张小动脉平滑肌，增加心排出量和肾血流量。主要的不良反应有头痛、恶心、脸潮红、低血压、心悸、心动过速、心绞痛，还可以引起红斑狼疮综合征及类风湿性关节炎等免疫性疾病。现已少用。第138页/共145页三、作用于交感神经末梢的药物利血平（reserpine）萝芙木树根提取物几种生物碱之一。在印度，萝芙木根是作为治疗蛇咬伤和镇静的药物。1918年，发现萝芙木根提取物具有抗高血压作用。reserpine从提取物分离和鉴定出来，作为第一个从植物提

50、取出有效的抗高血压药物被应用。第139页/共145页利血平的理化性质在光和热的影响下，C-3位上发生差向异构化现象，生成了3-异利血平，为无效异构体。在酸或碱性条件下，两个酯键水解，生成利血平酸。在光或酸的催化下，可氧化脱氢，首先生成3，4-二去氢利血平，为具有黄绿荧光的黄色物质，进一步氧化生成3,4,5,6-四去氢利血平，呈有蓝色荧光，再进一步氧化则生成无荧光的褐色和黄色聚合物。需避光保存。第140页/共145页利血平的作用机制和临床应用抑制转运Mg2+-ATP酶的活性，进而影响去甲肾上腺素的储藏和释放。导致神经末梢递质耗竭，肾上腺素能传递受阻。为历史悠久的抗高血压药。用于轻、中度高血压，兼