药理学抗精神病药.pptx

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1、精神失常药精神失常药 多种原因引起的精神活动障碍为特征的一类疾病多种原因引起的精神活动障碍为特征的一类疾病精神分裂精神分裂躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症焦虑症焦虑症抗精神失常药抗精神失常药 第1页/共45页Basic concepts of psychotic disorderl精神失常(psychotic psychotic disorder disorder):由多种原因引起的精神活动障碍，表现为思维、情感、知觉、智能、意志和行为诸方面的障碍。l治疗精神失常的药物按临床用途分为：抗精神病药(antipsychotic drugs)抗躁狂症药（antimanic drugs）抗抑郁症药（antid

2、epressants）抗焦虑症药（抗焦虑症药（antianxiety drugs)第2页/共45页第一节第一节 抗精神病药抗精神病药(antipsychotic drugs or neuroleptics)此类药物临床主要用于治疗精神分裂症，对其他精神疾病引此类药物临床主要用于治疗精神分裂症，对其他精神疾病引起的起的躁狂躁狂表现有效。表现有效。精神分裂症精神分裂症（schizophreniaschizophrenia）：是以思维、情感、行为是以思维、情感、行为之间互不协调，精神活动脱离现实环境，即之间互不协调，精神活动脱离现实环境，即“精神分裂精神分裂”为为主要临床特征的精神病。主要临床特征的

3、精神病。精神分裂症基本表现分为两型：精神分裂症基本表现分为两型：型型（阳性）：妄想狂（对药物敏感）型型（阴性）：情感淡漠，意志活动减退或缺乏。分型确诊是选用药物治疗的关键神经安定药第3页/共45页q精精神神分分裂裂症症发发病病与与多多巴巴胺胺能能神神经经功功能能亢亢进进有有关关，即即认认为为精精神神分分裂裂症症是是中中脑脑边边缘缘系系统统通通路路和和中中脑脑皮层通路的皮层通路的DADA能神经功能亢进。能神经功能亢进。q SEROTONERGIC NEURONS（5-HT5-HT能神经）在能神经）在精神分裂症的病因研究的发现，使精神分裂症的病因研究的发现，使5-HT-R-b成为成为新的一类药物。

4、新的一类药物。CLOZAPINE抗精神病药的发展史精神分裂症的病因假说精神分裂症的病因假说第4页/共45页抗精神失常药的作用机制抗精神失常药的作用机制阻断中脑阻断中脑-边缘和中脑边缘和中脑-皮层系统多巴胺受体皮层系统多巴胺受体经典的抗精神病药，大多数并非选择性经典的抗精神病药，大多数并非选择性D2受体拮抗剂，均不同程度引起锥体外系反受体拮抗剂，均不同程度引起锥体外系反应。氯丙嗪为代表。应。氯丙嗪为代表。阻断阻断5HT受体受体非经典的抗精神病药，利培酮非经典的抗精神病药，利培酮:阻断阻断5HT2作用作用D2;氯氮平氯氮平:阻断阻断D4受体。几无受体。几无锥体外系反应。锥体外系反应。第5页/共45

5、页1.1.中脑中脑-边缘系统和中脑边缘系统和中脑-皮质系统通路皮质系统通路：细胞体位于中脑顶：细胞体位于中脑顶盖，纤维投射到边缘前脑和额叶的广泛区域以及大脑皮层。与盖，纤维投射到边缘前脑和额叶的广泛区域以及大脑皮层。与思维、精神、情绪和行为活动有关。思维、精神、情绪和行为活动有关。D D2 2-R-R是关键是关键。2.2.黑质黑质-纹状体通路：纹状体通路：细胞体集中在黑质，纤维投射到纹状体。细胞体集中在黑质，纤维投射到纹状体。该通路与锥体外系功能活动有关，正常情况下起抑制作用，和该通路与锥体外系功能活动有关，正常情况下起抑制作用，和起兴奋作用的胆碱能神经处于平衡协调状态。起兴奋作用的胆碱能神经

6、处于平衡协调状态。3.3.结节结节-漏斗通路：漏斗通路：神经元的细胞体位于下丘脑弓状核，纤维投神经元的细胞体位于下丘脑弓状核，纤维投射至正中隆起。与垂体前叶内分泌机能活动有关。该部位射至正中隆起。与垂体前叶内分泌机能活动有关。该部位DADA受受体被阻断体被阻断,可引起内分泌机能紊乱。可引起内分泌机能紊乱。此外此外,在在延脑催吐化学感受区（延脑催吐化学感受区（CTZCTZ）也有也有D D2 2受体受体,兴奋该兴奋该受体有催吐作用。受体有催吐作用。脑内四条多巴胺能神经通路脑内四条多巴胺能神经通路（FOUR DOPAMINERGIC NEURONS PATHFOUR DOPAMINERGIC NEU

7、RONS PATH）第6页/共45页D1样受体：D1,D5D2样受体：D2,D3,D4黑质-纹状体:D1样受体 D2样受体结节-漏斗通路中脑-边缘系统和中脑-皮质系统第7页/共45页（一）吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪氯丙嗪（chlorpromazine）又名冬眠灵又名冬眠灵（wintermine）1952年Pelay，治疗剂量下，无意识丧失。理智，情感恢复，生活自理。至此基本形成精神药理学（psychopharmacology)属于酚噻嗪类（phenothiazines)第8页/共45页【体内过程】吸收 不规则，2-4 小时血药浓度达高峰，作用持续 6 小时。结合 90%。分布 全身各组织，脑中

8、浓度可达血浆的10倍。代谢和排泄，肝脏代谢，肾脏排泄。该药首过效应明显，不同个体服用相同剂量，血药浓度可相差10倍以上，因此应注意用药个体化。氯丙嗪在脂肪组织中有蓄积，排泄缓慢，老年患者消除速度慢，应注意调整用量。第9页/共45页【药理作用与临床应用】q阻断CNS的DA受体，是治疗精神病的基础。同时，阻断外周的受体和M受体，其药理作用广泛而复杂。竞争性阻断中脑-边缘系统和中脑-皮质系统通路D2-R是药理机制。1.1.中枢神经系统作用中枢神经系统作用2.2.植物神经系统植物神经系统3.3.内分泌系统的影响内分泌系统的影响抗精神病作用抗精神病作用镇吐作用镇吐作用对体温的调节作用对体温的调节作用第1

9、0页/共45页氯丙嗪氯丙嗪抗精神病作用抗精神病作用1.1.正常人：正常人：安定、镇静、感情淡漠。安定、镇静、感情淡漠。2.2.精神病人精神病人：速控制兴奋躁动。：速控制兴奋躁动。3.3.治疗治疗各型精神分裂症各型精神分裂症,对急性患者疗效较好。控制症状，无根治作用，须长期服对急性患者疗效较好。控制症状，无根治作用，须长期服药。药。4.4.治疗治疗躁狂症及其它精神病躁狂症及其它精神病伴有的兴奋、紧张、妄想、幻觉等症状。伴有的兴奋、紧张、妄想、幻觉等症状。5.5.对对型病人无效，并可能加重病情。型病人无效，并可能加重病情。第11页/共45页氯丙嗪氯丙嗪镇吐作用镇吐作用1.1.小剂量，阻断小剂量，阻

10、断CTZCTZ的的D D2 2受体，镇吐。受体，镇吐。2.2.大剂量，抑制呕吐中枢，镇吐。大剂量，抑制呕吐中枢，镇吐。3.3.前庭呕吐无效，晕动病呕吐效差。前庭呕吐无效，晕动病呕吐效差。4.4.抗呃逆。抗呃逆。5.5.用于治疗疾病以及一些药物引起的呕吐和顽固性呃逆。用于治疗疾病以及一些药物引起的呕吐和顽固性呃逆。第12页/共45页氯丙嗪氯丙嗪对体温的调节作用对体温的调节作用1.1.抑制丘脑下部的体温调节中枢，能降低发热和正常人的体温。抑制丘脑下部的体温调节中枢，能降低发热和正常人的体温。2.2.用于低温麻醉。用于低温麻醉。3.3.冬眠合剂：伍用冬眠合剂：伍用度冷丁度冷丁、异丙嗪异丙嗪，实施人工

11、冬眠疗法。，实施人工冬眠疗法。第13页/共45页体温调节中枢前列腺素PG中性粒细胞或其它细胞病原体毒素及其它内热原中枢神经系统体温调定点产生和释放进入（可能是白介素1）解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药产热产热散热COX氯丙嗪氯丙嗪氯丙嗪氯丙嗪第14页/共45页2.2.植物神经系统植物神经系统 受体阻断作用受体阻断作用：翻转翻转肾上腺素肾上腺素的升压效应。的升压效应。M M受受体体阻阻断断作作用用：较较弱弱，大大剂剂量量可可引引起起口口干干、视视 物模糊、便秘、尿潴留等副作用。物模糊、便秘、尿潴留等副作用。第15页/共45页3.3.内分泌系统的影响内分泌系统的影响 阻阻断断结结节节-漏漏斗斗通通路路

12、中中的的D D2 2受受体体，使使一一些些下下丘丘脑脑释释放放因因子子的的量量减减少少。如如，减减少少下下丘脑释放催乳素抑制因子，因而使催乳素释放增加丘脑释放催乳素抑制因子，因而使催乳素释放增加,引起乳房肿大及溢乳。引起乳房肿大及溢乳。抑抑制制促促性性腺腺激激素素释释放放激激素素的的分分泌泌，使使卵卵泡泡刺刺激激素素和和黄黄体体生生成成素素释释放放减减少少,引引起起月月经紊乱和排卵延迟。经紊乱和排卵延迟。抑制腺垂体生长激素的分泌抑制腺垂体生长激素的分泌，治疗巨人症治疗巨人症。第16页/共45页【氯丙嗪不良反应】【氯丙嗪不良反应】1 1一般不良反应一般不良反应2.2.锥体外系反应锥体外系反应3.

13、3.其他不良反应其他不良反应第17页/共45页1 1一般不良反应：一般不良反应：中枢抑制作用有嗜睡、乏力、注意力不集中等；阿托品样作用鼻塞、口干、视力模糊、心动过速、便秘等。局部刺激性 第18页/共45页黑质黑质纹纹状状体体DAAch丘丘脑脑通通路路大脑皮层大脑皮层肌肉肌肉D2M第19页/共45页2.2.锥体外系反应：锥体外系反应：是长期大量服用后最是长期大量服用后最常见的副作用常见的副作用1.帕金森综合征（parkinsonism）：抗胆碱治疗缓解。2.急性肌张力障碍（acute dystonia）；多在服药后一周内出现。减量，停药，抗胆碱治疗缓解。3.静坐不能（akathisia）l 原因

14、：阻断黑质-纹状体通路中的DA受体，胆碱能神经功能相对占优势。l 治疗：抗胆碱治疗。第20页/共45页4.迟发性运动障碍（tardive dyskinesia）：又称迟发性多动症。表现为口-舌-颊三联症：吸吮、舔舌、咀嚼，以及四肢舞蹈样动作，系长期大量用药所致，停药后仍长期不消失，甚至恶化；原因：长期使用后，使DA上调，从而使黑质纹状体DA功能相对增强所致。治疗：中枢抗胆碱药不但无效，反而使之加重。若早期发现，及时停药，可以恢复。受体数目上调；受体敏感性增加；前膜递质释放增多。第21页/共45页1)体位性低血压：不能用肾上腺素来纠正，用去甲肾上腺素或麻黄碱。2)过敏反应：常见皮疹，多型性红斑、

15、荨麻疹等，停药可消失。3)内分泌紊乱：长期大量服用可出现多种内分泌紊乱症状，包括乳房肿大泌乳，月经停止等。4)精神异常；惊厥；急性中毒（一次吞服1-2克）等。可翻转肾上腺素的升压效应 3.3.其他不良反应其他不良反应第22页/共45页其他吩噻嗪类药物其他吩噻嗪类药物 氟奋乃静氟奋乃静（Fluphenazine,Anatensol）、三氟三氟拉嗪拉嗪（Trifluoperazine,Tranquis）：抗精神病作用强于氯丙嗪，锥体外系的副作用也很显著，镇静作用较弱。抗精神病作用好，临床常用。硫利达嗪硫利达嗪（thioridazine）：抗精神病疗效弱于氯丙嗪，但锥体外系反应少，镇静作用强。作用缓

16、和。（心血管事件，部分国家停止使用。）第23页/共45页（二）硫杂蒽类抗精神失常药l 氯普噻吨氯普噻吨 (Chlorprothixene，泰尔登）：与氯丙嗪相似的锥体外系反应 抗精神分裂等作用弱 抗肾上腺素和抗胆碱作用弱 镇静作用强l 氟哌噻吨氟哌噻吨 (flupenthixol，三氟噻吨）：镇静作用弱 锥体外系反应第24页/共45页（三）丁酰苯类抗精神失常药l 氟哌啶醇氟哌啶醇(haloperidol）：抗精神病作用强 锥体外系反应明显 抗胆碱作用作用弱、降压作用弱l l氟哌氟哌 利多利多(droperidol）：第25页/共45页（四）二苯氧氮平类抗精神失常药第26页/共45页l l氯氯氮

17、氮平平（Clozapine,Leponex）：非典型(atypical)抗精神病药的代表1.1.抗抗精精神神病病作作用用强强，与氯丙嗪相当。与之不同处，可改善精神病的阳性及阴性症状,对其它药物无效的病例仍有效，且起效迅速（1W）。2.2.几几无无锥锥体体外外系系反反应应，亦不致内分泌紊乱，与其特异性阻断中脑边缘系统和中脑皮质通路的D4受体以及阻断5-HT2A受体有关。3.3.严重不良反应为引起粒细胞减少，需警惕严重不良反应为引起粒细胞减少，需警惕。DA与5HT平衡理论的 病因理论提出，导致大量新药的出现。第27页/共45页奥氮平奥氮平（olanzapine)不引起粒细胞减少不引起粒细胞减少 典

18、型抗精神病药物治疗无效而对氯典型抗精神病药物治疗无效而对氯氮平有不良反应者氮平有不良反应者 第28页/共45页（五）苯酰胺类抗精神失常药l 舒必利舒必利 (sulpiride,止呕灵)：选择性D2受体拮抗剂 镇吐作用=150倍氯丙嗪 锥体外系反应轻l 泰必利泰必利 (tiapride,硫必利)：D2受体拮抗剂第29页/共45页（六）二苯丁哌啶类抗精神失常药l 氟司必利氟司必利 (fluspirilene)：l l 五氟利多五氟利多(penfluridol):作用时间长（1周）选择性阻断中枢多巴胺受体及Ca2+通道 锥体外系反应轻慢性精神分裂症维持与巩固疗效第30页/共45页（七）新型非典型抗精

19、神失常药l 利培酮利培酮 (risperidone,瑞司哌酮）特点：特点：与与5-HT5-HT2 2受体和受体和D D2 2受体高亲和力受体高亲和力 锥体外系反应轻锥体外系反应轻临床应用：临床应用：急慢性精神分裂症阳性症状者急慢性精神分裂症阳性症状者l 喹硫平喹硫平(quetiapine,思瑞康）特点：特点：与与5HT5HT2 2受体和受体和D D1,1,D D2 2受体高亲和力受体高亲和力 临床应用：精神分裂症或异常的老年患者 第31页/共45页l 齐拉西酮齐拉西酮 (ziprasidone）特点：特点：与与5-HT5-HT2 2受体、受体、D D2 2和和1受体高亲和力受体高亲和力 锥体外

20、系反应轻锥体外系反应轻l 阿立哌唑阿立哌唑 (aripiprazole）特点：特点：与与5-HT5-HT1A1A受体受体5-HT2A受体、D D2 2和和D3 稳定多巴胺系统作用第32页/共45页第二节第二节 抗躁狂症药抗躁狂症药（antimanic drugs）Affective disorder Unipolar Bipolarl 与脑内单胺类(monoamines)功能失调有关l 5-5-HTHT缺乏是其共同的生化基础l NA NA功能亢进为躁狂症l NA NA功能不足则为抑郁症l 基本表现：情绪高涨；思维活基本表现：情绪高涨；思维活动加速；活动增加。动加速；活动增加。第33页/共45页

21、碳酸锂碳酸锂 (Lithium Carbonate)特点：1.具 有 镇 狂 和 抗 忧 郁 的 双 相（Bipolar）作用，对躁狂症作用较氯丙嗪等吩噻嗪类强，抗忧郁作用似丙咪嗪。2.无嗜睡和动作迟钝等副作用，但有效量与中毒量较接近，中毒反应发生率较高。机制不详第34页/共45页【临床应用】治疗躁狂症,躁郁症的躁狂状态，躁狂抑郁交替发作，精神分裂症的兴奋躁动状态。与抗精神病药合用有协同作用。第35页/共45页【不良反应】（锂盐安全范围小，不良反应多锂盐安全范围小，不良反应多）1.一般不良反应：恶心、呕吐、腹泻、疲乏、肌肉无力、肢体震颤、口干、多尿等，常在继续治疗1-2周内逐渐减轻或消失。2.

22、中毒：中枢神经系统症状，如意识障碍、昏迷、肌张力增高、深反射亢进、共济失调、震颤。处理：应立即停药，静滴生理盐水可促进锂的排泄。血锂浓度监测，如高达1.62.0 mmol/L时，应立即减量或停药。第36页/共45页第三节第三节 抗抑郁症药抗抑郁症药（antidepressants）Unipolar 主要用药主要用药。抑郁症抑郁症的基本表现：情绪低落；思维活动的基本表现：情绪低落；思维活动减慢；行动迟缓，少动。减慢；行动迟缓，少动。Monoamines theory of depression 利血平利血平，甲基多巴可以产生抑郁模型 TCAs，MAOIs可以实施治疗增加5HT阻断受体阻断M受体第

23、37页/共45页抗抑郁症药分类三环类：丙米嗪四环类：马普替林单胺氧化酶抑制剂(MAOI)5HT再摄取抑制剂(SSRI)5HT及NA再摄取抑制剂(SNRI)第38页/共45页丙咪嗪丙咪嗪(米帕明米帕明，ImipramineImipramine，TofranilTofranil)特点特点特点特点：1.1.三环类抗抑郁症药三环类抗抑郁症药（tricyclic antidepressants,TCAs)tricyclic antidepressants,TCAs)的代表的代表药。药。2.2.能抑制中枢神经末梢对能抑制中枢神经末梢对5-5-HTHT和和NANA的再摄取，增加受体部位递质浓的再摄取，增加受

24、体部位递质浓度度，同时还具有较强的抗胆碱作用。，同时还具有较强的抗胆碱作用。3.3.在抗忧郁在抗忧郁(提高情绪、提高动力提高情绪、提高动力)时，并不引起时，并不引起“欣快感欣快感”，却表，却表现为镇静、抗焦虑及嗜睡。现为镇静、抗焦虑及嗜睡。治疗作用不良反应第39页/共45页【药动学】l 吸收：口服吸收快，个体差异大。有肝肠循环。吸收：口服吸收快，个体差异大。有肝肠循环。l 结合：结合：90%90%左右。左右。l 分布：广泛，脑、肝、肾及心脏中分布较多。分布：广泛，脑、肝、肾及心脏中分布较多。l 代谢：肝脏代谢，代谢产物代谢：肝脏代谢，代谢产物地西帕明地西帕明有显著的有显著的抗抑郁作用。抗抑郁作

25、用。l 排泄：大部分肾脏排泄，小部分肠道排泄。排泄：大部分肾脏排泄，小部分肠道排泄。第40页/共45页【药理作用】1.1.中枢神经系统：中枢神经系统：正常人：头晕、口干、困倦、视力模糊、血压下降正常人：头晕、口干、困倦、视力模糊、血压下降 抑郁病人：精神振奋，情绪高涨，抑郁症状减轻（抑郁病人：精神振奋，情绪高涨，抑郁症状减轻（2 23 3 周以后）周以后）2.2.植物神经系统植物神经系统：阻断阻断M M受体受体,阿托品样作用阿托品样作用 3.3.心血管系统心血管系统：血压下降，心跳加快，体位性低血压及心律失常。血压下降，心跳加快，体位性低血压及心律失常。第41页/共45页【应用】1.1.抑郁症

26、抑郁症：用于各型抑郁症的治疗。首选药。用于各型抑郁症的治疗。首选药。精神分裂症的抑郁状态。精神分裂症的抑郁状态。Note:Note:起效缓慢起效缓慢，连续用药，连续用药2-32-3周后才见效周后才见效,不能作为应急药物应用，对于有严重自杀倾不能作为应急药物应用，对于有严重自杀倾向的病人，应加用其它措施防治。向的病人，应加用其它措施防治。2.2.焦虑症焦虑症3.3.遗尿症遗尿症第42页/共45页1.1.抗抗胆胆碱碱作作用用：可可引引起起口口干干、便便秘秘、尿尿潴潴留留、视视力力模模糊糊、眼眼内内压压升升高高、心心悸悸等等，前前列列腺腺肥肥大大几几及及青青光光眼眼患者禁用。患者禁用。2.2.心心血

27、血管管系系统统：体体位位性性低低血血压压、心心动动过过速速、心心律律失失常常和传导阻滞，和传导阻滞，高血压、心脏病患者应慎用或禁用。高血压、心脏病患者应慎用或禁用。3.3.中枢神经系统中枢神经系统：嗜睡、乏力、头痛、幻觉、肌肉震：嗜睡、乏力、头痛、幻觉、肌肉震颤、共济失调。颤、共济失调。4.4.其它其它：偶见皮疹、粒细胞减少及黄疸等过敏反应，：偶见皮疹、粒细胞减少及黄疸等过敏反应，还可引起原因不明的出汗。过量引起急性中毒，出还可引起原因不明的出汗。过量引起急性中毒，出现高热、高血压、惊厥、昏迷。现高热、高血压、惊厥、昏迷。【不良反应】第43页/共45页论述题论述题1、试述氯丙嗪的药理作用及作用机制。2、氯丙嗪引起锥体外系症状的原因是什么？3、氯丙嗪引起直立性低血压能否用肾上腺素来治疗，为什么？4、试述氯丙嗪阻断脑内DA能神经元通路、DA受体所产生的药理作用或副作用。5、简述氯氨平的作用特点。第44页/共45页感谢您的观看！第45页/共45页