药物毒理学讲座.pptx

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1、 一、概述一、概述 (一一)实验设计实验设计 (design of experiment,DOE)良好的设计是顺利进行科学研究和数据良好的设计是顺利进行科学研究和数据统计分析的先决条件，也是获得预期结果的统计分析的先决条件，也是获得预期结果的重要保证。重要保证。第1页/共125页 设计包括设计包括专业设计专业设计和和统计设计统计设计两部分：两部分：专业设计专业设计是从各专业角度考虑实验的科是从各专业角度考虑实验的科学安排，是基础。包括学安排，是基础。包括选题选题，建立假说建立假说，确确定研究对象定研究对象和和技术方法技术方法等；等；统计设计统计设计则是从统计学角度，考虑设计则是从统计学角度，考

2、虑设计的科学性和逻辑性，使研究结果具有重现性，的科学性和逻辑性，使研究结果具有重现性，更可靠，更科学，经得起时间的考验。更可靠，更科学，经得起时间的考验。第2页/共125页(二二)医学科学研究种类医学科学研究种类 临床研究临床研究临床研究临床研究 流行病学研究流行病学研究流行病学研究流行病学研究 动物实验研究动物实验研究动物实验研究动物实验研究第3页/共125页 (三三)研究深度广度层次研究深度广度层次 整体整体整体整体系统系统系统系统器官器官器官器官组织组织组织组织 细胞细胞细胞细胞亚细胞亚细胞亚细胞亚细胞分子水平分子水平分子水平分子水平 个体个体个体个体 群体群体群体群体 体外体外体外体外

3、 体内体内体内体内 宏观宏观宏观宏观 微观微观微观微观第4页/共125页(四四)医学科学研究的基础学科和方法学医学科学研究的基础学科和方法学 卫生统计学卫生统计学卫生统计学卫生统计学 流行病学流行病学流行病学流行病学 卫生毒理学卫生毒理学卫生毒理学卫生毒理学第5页/共125页 (五五)毒理学及其相关术语毒理学及其相关术语 1.1.毒理学毒理学毒理学毒理学(toxicology)是研究化学物是研究化学物是研究化学物是研究化学物质对机体的生物学作用及其机理的学科；质对机体的生物学作用及其机理的学科；质对机体的生物学作用及其机理的学科；质对机体的生物学作用及其机理的学科；研究化学物质对机体的有益作用

4、，即通过研究化学物质对机体的有益作用，即通过研究化学物质对机体的有益作用，即通过研究化学物质对机体的有益作用，即通过影响机体器官的生理功能或细胞代谢活动达到防影响机体器官的生理功能或细胞代谢活动达到防影响机体器官的生理功能或细胞代谢活动达到防影响机体器官的生理功能或细胞代谢活动达到防治疾病的目的，属治疾病的目的，属治疾病的目的，属治疾病的目的，属药物学药物学药物学药物学范畴；范畴；范畴；范畴；研究化学物质对机体的有害作研究化学物质对机体的有害作研究化学物质对机体的有害作研究化学物质对机体的有害作用及其防护措施，属用及其防护措施，属用及其防护措施，属用及其防护措施，属预防医学预防医学预防医学预防

5、医学范畴。范畴。范畴。范畴。第6页/共125页 2.外源化学物外源化学物(xenobiotics)：以前叫以前叫外来化合物外来化合物，指存在于人类生活的外指存在于人类生活的外界环境中、可能与机体接触并进入机体的化学物质；界环境中、可能与机体接触并进入机体的化学物质；它们并非人体的组成成分，也非人体所需的营养物它们并非人体的组成成分，也非人体所需的营养物质，也不是维持正常生理功能和生命所必需的物质，质，也不是维持正常生理功能和生命所必需的物质，但可由外界环境经一定环节和途径与机体接触并进但可由外界环境经一定环节和途径与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用。确切地说，入机体，在体内呈现一

6、定的生物学作用。确切地说，应称为应称为“外来生物活性物质外来生物活性物质”。须强调：包括。须强调：包括“药物药物”。第7页/共125页 外源化学物外源化学物包括：包括：医药医药 农药农药 工业化学物工业化学物 环境污染物环境污染物 食品添加剂食品添加剂 产业性化学物：如产业性化学物：如化妆品、洗涤剂等化妆品、洗涤剂等 与与外源化学物外源化学物相对应的概念是相对应的概念是内源活性化合物内源活性化合物：指机体代谢过程中所形成的产物或中间产物。指机体代谢过程中所形成的产物或中间产物。第8页/共125页 3.3.毒物毒物毒物毒物(poison)poison)指在一定条件下，指在一定条件下，指在一定条件

7、下，指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。变，甚至危及生命的化学物质。变，甚至危及生命的化学物质。变，甚至危及生命的化学物质。“毒物毒物”与与“非毒物非毒物”的概念是相对的。的概念是相对的。第9页/共125页 4.4.毒性毒性毒性毒性(toxicity)化学物化学物化学物化学物能够能够对机

8、对机对机对机体造成损害的能力，称为毒性。体造成损害的能力，称为毒性。体造成损害的能力，称为毒性。体造成损害的能力，称为毒性。在同等剂量下，化学物质对机体损害能力在同等剂量下，化学物质对机体损害能力越大，其毒性越高。相对于同一损害指标，需要越大，其毒性越高。相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。剂量越小的化学物质，其毒性越大。第10页/共125页 如同如同“毒物毒物”和和“非毒物非毒物”是相对的一样，是相对的一样，化学物质的化学物质的毒性高低毒性高低毒性高低毒性高低具有具有具有具有相对相对相对相对意义意义意义意义。对于毒性，一定要强调对于毒性，一定要强调对于毒性，一定要强调对于

9、毒性，一定要强调“量量量量”的概念。的概念。的概念。的概念。任任何化学物质，只要达到一定的剂量，何化学物质，只要达到一定的剂量，对机体都具对机体都具对机体都具对机体都具有毒性，有毒性，有毒性，有毒性，而低于某一剂量水平时，则不具有毒性。而低于某一剂量水平时，则不具有毒性。如人体必需的微量元素如人体必需的微量元素如人体必需的微量元素如人体必需的微量元素SeSe、食盐等；食盐等；食盐等；食盐等；毒性大的非人体必需化学物，在某一剂量毒性大的非人体必需化学物，在某一剂量毒性大的非人体必需化学物，在某一剂量毒性大的非人体必需化学物，在某一剂量范围内对机体不呈现损害作用，有的反而对某种范围内对机体不呈现损

10、害作用，有的反而对某种范围内对机体不呈现损害作用，有的反而对某种范围内对机体不呈现损害作用，有的反而对某种疾病有治疗作用，如疾病有治疗作用，如疾病有治疗作用，如疾病有治疗作用，如AsAs、PbPb。因此，因此，剂量剂量(dose)dose)是是化学物质毒性化学物质毒性的的决定决定因素因素。第11页/共125页 化学物质化学物质的的毒性毒性除主要取决于剂量外除主要取决于剂量外，还与，还与，还与，还与化学物对机体的化学物对机体的化学物对机体的化学物对机体的作用条件作用条件作用条件作用条件(如如如如接触途径接触途径接触途径接触途径、接触方式接触方式接触方式接触方式：包括接触次数、时间、间隔等包括接触

11、次数、时间、间隔等包括接触次数、时间、间隔等包括接触次数、时间、间隔等)、理化特性理化特性理化特性理化特性(如溶如溶如溶如溶解度、分散度、挥发度、比重、硬度解度、分散度、挥发度、比重、硬度解度、分散度、挥发度、比重、硬度解度、分散度、挥发度、比重、硬度)、环境因素环境因素环境因素环境因素(如气温、气湿如气温、气湿如气温、气湿如气温、气湿)、宿主因素宿主因素宿主因素宿主因素(如物种、品系、性如物种、品系、性如物种、品系、性如物种、品系、性别、年龄、遗传素质、免疫水平、健康状况、营别、年龄、遗传素质、免疫水平、健康状况、营别、年龄、遗传素质、免疫水平、健康状况、营别、年龄、遗传素质、免疫水平、健康

12、状况、营养状况养状况养状况养状况)等有关。等有关。等有关。等有关。因此，探讨化学物对机体的生物学作用，关因此，探讨化学物对机体的生物学作用，关因此，探讨化学物对机体的生物学作用，关因此，探讨化学物对机体的生物学作用，关键是键是键是键是作用剂量作用剂量作用剂量作用剂量和和和和作用条件作用条件作用条件作用条件。即在严格控制条件下。即在严格控制条件下。即在严格控制条件下。即在严格控制条件下通过实验研究通过实验研究通过实验研究通过实验研究(动物实验动物实验动物实验动物实验)观察药物对机体及其组观察药物对机体及其组观察药物对机体及其组观察药物对机体及其组成部分的作用规律及其原理。成部分的作用规律及其原理

13、。成部分的作用规律及其原理。成部分的作用规律及其原理。第12页/共125页 5.5.半数致死剂量半数致死剂量半数致死剂量半数致死剂量 (median lethel dose,median lethel dose,LDLD5050)，或或或或半数致死浓度半数致死浓度半数致死浓度半数致死浓度(LCLC5050)：指化学毒物能够引起受试指化学毒物能够引起受试指化学毒物能够引起受试指化学毒物能够引起受试对象死亡一半所需要的剂量或浓度。又称对象死亡一半所需要的剂量或浓度。又称对象死亡一半所需要的剂量或浓度。又称对象死亡一半所需要的剂量或浓度。又称致死中量致死中量致死中量致死中量。为一统计量。为一统计量。

14、为一统计量。为一统计量。毒物的毒性大小，通常用动物急性毒性试验所毒物的毒性大小，通常用动物急性毒性试验所毒物的毒性大小，通常用动物急性毒性试验所毒物的毒性大小，通常用动物急性毒性试验所得出的得出的得出的得出的LDLD5050或或或或LCLC5050来表示。化学毒物的急性毒性与来表示。化学毒物的急性毒性与来表示。化学毒物的急性毒性与来表示。化学毒物的急性毒性与LDLD5050呈反比，即急性毒性越大，呈反比，即急性毒性越大，呈反比，即急性毒性越大，呈反比，即急性毒性越大，LDLD5050的数值越小。的数值越小。的数值越小。的数值越小。经口、经皮毒性用经口、经皮毒性用经口、经皮毒性用经口、经皮毒性用

15、LDLD5050表示表示表示表示，单位单位单位单位mg/kgmg/kg BW)BW)；吸入毒性或对水生动物的毒性用吸入毒性或对水生动物的毒性用吸入毒性或对水生动物的毒性用吸入毒性或对水生动物的毒性用LCLC5050表示，表示，表示，表示，单单单单位位位位mg/mmg/m3 3或或或或mg/Lmg/L。第13页/共125页 LDLD5050或或或或LCLC5050是评价化学毒物急性毒性大是评价化学毒物急性毒性大是评价化学毒物急性毒性大是评价化学毒物急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学毒物进行小最重要的参数，也是对不同化学毒物进行小最重要的参数，也是对不同化学毒物进行小最重要的参数，也是对不同

16、化学毒物进行急性毒性分级的基础标准。急性毒性分级的基础标准。急性毒性分级的基础标准。急性毒性分级的基础标准。我国农药的急性毒性分级我国农药的急性毒性分级级 别经口LDLD50 50(mg/kgWB)经皮LDLD5050(mg/kgWB)4h吸入LCLC50 50(mg/m3)2h剧 毒52020高 毒52020中等毒5050020020002002000低 毒5002000 2000第14页/共125页化学物质急性毒性分级化学物质急性毒性分级级级 别别大鼠口服大鼠口服LDLD50 50(mg/kgWB)相当于人的致死剂量相当于人的致死剂量(mg/kgWB)(g/人人)极极 毒毒1稍尝 0.05

17、剧剧 毒毒1505004000 0.5中等毒中等毒51500400030000 5低低 毒毒501500030000250000 50实际无毒实际无毒500115000250000500000 500无无 毒毒 15000 500000 2500第15页/共125页 反映化学物质急性毒性大小的指标还反映化学物质急性毒性大小的指标还反映化学物质急性毒性大小的指标还反映化学物质急性毒性大小的指标还有：有：有：有：最大无作用剂量最大无作用剂量最大无作用剂量最大无作用剂量(NOEL)NOEL)；最小有作用剂量最小有作用剂量最小有作用剂量最小有作用剂量(minimal effct levelminima

18、l effct level，MELMEL)，又叫，又叫，又叫，又叫中毒阈剂量中毒阈剂量中毒阈剂量中毒阈剂量(threshold dose)threshold dose)，或，或，或，或中毒阈值中毒阈值中毒阈值中毒阈值，或，或，或，或毒性阈值毒性阈值毒性阈值毒性阈值；最大耐受剂量最大耐受剂量最大耐受剂量最大耐受剂量(maximal tolerance maximal tolerance dose,dose,MTD,MTD,LDLD0 0)最小致死剂量最小致死剂量最小致死剂量最小致死剂量(LDLD1 1)；绝对致死剂量绝对致死剂量绝对致死剂量绝对致死剂量(LDLD100100)。第16页/共125

19、页 6.6.剂量剂量剂量剂量反应关系反应关系反应关系反应关系(dose-response dose-response relationshiprelationship)表示化学毒物的剂量与某一群体表示化学毒物的剂量与某一群体表示化学毒物的剂量与某一群体表示化学毒物的剂量与某一群体中质效应的发生率之间的关系。中质效应的发生率之间的关系。中质效应的发生率之间的关系。中质效应的发生率之间的关系。7.7.剂量剂量剂量剂量效应关系效应关系效应关系效应关系(dose-effect dose-effect relationship)relationship)表示化学毒物的剂量与个体表示化学毒物的剂量与个体表

20、示化学毒物的剂量与个体表示化学毒物的剂量与个体或群体中发生的量效应强度或群体中发生的量效应强度或群体中发生的量效应强度或群体中发生的量效应强度之间的关系。之间的关系。之间的关系。之间的关系。第17页/共125页 安全系数安全系数安全系数安全系数 种属差异种属差异种属差异种属差异,动物实验动物实验动物实验动物实验,外推到外推到外推到外推到人。人。人。人。试验组试验组试验组试验组 不同剂量组不同剂量组不同剂量组不同剂量组 阴性对照组阴性对照组阴性对照组阴性对照组 阳性对照组阳性对照组阳性对照组阳性对照组 为何设阴性、阳性对照组为何设阴性、阳性对照组为何设阴性、阳性对照组为何设阴性、阳性对照组？样本

21、含量样本含量样本含量样本含量 原则原则原则原则：既符合统计学要求：既符合统计学要求：既符合统计学要求：既符合统计学要求,又不致人力、物力、财力、时间的浪费。又不致人力、物力、财力、时间的浪费。又不致人力、物力、财力、时间的浪费。又不致人力、物力、财力、时间的浪费。统计学处理统计学处理统计学处理统计学处理 计量资料计量资料计量资料计量资料;计数资料计数资料计数资料计数资料第18页/共125页医医医医 药药药药药效学药效学药效学药效学农农农农 药药药药研究研究研究研究产业性产业性产业性产业性化学物化学物化学物化学物毒理学毒理学毒理学毒理学(五五)药物研究药物研究 药效学研究药效学研究药效学研究药效

22、学研究 毒理学研究毒理学研究毒理学研究毒理学研究 两者均须通过动物实验、流行病学、临床研究方两者均须通过动物实验、流行病学、临床研究方法进行研究，但毒理学研究主要采用动物实验。法进行研究，但毒理学研究主要采用动物实验。第19页/共125页 (六六)毒理学安全性评价毒理学安全性评价 我国现有的毒理学安全性评价程序我国现有的毒理学安全性评价程序：食品安全性毒理学评价程序食品安全性毒理学评价程序 农药安全性毒理学评价程序农药安全性毒理学评价程序 新药新药(农药农药)毒理学研究指导原则毒理学研究指导原则 化妆品安全性毒理学评价程序化妆品安全性毒理学评价程序 化学品毒性鉴定管理规范化学品毒性鉴定管理规范

23、(入世为与国际接轨入世为与国际接轨颁布颁布)实验室研究质量规范实验室研究质量规范(good laboratory practice,GLP)，对毒性鉴定机构的认证、实验室要求对毒性鉴定机构的认证、实验室要求作出明确规定。作出明确规定。第20页/共125页 对不同化学品对不同化学品(食品添加剂、药物、农药、食品添加剂、药物、农药、化妆品、工业化学物等化妆品、工业化学物等)，由于接触方式、途径、，由于接触方式、途径、剂量不同，按照不同的剂量不同，按照不同的国家标准国家标准，采用，采用不同行业不同行业规范程序规范程序进行评价。进行评价。第21页/共125页 毒理学安全性评采用毒理学安全性评采用分阶段

24、试验分阶段试验的的原则原则(考虑急考虑急性危害、慢性危害性危害、慢性危害、远期危害远期危害)。各阶段试验之间有。各阶段试验之间有关联，要关联，要按顺序进行按顺序进行。如急性毒性实验是所有毒理学实验的基础；如急性毒性实验是所有毒理学实验的基础；慢性毒性实验的剂量、观察指标的选择要参考慢性毒性实验的剂量、观察指标的选择要参考亚慢性毒性实验的结果。亚慢性毒性实验的结果。根据前一阶段的实验结果，判断是否进行下一根据前一阶段的实验结果，判断是否进行下一阶段的实验。阶段的实验。第22页/共125页 不同阶段的毒理学试验项目不同阶段的毒理学试验项目 我国我国现有毒理学评价程序多数现有毒理学评价程序多数为为4

25、个阶段个阶段。化妆品安全性毒理学评价程序化妆品安全性毒理学评价程序为为5个阶段个阶段。新药新药研究分为研究分为全身用药的毒性试验全身用药的毒性试验、局局部用药的毒性试验部用药的毒性试验、特殊毒理研究特殊毒理研究，三部分三部分。化学物的种类不同，用途不同，试验方化学物的种类不同，用途不同，试验方法和先后顺序不同法和先后顺序不同(如化妆品、食品，口皮急如化妆品、食品，口皮急毒顺序不同毒顺序不同)。第23页/共125页 第一阶段第一阶段，包括包括包括包括：急性毒性试验急性毒性试验；局部毒性试验局部毒性试验。目的目的目的目的：主要是测定：主要是测定LD50或或LC50，并进行并进行急性毒急性毒性分级性

26、分级，为其它试验提供剂量参考依据，并，为其它试验提供剂量参考依据，并推测靶器推测靶器官官。农药农药、化装品化装品要进行要进行 皮肤皮肤、黏膜刺激试验黏膜刺激试验；眼刺激试验眼刺激试验；皮肤致敏试验皮肤致敏试验；皮肤光毒试验皮肤光毒试验；光变态反应试验光变态反应试验。第24页/共125页 第二阶段第二阶段，一般一般包括包括包括包括：蓄积试验蓄积试验；致突变试验致突变试验。目的目的目的目的：了解与受试物多次接触后体内的：了解与受试物多次接触后体内的蓄积情况蓄积情况以及以及可能可能的的危害危害，并判断是否具有，并判断是否具有致突变性致突变性进而估计进而估计致癌性致癌性。蓄积试验，以死亡为指标，有一定

27、局限蓄积试验，以死亡为指标，有一定局限性，目前有些评价程序已经去掉。性，目前有些评价程序已经去掉。致突变试验，包括多种组合，以观察不致突变试验，包括多种组合，以观察不同的遗传终点。同的遗传终点。第25页/共125页 某些受试物在第一、第二阶段试验后，某些受试物在第一、第二阶段试验后，可决定是否进行下一阶段的试验。可决定是否进行下一阶段的试验。如引进产品、生产工艺，国外已经登记如引进产品、生产工艺，国外已经登记注册，毒性资料全面，其质量规格、生产工注册，毒性资料全面，其质量规格、生产工艺、与国外产品一致，进行第一阶段和第二艺、与国外产品一致，进行第一阶段和第二阶段结果与国外一致，可以不进行第三、

28、第阶段结果与国外一致，可以不进行第三、第四阶段试验。四阶段试验。第26页/共125页 第三阶段第三阶段，包括包括包括包括：亚慢性毒性试验亚慢性毒性试验；生殖生殖及及发育毒性试验发育毒性试验；代谢试验代谢试验。亚慢性毒性试验亚慢性毒性试验目的目的目的目的：确定反复接触受试物所确定反复接触受试物所引起的引起的毒性效应毒性效应、强度强度、靶器官靶器官，初步估计，初步估计NOAEL或或LOAEL，为为慢性慢性毒性试验和毒性试验和致癌致癌试验提供试验提供剂量剂量、指标参考指标参考依据。依据。生殖发育毒性试验生殖发育毒性试验包括包括包括包括：致畸试验致畸试验；繁殖试验繁殖试验。目的目的目的目的：观察对：观

29、察对生殖过程生殖过程的影响。的影响。代谢试验代谢试验目的目的目的目的：了解受试物在体内的了解受试物在体内的吸收吸收、分分布布、消除消除情况，判断情况，判断蓄积性蓄积性。第27页/共125页 第四阶段，第四阶段，包括包括包括包括：慢性毒性试验慢性毒性试验；致癌试验致癌试验。目的目的目的目的：获得：获得NOAEL或或LOAEL，为为制订卫生标准制订卫生标准提供参考数据。提供参考数据。特点特点：时间长、费人力物力。：时间长、费人力物力。第28页/共125页 (七七七七)药物毒理学研究的发展药物毒理学研究的发展药物毒理学研究的发展药物毒理学研究的发展 随着医学科学和医药工业的进步和发展，研制和随着医学

30、科学和医药工业的进步和发展，研制和随着医学科学和医药工业的进步和发展，研制和随着医学科学和医药工业的进步和发展，研制和开发了大量新药，对医治人类疾病开发了大量新药，对医治人类疾病开发了大量新药，对医治人类疾病开发了大量新药，对医治人类疾病,保障人类健康起到保障人类健康起到保障人类健康起到保障人类健康起到了巨大作用。了巨大作用。了巨大作用。了巨大作用。但由于但由于但由于但由于19611961年年年年反应停反应停反应停反应停(thalidomide)thalidomide)药害事件药害事件药害事件药害事件发发发发生，使生，使生，使生，使2828国家中出生了国家中出生了国家中出生了国家中出生了800

31、08000多短肢畸形儿，引起世界多短肢畸形儿，引起世界多短肢畸形儿，引起世界多短肢畸形儿，引起世界各国极大关注，使医学界首次认识到对母体安全的化学各国极大关注，使医学界首次认识到对母体安全的化学各国极大关注，使医学界首次认识到对母体安全的化学各国极大关注，使医学界首次认识到对母体安全的化学药物对胎儿产生不可逆损伤。由此揭开药物和其它环境药物对胎儿产生不可逆损伤。由此揭开药物和其它环境药物对胎儿产生不可逆损伤。由此揭开药物和其它环境药物对胎儿产生不可逆损伤。由此揭开药物和其它环境化学毒物致畸的研究序幕。人们在要求药效的同时，更化学毒物致畸的研究序幕。人们在要求药效的同时，更化学毒物致畸的研究序幕

32、。人们在要求药效的同时，更化学毒物致畸的研究序幕。人们在要求药效的同时，更注意其安全性。注意其安全性。注意其安全性。注意其安全性。第29页/共125页 一种药物的药理概况，决定于临床前的一种药物的药理概况，决定于临床前的一种药物的药理概况，决定于临床前的一种药物的药理概况，决定于临床前的药理和毒性研究，在供使用前必需了解预期药理和毒性研究，在供使用前必需了解预期药理和毒性研究，在供使用前必需了解预期药理和毒性研究，在供使用前必需了解预期药效、药理性质、毒性作用，有助于显示其药效、药理性质、毒性作用，有助于显示其药效、药理性质、毒性作用，有助于显示其药效、药理性质、毒性作用，有助于显示其使用安全

33、性。药物的安全性，是保证药品质使用安全性。药物的安全性，是保证药品质使用安全性。药物的安全性，是保证药品质使用安全性。药物的安全性，是保证药品质量的重要环节，随着新药的国际化，国际间量的重要环节，随着新药的国际化，国际间量的重要环节，随着新药的国际化，国际间量的重要环节，随着新药的国际化，国际间相互利用安全性试验数据也日益增加。相互利用安全性试验数据也日益增加。相互利用安全性试验数据也日益增加。相互利用安全性试验数据也日益增加。第30页/共125页 为此，英国为此，英国为此，英国为此，英国19681968年颁布药品法，年颁布药品法，年颁布药品法，年颁布药品法，19711971年成立了药物检定机

34、构和药物安全委员会。年成立了药物检定机构和药物安全委员会。年成立了药物检定机构和药物安全委员会。年成立了药物检定机构和药物安全委员会。此后，在药物市场经济推动下，许多发达国此后，在药物市场经济推动下，许多发达国此后，在药物市场经济推动下，许多发达国此后，在药物市场经济推动下，许多发达国家开始重视药物和其它化学品对人类生殖的家开始重视药物和其它化学品对人类生殖的家开始重视药物和其它化学品对人类生殖的家开始重视药物和其它化学品对人类生殖的影响，首先是影响，首先是影响，首先是影响，首先是致畸性致畸性致畸性致畸性(teratogenicity)teratogenicity)，WHOWHO于于于于196

35、71967年在国际疾病分类中把先天缺年在国际疾病分类中把先天缺年在国际疾病分类中把先天缺年在国际疾病分类中把先天缺陷列为第陷列为第陷列为第陷列为第1414项，分项，分项，分项，分2020大类、大类、大类、大类、133133小类。同时，小类。同时，小类。同时，小类。同时，研究怀孕至出生之间胚胎研究怀孕至出生之间胚胎研究怀孕至出生之间胚胎研究怀孕至出生之间胚胎/胎儿异常发育的胎儿异常发育的胎儿异常发育的胎儿异常发育的畸畸畸畸胎学胎学胎学胎学(teratology)teratology)创立。创立。创立。创立。19811981年年年年OECDOECD(经经经经济合作和发展组织济合作和发展组织济合作和

36、发展组织济合作和发展组织)制定了制定了制定了制定了“化学物质毒性试化学物质毒性试化学物质毒性试化学物质毒性试验指导原则验指导原则验指导原则验指导原则”，该指导原则不仅对药品也包，该指导原则不仅对药品也包，该指导原则不仅对药品也包，该指导原则不仅对药品也包括一般产业性化学物质，使毒性试验规范化。括一般产业性化学物质，使毒性试验规范化。括一般产业性化学物质，使毒性试验规范化。括一般产业性化学物质，使毒性试验规范化。第31页/共125页第32页/共125页第33页/共125页第34页/共125页第35页/共125页 (七七七七)新药研究过程新药研究过程新药研究过程新药研究过程 大致可分三步：即大致可

37、分三步：即大致可分三步：即大致可分三步：即临床前研究临床前研究临床前研究临床前研究、临床研究临床研究临床研究临床研究和和和和售后调售后调售后调售后调研研研研。1.临床前研究临床前研究 用动物试验进行系统药理研究和急慢性毒理观察，用动物试验进行系统药理研究和急慢性毒理观察，用动物试验进行系统药理研究和急慢性毒理观察，用动物试验进行系统药理研究和急慢性毒理观察，对于具有选择性药理效应的药物，在进行临床试验前，对于具有选择性药理效应的药物，在进行临床试验前，对于具有选择性药理效应的药物，在进行临床试验前，对于具有选择性药理效应的药物，在进行临床试验前，还需测定该药物在动物体内的吸收、分布及消除过程还

38、需测定该药物在动物体内的吸收、分布及消除过程还需测定该药物在动物体内的吸收、分布及消除过程还需测定该药物在动物体内的吸收、分布及消除过程(药代动力学药代动力学药代动力学药代动力学)，故临床前研究目的是弄清新药的作用，故临床前研究目的是弄清新药的作用，故临床前研究目的是弄清新药的作用，故临床前研究目的是弄清新药的作用谱谱谱谱(药效药效药效药效)及可能发生的毒性反应及可能发生的毒性反应及可能发生的毒性反应及可能发生的毒性反应(毒作用特点毒作用特点毒作用特点毒作用特点)。第36页/共125页 2.临床研究临床研究 首先从首先从首先从首先从1010101030303030名志愿者中找出安全剂量名志愿者

39、中找出安全剂量名志愿者中找出安全剂量名志愿者中找出安全剂量(依据动物依据动物依据动物依据动物试验结果，安全系数试验结果，安全系数试验结果，安全系数试验结果，安全系数)，再选有特异特征病人随机分组，再选有特异特征病人随机分组，再选有特异特征病人随机分组，再选有特异特征病人随机分组，设立设立设立设立已知有效药物已知有效药物已知有效药物已知有效药物及及及及空白安慰剂空白安慰剂空白安慰剂空白安慰剂双重对照双重对照双重对照双重对照(阳、阴性对阳、阴性对阳、阴性对阳、阴性对照照照照),),),),对治疗结果统计分析，判断其疗效。对治疗结果统计分析，判断其疗效。对治疗结果统计分析，判断其疗效。对治疗结果统计

40、分析，判断其疗效。3.售后调研售后调研 重点了解长期使用后出现的重点了解长期使用后出现的重点了解长期使用后出现的重点了解长期使用后出现的不良反应不良反应不良反应不良反应和和和和远期疗效远期疗效远期疗效远期疗效(流行病学研究流行病学研究流行病学研究流行病学研究)。第37页/共125页 (八八)新药药理毒理研究的技术要新药药理毒理研究的技术要求求 新药的药理毒理研究包括新药的药理毒理研究包括新药的药理毒理研究包括新药的药理毒理研究包括主要药效学主要药效学主要药效学主要药效学、一般药理学一般药理学一般药理学一般药理学、药代动力学药代动力学药代动力学药代动力学及及及及毒理学研究毒理学研究毒理学研究毒理

41、学研究等。等。等。等。第38页/共125页 新药的新药的药效研究药效研究，以医药理论为指导，以医药理论为指导，运用现代科学方法，制定具有医药特点的试运用现代科学方法，制定具有医药特点的试验方案，根据新药的功能主治，选用或建立验方案，根据新药的功能主治，选用或建立相应的动物模型和试验方法，其目的是对新相应的动物模型和试验方法，其目的是对新药的有效性评价提供科学依据。药的有效性评价提供科学依据。新药的新药的毒理研究毒理研究包括包括急性毒性急性毒性、长期毒长期毒性性和和特殊毒性试验特殊毒性试验等，其目的是对新药的等，其目的是对新药的安安全性评价全性评价提供科学依据。提供科学依据。第39页/共125页

42、 基本要求基本要求 1.试验试验主要负责人主要负责人应具有药理毒理专业高应具有药理毒理专业高级技术职称和有较高的理论水平、工作经验与级技术职称和有较高的理论水平、工作经验与资历。确保试验设计合理，数据可靠，结果可资历。确保试验设计合理，数据可靠，结果可信，结论判断准确。试验报告应有试验负责人信，结论判断准确。试验报告应有试验负责人签字及单位盖章。签字及单位盖章。2.受试药物受试药物应处方固定、制备工艺及质量应处方固定、制备工艺及质量基本稳定。基本稳定。3.从事新药安全性研究的从事新药安全性研究的实验室实验室应符合国应符合国家药品监督管理局家药品监督管理局药品非临床研究质量管理药品非临床研究质量

43、管理规范规范(GLP)的要求，药理研究也可参照实行。的要求，药理研究也可参照实行。第40页/共125页 全身性用药的毒理试验全身性用药的毒理试验 1急性毒性试验急性毒性试验 观察一次给药后，动物产生的毒性反应观察一次给药后，动物产生的毒性反应并测定其半数致死量并测定其半数致死量(LD50)。要用两种以上给药途径要用两种以上给药途径(包括推荐临床研包括推荐临床研究的给药途径，溶于水的药应当测定究的给药途径，溶于水的药应当测定iv的的LD50)。给药后至少观察。给药后至少观察7d，观察到动物有毒，观察到动物有毒性反应时应进行肉眼尸检，记录所有病变。性反应时应进行肉眼尸检，记录所有病变。存活存活24

44、h或更长时间的处理动物，当尸检发或更长时间的处理动物，当尸检发现有病变组织时，应对该组织进行镜检。现有病变组织时，应对该组织进行镜检。第41页/共125页 2长期毒性试验长期毒性试验 观察动物因连续用药而产生的毒性观察动物因连续用药而产生的毒性反应、中毒时首先出现的症状及停药后反应、中毒时首先出现的症状及停药后组织和功能损害的发展和恢复情况。组织和功能损害的发展和恢复情况。第42页/共125页 (1)动物动物：至少两种动物：至少两种动物(包括啮齿类和包括啮齿类和非啮齿类非啮齿类)，啮齿类常用大白鼠，年龄为，啮齿类常用大白鼠，年龄为6W，饲养观察，饲养观察1W后使用，动物数按毒性试验时后使用，动

45、物数按毒性试验时间的长短决定，如毒性试验时间间的长短决定，如毒性试验时间90d，每，每剂量组为雌雄各剂量组为雌雄各10只。如毒性试验时间只。如毒性试验时间90d，每剂量组为雌雄各，每剂量组为雌雄各20只。非啮齿类常只。非啮齿类常用狗，年龄为用狗，年龄为46月，每剂量组为雌雄各月，每剂量组为雌雄各2只。只。对照组和试验组的动物数要相等。对照组和试验组的动物数要相等。第43页/共125页 (2)剂量剂量：常用三个剂量，大动物也可用：常用三个剂量，大动物也可用两个剂量。在试验过程中，高剂量组应有部两个剂量。在试验过程中，高剂量组应有部分动物出现毒性反应或死亡分动物出现毒性反应或死亡(20)，低剂量，

46、低剂量组应当略高于药物对动物的有效量或临床试组应当略高于药物对动物的有效量或临床试验用的剂量而不出现任何观察指标的异常。验用的剂量而不出现任何观察指标的异常。第44页/共125页 (3)给药途径给药途径：注射用药的给药途径应与：注射用药的给药途径应与推荐临床试验的给药途径相同，口服给药最推荐临床试验的给药途径相同，口服给药最好采用灌胃法。好采用灌胃法。第45页/共125页 (4)试验周期试验周期：一般参考推荐临床试验的：一般参考推荐临床试验的用药持续时间考虑，即动物试验连续给药期用药持续时间考虑，即动物试验连续给药期必须为临床试验给药期的必须为临床试验给药期的34倍。例如，临倍。例如，临床试验

47、给药期为床试验给药期为13d者，毒性试验给药期为者，毒性试验给药期为2W。7d者，为者，为4W。30d者，为者，为3月。月。30d者，毒性试验给药期至少半年。者，毒性试验给药期至少半年。试验周期在半年以上的新药，可在长期试验周期在半年以上的新药，可在长期毒性试验进行毒性试验进行3个月后、未发现明显毒性反应个月后、未发现明显毒性反应的情况下，申请进行第的情况下，申请进行第期临床试验。期临床试验。第46页/共125页 (5)观察指标观察指标：一般体征、体重、外观、：一般体征、体重、外观、行为、尿常规、血常规、肝肾功能及重要器行为、尿常规、血常规、肝肾功能及重要器官的肉眼观察和病理检查，必要时作骨髓

48、检官的肉眼观察和病理检查，必要时作骨髓检查，血液生化，大动物应检查心率和心电图查，血液生化，大动物应检查心率和心电图变化。凡有可能引起眼、耳毒性的药物，应变化。凡有可能引起眼、耳毒性的药物，应增加眼、耳毒性检查指标。有些药物尚需研增加眼、耳毒性检查指标。有些药物尚需研究对酸碱平衡、水盐代谢的影响。究对酸碱平衡、水盐代谢的影响。第47页/共125页 产生毒性反应的新药至少应对高剂量组产生毒性反应的新药至少应对高剂量组和对照组的动物在给药期结束后继续进行观和对照组的动物在给药期结束后继续进行观察，对引起不可逆性功能损害和组织病变的察，对引起不可逆性功能损害和组织病变的药物，要慎重考虑临床试验问题。

49、药物，要慎重考虑临床试验问题。第48页/共125页 对毒性较高、安全范围较小的特殊品种对毒性较高、安全范围较小的特殊品种新药，如拟进行临床试验，最好通过研究找新药，如拟进行临床试验，最好通过研究找出一种解救药，以备过量中毒时使用。出一种解救药，以备过量中毒时使用。第49页/共125页 有的新药还应根据其药理性质和用途，有的新药还应根据其药理性质和用途，观察对注射部位观察对注射部位(皮下、肌肉、血管皮下、肌肉、血管)的刺激性，的刺激性，注射用生化制品应进行热原、异性蛋白及过注射用生化制品应进行热原、异性蛋白及过敏试验。敏试验。第50页/共125页 (二二)局部用药毒性试验局部用药毒性试验 局部用

50、药局部用药(如呼吸道吸入以及粘膜、皮肤如呼吸道吸入以及粘膜、皮肤用药等用药等)，大都可以被吸收。因此，局部用药，大都可以被吸收。因此，局部用药应先进行局部吸收试验，根据药物从局部吸应先进行局部吸收试验，根据药物从局部吸收的程度，考虑进行全身性用药的各项试验。收的程度，考虑进行全身性用药的各项试验。根据用药方法，对用药部位要进行局部刺激根据用药方法，对用药部位要进行局部刺激性试验，用肉眼观察及组织切片的镜检，测性试验，用肉眼观察及组织切片的镜检，测试刺激性试刺激性(即炎症即炎症)的发展和恢复情况。的发展和恢复情况。第51页/共125页 1皮肤用药皮肤用药 进行完整和破损皮肤的毒进行完整和破损皮肤