药物透皮给药系统.pptx
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1、第一节 概述经皮给药系统(transdermal drug delivery systems,TDDS)又称经皮传递系统。系指药物以一定的速率透过皮肤,经毛细血管吸收进入全身血液循环(体循环)并达到有效治疗浓度,最终产生疗效的一类系统。广义上,经皮给药系统包括软膏、硬膏、贴剂以及凝胶剂、涂剂和气雾剂。通常情况下,TDS专指起全身治疗作用的透皮吸收贴剂,国内称之为贴片。第1页/共71页一、一、TDDS 的特点的特点优点:可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活;可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应,减少胃肠给药的副作用;延长有效作用时间,减少用药次数;第2页/共71页一、一、TDDS 的发展与
2、特点的发展与特点优点:通过改变给药面积调节给药剂量,减少个体差异,且患者可以自主用药,也可以随时停止用药。适用于婴儿、老人或因呕吐不宜口服药物以及长期用药的病人。第3页/共71页第二节 药物的经皮转运及影响因素药物经皮转运途径影响药物经皮吸收的因素第4页/共71页一、药物的经皮转运途径1、透过角质层和表皮进入真皮,扩散到毛细血管,转移到体循环,是药物透过皮肤吸收主要途径。2、通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。对于离子型药物及水溶性大分子,是主要的吸收途径 第5页/共71页二、影响药物经皮吸收的因素皮肤的生理构造药物的理化性质 经皮给药系统第6页/共71页三、影响药物经皮吸收的因素皮肤的生理
3、构造应用部位病变皮肤 皮肤的温度 皮肤的水合程度“贮库”效应第7页/共71页三、影响药物经皮吸收的因素药物的理化性质 分子大小:小于1000脂溶性及分配系数:油水分配系数适中药物的化学结构:氢键不超过两个熔点:熔点低的易透过皮肤第8页/共71页三、影响药物经皮吸收的因素经皮给药系统 根据药物的pKa值,通过改变经皮给药系统的处方组成,调节经皮给药系统介质的pH,或选用与离子型药物电荷相反的物质作为介质或载体形成电中性的离子对,增加非离子型的比例,提高药物在角质层的渗透。此外,也可在处方中使用透皮吸收促进剂提高药物的皮肤通透性,促进经皮吸收。第9页/共71页第三节 经皮给药系统的设计与生产药物的
4、选择经皮给药系统的类型经皮给药系统的组成及材料 经皮给药系统的制备工艺第10页/共71页一、经皮给药系统药物的选择经皮给药系统具有缓释和控释的特点,适合于一些生物半衰期短、治疗指数小的药物。大部分药物通过皮肤的渗透性低,只适合于剂量小、药理作用强的药物。作为经皮给药系统的药物应该对皮肤没有刺激性,不产生过敏反应。高熔点药物的透皮速度小,宜选择低熔点的药物。药物的溶解度应适宜,通常药物在油及水中的溶解度均应大于1mg/ml,且油水分配系数适中。药物分子量应小于1000。第11页/共71页二、经皮给药系统的类型膜控释型 骨架型黏胶型骨架系统均质骨架系统 微孔骨架系统 微贮库型第12页/共71页(一
5、)膜控释型 膜控释型TDDS(membrane-moderated type TDDS)主要由背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。在此系统中,药物贮库黏附在背衬层上,另一面覆盖控释膜,贮库中药物分子通过控释膜释放。控释膜的外层涂有压敏胶,以帮助贴片粘附于皮肤。压敏胶中也可加入药物作为负荷剂量,使药物能够较快达到治疗的血药水平。第13页/共71页(二)粘胶分散型 粘胶分散型TDDS(adhesive dispersion type TDDS)的药库层及控释层均由压敏胶组成,药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库,均匀涂布在背衬层上。药物的释放也由压敏胶控制。第14页/共71页(三)
6、均质骨架系统 此系统中固体药物均匀分散在亲水性或疏水性聚合物骨架中,然后将这种含药聚合物模塑成一个具有一定表面积和厚度的含药圆片,把这种含药的聚合物圆片粘贴到一个药物不透性的塑料背衬及闭合性铝箔上。构成给药系统 第15页/共71页(四)微孔骨架系统 此系统由背衬材料、含药微孔骨架、压敏胶层、保护层组成,基本结构是一个内浸药物的多孔性骨架材料。微孔骨架的材料可以是聚氨、聚氯乙烯、聚砜、聚碳酸酯、PVA、纤维酯类、环氧树脂、交联PVP等。第16页/共71页(五)微贮库型微 贮 库 型 TDDS(microreservoir type TDDS)兼具膜控制型和骨架型的特点。其一般制备方法是先把药物分
7、散在水溶性聚合物(如PEG)的水溶液中,再将该混悬液均匀分散在疏水性聚合物中,在高切变机械力下,使之形成微小的球形液滴,然后迅速交联疏水聚合物分子使之成为稳定的包含有球型液滴药库的分散系统,将此系统制成一定面积及厚度的药膜,置于粘胶层中心,加防粘层即得。第17页/共71页三、经皮给药系统的组成及材料背衬层主体部分骨架材料控释膜材料压敏胶 保护层 第18页/共71页背衬层 无渗透性背衬层在系统中发挥一定强度的支撑作用,保护系统免受外界物质侵入,防止药物流失或皮肤水分蒸发,以提高药物渗透。常用透明或有色的铝箔、聚丙烯、聚乙烯类、聚对苯二甲酸二乙酯(PET)等材料,也经常采用这些材料的复合膜。第19
8、页/共71页主体部分 药库与骨架系统 控释膜 黏胶层 第20页/共71页药库与骨架系统 骨架材料的作用是贮存药物和控制药物释放。常用材料中,水不溶性聚合物有硅橡胶、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚异丁烯、醋酸纤维素等。亲水性聚合物包括天然的多糖类化合物如梧桐胶、海藻酸;合成聚合物如聚丙酰胺、聚乙烯醇等。第21页/共71页控释材料 控释膜分为均质膜与微孔膜两种。控释膜控制药物的释放速度。用于均质膜的主要是硅橡胶、乙烯-醋酸乙烯共聚物;用于微孔膜的主要是聚丙烯。第22页/共71页压敏胶 压敏胶(pressure sensitive adhesive,PSA)是指那些在轻微压力下即可实现粘贴同时又容易剥离的
9、一类胶粘材料。起着保证释药面与皮肤紧密接触以及兼作药物贮库或载体材料。良好的压敏胶必须满足:初粘力粘合力内聚力粘基力。常用常用的压敏胶材料包括聚硅氧烷压敏胶、丙烯酸类压敏胶、聚异丁烯压敏胶。第23页/共71页保护层 保护层的作用是指防止胶黏层的粘连,使用前撕去使释放药物。一般选用自由能低的塑料薄膜。如聚乙烯(PE)、聚苯乙烯(PS)、硅化聚氧乙烯、聚丙烯(PP)、聚对苯二甲酸乙酯(PET)等。第24页/共71页四、经皮给药系统的制备工艺 经皮给药系统根据其类型与组成有不同的制备方法,主要分三种类型:涂膜复合工艺、充填热合工艺及骨架粘合工艺。第25页/共71页第四节经皮给药制剂的研究与评价体外研
10、究体内研究体外评价体内评价第26页/共71页一、体外研究 皮肤的选择皮肤的选择 用人的皮肤进行体外渗透研究无疑是最佳用人的皮肤进行体外渗透研究无疑是最佳选选择,因人的皮肤不易获得,因此常用择,因人的皮肤不易获得,因此常用动物皮肤动物皮肤或或人工合成膜代替人工合成膜代替。虽然不同种属的动物皮肤其。虽然不同种属的动物皮肤其渗渗透能力有差异,但如作为实验研究,国内大部透能力有差异,但如作为实验研究,国内大部分分仍然选择使用方便、易于获得的仍然选择使用方便、易于获得的大鼠大鼠皮肤皮肤 第27页/共71页一、体外研究离体皮肤的制备 研究中所用皮肤应尽可能使新鲜解离皮肤,从尸体上剥离的皮肤应在12h以内进
11、行,如不立即用于试验,可真空包装后置于-20以下保存备用。动物处死后去毛,剥离皮肤,立即以生理盐水淋洗,除去脂肪层,置于4的生理盐水中保存备用。第28页/共71页一、体外研究试验装置立式扩散池水平式扩散池流通扩散池 第29页/共71页改良Franz扩散池 第30页/共71页立式扩散池 立式扩散池的典型例子是改良Franz扩散池,该装置由上下两个杯状磨口玻璃容器对合而成,皮肤样本夹于两室之间,用铁夹固定。上室为供给室,下室为接受室。该装置主要用于贴剂、软膏的体外渗透性的比较研究。第31页/共71页Vilia-Chien扩散池 第32页/共71页水平式扩散池 水平式扩散池的典型例子是Vilia-C
12、hien扩散池,该装置由两个对称的玻璃半室组成,每个半室均有恒温水夹套,每室均有磁力搅拌子。皮肤固定在两室之间,铁夹固定。该装置很适合研究液体介质中成分的经皮扩散而不受重力的影响。第33页/共71页流通扩散池 第34页/共71页流通扩散池 流通扩散池由两个不锈钢半室叠合而成,皮肤样本固定在两个半室之间,用螺丝钉固定。另配有一玻璃贮藏液管,采用恒流蠕动泵从贮藏液管向接受室定量输入接受液(如4ml/h),由另一侧管流出。这种装置可较好地模拟药物经皮渗透的实际过程。第35页/共71页一、体外研究接受液的选择 药物通过皮肤角质层后,一般迅速被真皮中毛细血管移除,所以使用的接受介质应保证物质漏槽条件以模
13、拟这一生理现象。常用的接受介质是生理盐水和等渗磷酸盐缓冲液。第36页/共71页二、体内研究 经皮给药系统的体内研究可在动物或人体上进行。动物在体经皮吸收一般方法是:选择合适的用药部位,通常采用动物的腹部和背部,去毛后将TDS贴于适宜的部位,然后间隔一定时间采集血样或尿样分析测定。在人体进行经皮吸收的研究是最直接的方法,但人体研究应在离体研究和动物在体研究的基础上进行。具体方法是:取一定剂量的TDS贴在适宜的部位,然后在一定的时间采集血样或尿样,用灵敏的分析方法予以测定。第37页/共71页三、体外评价经皮给药制剂的体外评价主要包括含量测定、体外释放度检查及粘贴性能检查等。此外中国药典2010年版
14、二部附录透皮贴剂部分另有重量差异、面积差异及含量均匀度测定等质量控制指标。第38页/共71页四、体内评价 经皮吸收制剂的体内评价主要是测定经皮给药系统的生物利用度。经皮给药制剂的生物利用度的测定方法有血药法,尿药法和血药加尿药法。第39页/共71页第五节经皮给药系统的新进展以加入经皮渗透促进剂的促渗技术以改变药物物理特性为主的促渗技术以改变药物经皮吸收方法的促渗技术第40页/共71页一、经皮渗透促进剂有机溶剂类脂肪酸、脂肪醇类氮酮类化合物 吡咯酮类衍生物 亚砜类表面活性剂 中药挥发油 第41页/共71页1、有机溶剂类 包括乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇(低分子量)、乙酸乙酯、丁醇、异丙醇。这类
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