医学专题一抗生素降阶梯疗法.ppt

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1、抗菌药物抗菌药物(yow)(yow)降阶梯疗降阶梯疗法法1第一页，共一百零一页。前言前言(qin yn)重症感染往往是造成患者死亡的重要原因。更令人担忧的是重症感染往往是造成患者死亡的重要原因。更令人担忧的是随着抗生素的大量使用，耐药菌株的不断增加，使原有效的抗随着抗生素的大量使用，耐药菌株的不断增加，使原有效的抗生素变得无效，甚至出现交叉耐药，给曾经辉煌的抗生素时代生素变得无效，甚至出现交叉耐药，给曾经辉煌的抗生素时代笼罩上了阴影。合理、有效地使用抗菌药物是抗感染治疗的一笼罩上了阴影。合理、有效地使用抗菌药物是抗感染治疗的一项新挑战。抗感染治疗的主要目标必须是增加危重患者的存活项新挑战。抗感

2、染治疗的主要目标必须是增加危重患者的存活率，并能防止细菌率，并能防止细菌(xjn)(xjn)耐药性的产生。在重症感染治疗的初期耐药性的产生。在重症感染治疗的初期阶段使用广谱抗生素是十分必要的，只有早期有效的治疗才能阶段使用广谱抗生素是十分必要的，只有早期有效的治疗才能增加其生存的机会，这已形成了一个具备国际性的共识，即采增加其生存的机会，这已形成了一个具备国际性的共识，即采用降阶梯治疗（用降阶梯治疗（DeEscalation Therapy）的策略。）的策略。2第二页，共一百零一页。相关名词相关名词(mng c)及缩写及缩写3第三页，共一百零一页。相关相关(xinggun)名词及缩写名词及缩写

3、nMSSA：甲氧西林：甲氧西林(x ln)敏感敏感金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌nMSSE：甲氧西林：甲氧西林敏感敏感表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌nMSCNS：甲氧西林：甲氧西林敏感敏感凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌nMRSA：甲氧西林：甲氧西林耐药耐药金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌nMRCNS：甲氧西林：甲氧西林耐药耐药凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌 nMRSE：甲氧西林：甲氧西林耐药耐药表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌 4第四页，共一百零一页。重症病房重症病房(bngfng)常见革兰氏阴性菌常见革兰氏阴性菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌大肠埃希菌大肠埃希菌克雷伯菌属克雷伯菌属不动杆菌属不动杆菌属肠杆

4、菌属肠杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌变形杆菌属变形杆菌属沙雷菌属沙雷菌属其它假单胞菌属其它假单胞菌属枸橼酸杆菌属枸橼酸杆菌属全国7城市14家医院(yyun)重症病房分离的菌株7第七页，共一百零一页。相关名词相关名词(mng c)及缩写及缩写n社区获得性肺炎（CAP）Community Acquired Pneumonia 是指在医院外罹患医院外罹患的感染性肺实质(shzh)(含肺泡壁，即广义上的肺间质)炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎。常见病原体：青壮年、无基础疾病患者为肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、流感嗜血杆菌等。老年人或有基础疾病患者为肺炎

5、链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌等。8第八页，共一百零一页。相关名词相关名词(mng c)及缩写及缩写n医院获得性肺炎（HAP）Hospital Acquired Pneumonia 是指患者入院(r yun)时不存在、也不处感染潜伏期，而于入院入院48h后后在医院(包括老年护理院、康复院)内发生的肺炎。9第九页，共一百零一页。HAPn以ICU的获得性肺炎和呼吸机相关(xinggun)肺炎（VAP）较为常见；此外，HAP亦常发生于免疫抑制宿主的肺炎以及其它重危患者。n常见病原体：铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、不动杆菌、肠杆菌属细菌、厌氧菌

6、。10第十页，共一百零一页。相关名词相关名词(mng c)及缩写及缩写n呼吸机相关肺炎（VAP）Ventilator Associated Pneumonia 是由于接受机械通气治疗的患者呼吸道防御功能受损，并暴露于大量潜在(qinzi)病原菌之后所发生的一种肺炎。是HAP的一个重要方面，其病死率高。11第十一页，共一百零一页。VAPn由耐药细菌引发VAP的两个(lin)危险因素为：VAP之前机械通气的时间大于7d以及近期（15d）使用过抗菌药物。n而导致VAP的主要是多重耐药细菌，包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、MRSA及 ESBLs，其中90的致病菌对亚胺培南、阿米卡星和

7、万古霉素的联合方案敏感。12第十二页，共一百零一页。呼吸道常见呼吸道常见(chn jin)(chn jin)G G-致病菌致病菌13第十三页，共一百零一页。铜绿假单胞菌是院内获得性感染铜绿假单胞菌是院内获得性感染的常见致病菌，由于该菌产生多种的常见致病菌，由于该菌产生多种蛋白酶引起组织破坏和感染播散，蛋白酶引起组织破坏和感染播散，常导致致命性的感染。其耐药率高，常导致致命性的感染。其耐药率高，耐药机制耐药机制(jzh)(jzh)复杂。复杂。14第十四页，共一百零一页。相关名词相关名词(mng c)及缩写及缩写nESBLs酶（超广谱酶（超广谱内酰胺酶）内酰胺酶）产酶优势菌为大肠杆菌和肺炎克雷伯菌

8、，由质粒介导，对第三代头孢菌素、氯唑西林耐药，对头霉素和克拉维酸、第四代头孢菌素部分敏感，对碳青霉烯类抗生素敏感。nAmpC酶酶（头头孢孢菌菌素素水水解解酶酶）产酶优势菌为阴沟(yngu)肠杆菌、枸橼酸杆菌等，对第三代头孢菌素、头霉素和克拉维酸耐药，对氯唑西林、第四代头孢菌素和碳青霉烯类抗生素敏感。15第十五页，共一百零一页。降阶梯降阶梯(jit)治疗治疗(De-EscalationTherapy)是近年来提出的一种对于严重细菌感染是近年来提出的一种对于严重细菌感染的新的治疗策略。该策略包括两个阶段：的新的治疗策略。该策略包括两个阶段：n第一阶段使用最广谱的抗菌药物，目的在于第一阶段使用最广谱

9、的抗菌药物，目的在于防止患者病情迅速恶化，避免产生细菌耐药防止患者病情迅速恶化，避免产生细菌耐药性，防止器官功能障碍，挽救患者生命，并性，防止器官功能障碍，挽救患者生命，并缩短其住院天数；缩短其住院天数；n第二阶段注重降级换用相对窄谱的抗菌方案，第二阶段注重降级换用相对窄谱的抗菌方案，以减少耐药菌发生的可能以减少耐药菌发生的可能(knng)，并优化治疗，并优化治疗的成本效益比。的成本效益比。16第十六页，共一百零一页。特性特性(txng)n开始抗感染治疗即选用广谱、强效的抗生素，或通过联合用药，以尽量覆盖可能导致感染的病菌。n在用药4872小时，当病情得到(d do)控制、临床症状改善、体温下

10、降，此时再根据微生物学检查和药敏的结果，调整抗生素的使用，使之更具有针对性。17第十七页，共一百零一页。用强效抗生素的目的用强效抗生素的目的(md)(md)阻阻断断感感染染的的进进展展及及由由此此引引发发的的多多器器官官功功能能不不全全，控控制制(kngzh)(kngzh)疾疾病病的的发发展展，一一旦旦明明确确了了致致病病菌菌及及其其药药敏敏结结果果，即即可可有有针针对对性性地地降降级级使使用用针针对对性性的的抗抗生生素素，以以减减轻轻起起始始广广谱谱抗抗生生素素治治疗疗的的压压力力，这这就就是是降降阶阶梯梯疗疗法全部含义。法全部含义。18第十八页，共一百零一页。适应降阶梯治疗适应降阶梯治疗(

11、zhlio)患者患者n重症肺炎（高热、呼吸频率快、感染性休克）n存在危险因素（曾接受抗生素治疗、住院时间长、机械通气）n具有高危死亡风险的患者（如老年人、生理(shngl)指数高者、合并多脏器衰竭者及有休克表现者）n由假单胞菌属引起的机械通气相关性肺炎n高度怀疑患者为耐药菌感染及明显具有死亡的危险因素19第十九页，共一百零一页。患者患者(hunzh)特性特性n病原学特点病原学特点 细菌细菌(xjn)(xjn)感染多感染多 耐药菌株多耐药菌株多 革兰阴性菌多革兰阴性菌多 复合感染多复合感染多 反复感染多反复感染多 院内感染多院内感染多n临临床特点床特点(tdin)(tdin)来势凶猛来势凶猛 多

12、种器官受损多种器官受损 死亡率高死亡率高 20第二十页，共一百零一页。在治疗在治疗(zhlio)上应注意问题上应注意问题n应强调降阶梯治疗用药的早期性和及时性。由于经验性治疗的基础是本地区、本病房细菌流行病学与药敏试验。因此，在应用中一定要结合本单位实际情况，不断实践和总结经验。n最初经验性治疗的抗生素其抗菌谱应选择足以确保覆盖所有可能致病菌，包括革兰阴性菌和阳性菌(包括MRSA)，以提高(t go)首次用药成功率。21第二十一页，共一百零一页。在治疗上应注意在治疗上应注意(zh y)问题问题n最初经验性抗生素治疗的策略是“猛击”，培养报告后再针对性调窄抗菌谱，这是避免VAP治疗不足(bz)最

13、安全的方法。避免传统性“从低到高”的“阶梯治疗”或“逐步升级”的“螺旋式”治疗安排。22第二十二页，共一百零一页。重症HAP(VAP)经验性抗生素治疗(zhlio)n通通常常首首选选药药物物为为：-内内酰酰胺胺类类/-/-内内酰酰胺胺酶酶抑抑制制剂剂+氟氟喹喹诺诺酮酮类类或大环内酯类替代药物或大环内酯类替代药物n结结构构性性肺肺病病(fibng)(fibng)：抗抗假假单单胞胞菌菌药药物物(哌哌拉拉西西林林、哌哌拉拉西西林林/他他唑唑巴巴坦坦、碳碳青青霉霉烯烯类类或或头头孢孢吡吡肟肟)+)+氟氟喹喹诺诺酮酮类类(包包括括大大剂剂量环丙沙星量环丙沙星)n-内酰胺类过敏：氟喹诺酮类内酰胺类过敏：氟

14、喹诺酮类+克林霉素克林霉素n可可疑疑吸吸入入史史：氟氟喹喹诺诺酮酮类类+克克林林霉霉素素或或甲甲硝硝唑唑：或或-内内酰酰胺胺类类/内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂n碳青霉素烯类碳青霉素烯类氨基糖苷类氨曲南氨基糖苷类氨曲南23第二十三页，共一百零一页。最强疗法最强疗法(lio f)针对针对MRSA感染及铜绿假单胞菌等关联的混合感染及铜绿假单胞菌等关联的混合(hnh)(hnh)感感染提出了抗菌药物的染提出了抗菌药物的最强疗法最强疗法最强疗法最强疗法：方案方案1 1：1.磷霉素磷霉素2g5葡萄糖注射液葡萄糖注射液40ml一次静脉注射（间隔一次静脉注射（间隔60min）2.头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦4

15、g葡萄糖注射液葡萄糖注射液250ml 静脉滴注静脉滴注60min3.万古霉素万古霉素0.51g生理盐水生理盐水100ml 静脉滴注静脉滴注60min4.向向2中加入氢化可的松中加入氢化可的松30mg 加加3d5.Bid 连用连用7d 24第二十四页，共一百零一页。最强疗法最强疗法(lio f)方案方案2：1.磷霉素2g5葡萄糖注射液40ml 一次静脉注射2.阿贝卡星100mg生理盐水100ml（在“1”的60min后）静脉滴注(jn mi d zh)30min3.头孢哌酮/舒巴坦4g葡萄糖注射液250ml 静脉滴注60min4.向3中加入氢化可的松30mg 加3d5.Bid 连用7d25第二十

16、五页，共一百零一页。HAP和严重和严重(ynzhng)全身性感染全身性感染lHAP和严重全身性感染是重症监护病房(ICU)中两种最常见、最严重的疾病(jbng)lHAP和严重全身性感染病死率很高lHAP和严重全身性感染的抗生素治疗如不适当，可以增加病死率26第二十六页，共一百零一页。细菌性脑膜炎细菌性脑膜炎(CSF)(CSF)n临床上细菌性脑膜炎临床上细菌性脑膜炎(CSF)(CSF)培养的阳性率很培养的阳性率很低，且培养需要一定时间，脑膜炎为一急低，且培养需要一定时间，脑膜炎为一急性危重临床疾病，在留取标本后尽早性危重临床疾病，在留取标本后尽早(jn zo)(jn zo)治疗，故经验治疗就显得

17、特别重要。治疗，故经验治疗就显得特别重要。儿童：万古霉素头孢噻肟或头孢曲松儿童：万古霉素头孢噻肟或头孢曲松 成人：万古霉素利福平成人：万古霉素利福平27第二十七页，共一百零一页。复杂复杂(fz)(fz)的医院感染难题的医院感染难题n院内感染耐药菌株使常用抗生素效果差或无效n耐药菌株出现交叉性耐药n需氧与厌氧菌混合，又有多种条件致病菌参与感染，即使(jsh)联合用药仍不能控制感染n难以快速、准确地判断和培养出真正的致病菌，尤其是厌氧菌，而针对性强的抗生素又须在药敏结果后选择28第二十八页，共一百零一页。抗感染治疗应考虑抗感染治疗应考虑(kol)(kol)原则原则n病原学治疗消除致病菌n病理生理学

18、治疗阻断使疾病进展的恶性循环n对症治疗争取足够的时间以利痊愈 前两个方面的成功均可提高生存率前两个方面的成功均可提高生存率，而而最后最后(zuhu)(zuhu)一方面的成功可降低不适当医疗所一方面的成功可降低不适当医疗所导致的死亡导致的死亡29第二十九页，共一百零一页。降阶梯治疗降阶梯治疗(zhlio)包括什么？包括什么？30第三十页，共一百零一页。降阶梯降阶梯(jit)治疗的策略治疗的策略第一阶段第一阶段l应用最广谱的抗生素治疗以改善应用最广谱的抗生素治疗以改善(gishn)病人病人预后（降低病死率，防止器官功能障碍，预后（降低病死率，防止器官功能障碍，并缩短住院时间）并缩短住院时间）第二阶

19、段l注重“降级”换用相对窄谱的抗菌方案以减少耐药性发生，并优化成本效益比31第三十一页，共一百零一页。降阶梯降阶梯(jit)治疗的第一阶段治疗的第一阶段l一旦一旦(ydn)怀疑存在严重感染，应立即开怀疑存在严重感染，应立即开始经验性广谱抗生素治疗始经验性广谱抗生素治疗l应确保选择的抗生素覆盖所有可能的致应确保选择的抗生素覆盖所有可能的致病菌病菌32第三十二页，共一百零一页。原则原则(yunz)l选择起始适当抗生素治疗时应考虑所在医疗机构的细菌药敏情况l某些抗生素可能促使细菌产生对其他种类抗生素的耐药性选择对耐药性影响最小的药物注重门诊(mnzhn)抗生素治疗对住院患者抗生素耐药的影响l适当情况

20、下应选择联合用药33第三十三页，共一百零一页。确定确定(qudng)起始治疗时应考虑的因素起始治疗时应考虑的因素n单药治疗与联合治疗单药治疗与联合治疗n药物剂量和用药频率药物剂量和用药频率n组织穿透性组织穿透性n用药时机用药时机n药物毒性药物毒性(d xn)n影响耐药性的危险影响耐药性的危险n既往的抗生素治疗既往的抗生素治疗34第三十四页，共一百零一页。选择选择(xunz)起始适当治疗时要考虑的因素起始适当治疗时要考虑的因素l患者特点：患者特点：根据感染部位，严重程度，医生对疾病(jbng)恶化及死亡危险性的评估经验性选择治疗方案。l当地药敏和流行病学资料当地药敏和流行病学资料：根据药敏资料，

21、并考虑既往的抗生素治疗，选择能够覆盖所有致病菌的经验性治疗方案。35第三十五页，共一百零一页。选择起始选择起始(q sh)适当治疗时要考虑的因素适当治疗时要考虑的因素l起始抗生素治疗的剂量及疗程：起始抗生素治疗的剂量及疗程：选择对感染部位穿透性较好且具有很好耐受性的抗生素进行起始经验性治疗（考虑抗生素的组织穿透性）。l联合治疗和单药治疗：联合治疗和单药治疗：起始的抗生素选择应能适当覆盖可能的致病菌，避免耐药性的发生，如果(rgu)必要联合用药时，联合方案应具有协同作用。36第三十六页，共一百零一页。TrouilletJ-Letal.Am J Respir Crit Care Med1998;1

22、57:531-539.VAP的联合(linh)治疗方案所有患者均接受机械通气所有患者均接受机械通气(tng q)7天或以上，天或以上，15d内曾使用抗生素内曾使用抗生素氨曲南+阿米卡星+万古霉素哌拉西林(xln)-他唑巴坦+阿米卡星+万古霉素头孢他啶+阿米卡星+万古霉素亚胺培南+阿米卡星+万古霉素临床疗效(%)0506070809010037第三十七页，共一百零一页。初始抗生素经验性治疗初始抗生素经验性治疗(zhlio)失败原失败原因因所选用的抗生素不能全面覆盖病原体所选用的抗生素不能全面覆盖病原体造成病原体未被覆盖的原因有：造成病原体未被覆盖的原因有：n该种病原体在该医院不常见；n感染(gn

23、rn)源控制措施不适当；n患者存在真菌感染，如念珠菌属感染及曲霉菌属感染。38第三十八页，共一百零一页。优化初始优化初始(ch sh)抗生素治疗措施抗生素治疗措施n了解当地细菌耐药性特点了解当地细菌耐药性特点 n影响前期抗生素治疗药物影响前期抗生素治疗药物(yow)选择选择 n及时恰当的治疗及时恰当的治疗 n运用合适的治疗剂量运用合适的治疗剂量 n需要时应用联合治疗需要时应用联合治疗 n抗感染控制措施（如限制应用）抗感染控制措施（如限制应用）n抗生素轮替使用抗生素轮替使用 n降阶梯和及时停药降阶梯和及时停药 n缩短治疗时间缩短治疗时间 n抗生素选择多元化（如选用不同的抗生素）抗生素选择多元化（

24、如选用不同的抗生素）39第三十九页，共一百零一页。适当治疗对预后适当治疗对预后(yhu)的影响的影响40第四十页，共一百零一页。适当适当(shdng)起始治疗对预后的影响起始治疗对预后的影响l阻断病情的进展l挽救生命l缩短住院时间(shjin)l提高成本效益41第四十一页，共一百零一页。抗生素对全身性感染：抗生素对全身性感染：是是必要必要(byo)的但并不足以完全改善存活率的但并不足以完全改善存活率预后：阻断病情的进展适当抗生素治疗可以适当抗生素治疗可以使使50%的患者避免发的患者避免发展为严重全身性感染展为严重全身性感染感染感染(gnrn)激活激活(j hu)炎症炎症/凝血系统凝血系统42第

25、四十二页，共一百零一页。抗生素对全身性感染抗生素对全身性感染(gnrn)：是是必要的但并不足以完全改善存活率必要的但并不足以完全改善存活率预后：阻断(zdun)病情的进展适当适当(shdng)的抗生素的抗生素治疗使病死率下降治疗使病死率下降10%-15%；病死率仍达；病死率仍达28%-50%严重全身性感染严重全身性感染死亡死亡适当抗生素治疗可适当抗生素治疗可以使以使50%的患者避的患者避免发展为严重全身免发展为严重全身性感染性感染感染感染激活炎症激活炎症/凝血系统凝血系统43第四十三页，共一百零一页。适当的抗生素治疗可以降低适当的抗生素治疗可以降低(jingd)革兰革兰阴性菌感染的病死率阴性菌

26、感染的病死率BochudP-Yetal.Intensive Care Med 2001;27:S33-S48.0.00149%(47-51%)28%(22-32%)0.00129%(23-31%)10%(0-13%)非致死(zhs)0.00167%(63-72%)42%(39-45%)最终(zuzhn)致死NS85%(71-100%)84%(80-86%)迅速致死P P值值非适当抗生素治疗非适当抗生素治疗的病死率（范围）的病死率（范围）适当抗生素治疗适当抗生素治疗的病死率（范围）的病死率（范围）基础疾病基础疾病总计预后：挽救生命44第四十四页，共一百零一页。对预后对预后(yhu)的影响：住院日

27、的影响：住院日病例对照研究(n=99)对产生(chnshng)ESBL的大肠杆菌和肺炎克氏菌感染的危险因素进行了分析，分成对照组和病例组（致病菌种类、感染部位和感染日期相匹配）与对照组相比，病例组患者住院日的中位数明显延长：分别为7天和11天（比数比1.76；95%CI1.17-2.64;P=0.01）LautenbachEetal.Clin Infect Dis2001;32:1162-1171.预后(yhu)：缩短住院日45第四十五页，共一百零一页。对预后的影响对预后的影响(yngxing)：医疗费用：医疗费用与对照组相比(xinb)，病例组患者医疗费用的中位数增加2.9倍(95%CI,1

28、.76-4.78;P0.001)($66,590 vs.$22,230)LautenbachEetal.Clin Infect Dis2001;32:1162-1171.预后：改善(gishn)成本效益46第四十六页，共一百零一页。北美、拉丁美洲北美、拉丁美洲(l dn mi zhu)(l dn mi zhu)及欧洲及欧洲ICUICU中不动杆菌的中不动杆菌的耐药性耐药性19.8%9.9%3.0%亚氨培南49.4%69.9%27.1%环丙沙星40.9%62.5%8.2%阿米卡星42.9%51.2%15.7%哌拉西林(xln)/他唑巴坦48.6%63.6%19.8%头孢他啶抗生素抗生素抗生素抗生素

29、北美北美北美北美*,*拉丁美洲拉丁美洲拉丁美洲拉丁美洲(l(l dn mi dn mi zhu)zhu)*欧洲欧洲欧洲欧洲*Pip/taz=piperacillin/tazobactam*CanadaandtheUnitedStates*GalesACetal.Clin Infect Dis 2001;32(Suppl2(:104-113.*FluitACetal.Clin Infect Dis 2000;30:454-460.47第四十七页，共一百零一页。耐药肺炎(fiyn)克雷伯菌的抗生素敏感性0%20%40%60%80%100%哌拉西林哌拉西林(x ln)/他唑巴坦他唑巴坦阿米卡星阿米卡

30、星头孢吡肟头孢吡肟环丙沙星环丙沙星亚胺培南亚胺培南PatersonDL.IDSA1998.48第四十八页，共一百零一页。哌拉西林哌拉西林(x ln)敏感及哌拉西林敏感及哌拉西林(x ln)耐药的铜耐药的铜绿假单胞菌引起的绿假单胞菌引起的VAPl对ICU中由铜绿假单胞菌引起的VAP患者(hunzh)进行的流行病学研究表明，34株对哌拉西林耐药，101株对哌拉西林敏感l哌拉西林耐药的独立危险因素：致死的基础内科疾病疾病起始的严重程度既往使用氟喹诺酮类药物l“对于哌拉西林耐药的铜绿假单胞菌引起的VAP而言，限制氟喹诺酮的使用是唯一能够进行干预的危险因素”49第四十九页，共一百零一页。肠杆菌肠杆菌(g

31、njn)感染的病死率和不适当治疗感染的病死率和不适当治疗l在一项对在一项对129129例肠杆菌菌血症患者进行的研究中：例肠杆菌菌血症患者进行的研究中：l接受不适当治疗的患者中接受不适当治疗的患者中63%(7/11)63%(7/11)死亡，而接受适当的单死亡，而接受适当的单药治疗的患者病死率为药治疗的患者病死率为17%(9/54)17%(9/54)，接受适当的联合用药治，接受适当的联合用药治疗患者病死率为疗患者病死率为16%(10/64)16%(10/64)。l对于对于(duy)(duy)肠杆菌菌血症患者，如果过去肠杆菌菌血症患者，如果过去1414天内曾使用三代头天内曾使用三代头孢菌素，与使用其

32、他种类的抗生素相比，更容易发生多重耐孢菌素，与使用其他种类的抗生素相比，更容易发生多重耐药的肠杆菌属药的肠杆菌属(p0.001)(p0.001)。l l“如果血培养分离出肠杆菌，则无论体外药敏活性如何，均如果血培养分离出肠杆菌，则无论体外药敏活性如何，均如果血培养分离出肠杆菌，则无论体外药敏活性如何，均如果血培养分离出肠杆菌，则无论体外药敏活性如何，均应谨慎使用三代头孢菌素。应谨慎使用三代头孢菌素。应谨慎使用三代头孢菌素。应谨慎使用三代头孢菌素。”ChowJWetal.Ann Internal Med1991;115:585-590.50第五十页，共一百零一页。对产对产ESBLs细菌感染的治疗

33、细菌感染的治疗(zhlio)预后预后PatersonDL.IDSA1998.8亚胺培南36喹诺酮类44-内酰胺类71体外药敏对产ESBL菌无效(wxio)的抗生素病死率病死率%治疗治疗(zhlio)(zhlio)如果怀疑感染可能由产生ESBLs的菌株引起，应经验性开始起始适当的抗生素治疗。51第五十一页，共一百零一页。l头孢菌素可能不能有效地治疗肺炎克雷伯氏菌头孢菌素可能不能有效地治疗肺炎克雷伯氏菌菌血症菌血症l很多实验室不能检测产生很多实验室不能检测产生ESBLs的肠杆菌的肠杆菌l使用三代和四代头孢菌素治疗产生使用三代和四代头孢菌素治疗产生ESBLs的细的细菌感染时，临床菌感染时，临床(ln

34、 chun)疗效不佳疗效不佳52第五十二页，共一百零一页。n产ESBLs的肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和奇异变形杆菌，对氨基糖苷类、喹诺酮类药物的耐药率明显上升，国内因-内酰胺类抗生素及其与酶抑制剂的复合物、头霉素对该酶稳定(wndng)，可以选用，碳青霉烯类仍是这类菌株感染时的首选药物。53第五十三页，共一百零一页。选择选择(xunz)药物的艺术药物的艺术平衡平衡(pnghng)证据证实的问题：不适当治疗导致(dozh)病死率增加理论上的困难抉择：有关广谱抗生素治疗对耐药性影响的顾虑临床证据显示，采用多种广谱抗生素进行治疗并不导致耐药性增加54第五十四页，共一百零一页。碳青霉烯类碳青霉烯类碳青霉烯

35、类抗生素是抗菌谱最广，抗菌活性最强的-内酰胺抗生素（G、G、需氧与厌氧菌均有效，但对军团菌、依原体、支原体无效），因其具有对-内酰胺酶稳定以及毒性(d xn)低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。55第五十五页，共一百零一页。国内已经上市国内已经上市(shng sh)的品种的品种亚胺培南（Imipenem/Cilastatin，泰能）默沙东美洛培南（Meropenem，美平）日本(r bn)住友帕尼培南(Panopenem/Betamipron，克倍宁)日本三共厄他培南(Ertapenem，默克制药，怡万之)默克制药56第五十六页，共一百零一页。配方配方(pi fng)意义意

36、义n泰能（亚胺培南/西司他丁）亚胺培南易被肾脱氢肽酶水解而失效，因其在肾内高度代谢和潜在的肾毒性(dxn)，西司他丁作为肾脱氢肽酶抑制剂，可阻止亚胺培南在肾内代谢并消除其肾毒性。故利用西司他丁与亚胺培南1：1合用。57第五十七页，共一百零一页。配方配方(pi fng)意义意义n克倍宁（帕尼培南/倍他米隆）帕尼培南对肾脱氢肽酶的稳定性比亚胺培南好，但在单独使用时有相当比例经肾近曲小管的有机阴离子运输系统向肾小管分泌，从而在肾皮质蓄积并导致(dozh)肾小管坏死。倍他米隆是一种对近曲小管有机阴离子运输系统亲和力远大于帕尼培南的氨基衍生物，无肾脱氢肽酶抑制作用，无抗菌活性，亦不影响帕尼培南抗菌活性。

37、将倍他米隆以1：1的比例与帕尼培南合用，可通过倍他米隆竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌，从而降低其在肾皮质的浓度，减轻帕尼培南的肾毒性。58第五十八页，共一百零一页。配方配方(pi fng)意义意义n美平（美洛培南）美平（美洛培南）美洛培南对肾脱氢肽酶的稳定性比亚胺培南高4倍，单独使用时也不会(bhu)向肾小管分泌，故不需与倍他米隆或酶抑制剂西司他丁合用。59第五十九页，共一百零一页。对对-内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性碳青霉烯类对质粒介导的ESBLs、染色体及质粒介导的AmpC酶均具有(jyu)高度稳定

38、性。但可被金属-内酰胺酶水解灭活，造成碳青酶烯类抗生素耐药。61第六十一页，共一百零一页。与内毒素的关系与内毒素的关系(gun x)n抗菌药物能诱导产生内毒素，不少抗生素是内毒素诱导剂，快速杀菌类抗生素是最强的内毒素诱导剂，亚胺培南只诱导少量内毒素释放，美洛培南与帕尼培南诱导内毒素释放水平高于亚胺培南。n血循环中内毒素水平升高与血流动力学参数的恶化有关。虽然机体具有清除内毒素的能力(nngl)，但对一些病情危重的严重感染病人，在治疗选择用药时应适当加以考虑。62第六十二页，共一百零一页。临床临床(ln chun)应用应用n重症感染包括HAP、VAP、败血症、腹膜炎以及中性粒细胞减少(jinsh

39、o)的发热病人，在病原体明确前，为了尽量覆盖可能的病原菌，常作为经验性治疗的首选药物，病原明确后可继续使用，也可“降阶梯治疗”。n多重耐药菌感染的治疗，如产ESBLs菌株、产AmpC酶菌株或同时产ESBLs及AmpC酶菌株的感染。n第三、四代头孢菌素及复合制剂疗效不理想的细菌引起的腹膜炎、肺炎、败血症等。63第六十三页，共一百零一页。n亚胺培南/西司他丁 剂量不超过4g/d，1-2h慢滴，中枢毒性在三个药中最大，特别是老年人、肾功能不全者、中枢疾患者(hunzh)、癫痫史者易发。n帕尼培南/倍他米隆 剂量不超过2g/d，慢滴，基本无中枢毒性。用药前需做皮试；用药后可使尿呈茶色。n美罗培南 常规

40、0.51g，68h给药一次，治疗脑膜炎时建议每次2g，每8h一次。偶有癫痫发作(0.05%)，但远低于亚胺培南。64第六十四页，共一百零一页。厄他培南n本品分别于本品分别于20012001年年1111月、月、20022002年年4 4月、月、20062006年在美年在美国、欧洲和中国国、欧洲和中国(zhn u)(zhn u)上市；上市；n对肾脱氢肽酶对肾脱氢肽酶-1-1（DHP-1DHP-1）稳定；）稳定；n抗菌谱广。对产抗菌谱广。对产ESBLsESBLs或广谱或广谱 内酰胺酶（内酰胺酶（SBLs)SBLs)的肺的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌临床分离菌株的抗菌活性与美罗炎克雷伯菌和大肠埃希菌临床分

41、离菌株的抗菌活性与美罗培南和亚胺培南相似；培南和亚胺培南相似；n对非发酵菌（铜绿假单胞菌、不动杆菌属）无效对非发酵菌（铜绿假单胞菌、不动杆菌属）无效n对对MRSAMRSA、MRSEMRSE、PRSPPRSP无效无效n平均血浆半衰期约为平均血浆半衰期约为4 4小时，小时，可一天一次给药可一天一次给药65第六十五页，共一百零一页。临床用于临床用于n继发性腹腔感染、社区(shq)获得性肺炎(CAP)n复杂性皮肤及附属器官感染包括糖尿病足感染n急性盆腔感染n复杂泌尿系感染n菌血症66第六十六页，共一百零一页。n不良反应的程度较轻。但总发生率大约为20%：1.3%的患者因发生了被认为与药物有关(yugu

42、n)的不良事件而停用厄他培南。厄他培南最常见的不良事件为腹泻(4.3%)、输药静脉的并发症(3.9%)、恶心(2.9%)和头痛(2.1%)。有一定神经毒性，可诱导癫痫发作。67第六十七页，共一百零一页。n担忧：担忧：厄他培南与作为多重耐药G-菌最后防线的亚胺培南、美洛培南和帕尼培南同属碳青霉烯类抗生素，其一线(yxin)使用是否会影响对亚胺培南、帕尼培南和美洛培南的耐药生态学?是否会使肠杆菌科筛选出水解碳青霉烯的两种酶、改变细菌通透性、加重非发酵菌的耐药问题?68第六十八页，共一百零一页。n我国各地报道我国各地报道MRSAMRSA发生率在发生率在20208080之之间，由于其常同时对大环内酯类

43、、氨基糖间，由于其常同时对大环内酯类、氨基糖苷类和氟喹诺酮类耐药，万古霉素至今仍苷类和氟喹诺酮类耐药，万古霉素至今仍是最为有效是最为有效(yuxio)(yuxio)的抗生素。但由于万古霉的抗生素。但由于万古霉素杀菌效应相对缓慢，因而常联合应用利素杀菌效应相对缓慢，因而常联合应用利福平、磷霉素等。福平、磷霉素等。69第六十九页，共一百零一页。万古霉素的特点(tdin)n对革兰氏阳性菌包括MRSA，MRSE和肠球菌的作用最优n繁殖期杀菌剂，适应于严重感染n对难辩梭菌作用突出n组织分布好，能透入房水、脑膜炎和胎盘，达有效(yuxio)浓度n不良反应需引起重视(耳、肾毒性等)，肾功能不全者应作血药浓度

44、监测n对敏感菌所致严重感染疗效确切n细菌耐药性产生慢，国内临床尚未见明显耐药菌70第七十页，共一百零一页。替考拉宁的特点(tdin)n抗菌作用机制与万古霉素相似n抗菌谱也与万古霉素相似，仅限于对革兰氏阳性(yngxng)需氧菌和厌氧菌具有杀菌作用n骨组织的渗透性强n不良反应较低，肾毒性较低n半衰期较长，每天给药一次即可n可用于门诊病人，可静推和肌注。71第七十一页，共一百零一页。利奈唑胺n第一个恶唑烷酮类，结构特殊(tsh)，无交叉耐药性n为目前治疗耐万古霉素肠球菌感染的药物,对G-无效n渗透性好：生物利用度100%n当常规治疗失败或使患者不耐受时，可以用利奈唑胺n可以口服，适用于门诊病人n长

45、期服用会产生骨髓抑制n使用时要监控血象72第七十二页，共一百零一页。n成份成份(chng fn)比例：比例：8:1n商品名：特治星（商品名：特治星（Tazocin）n他唑巴坦为最新，抑酶活性最强的他唑巴坦为最新，抑酶活性最强的-内酰胺酶抑内酰胺酶抑制剂。制剂。特治星是杀菌剂特治星是杀菌剂抗菌谱涵盖抗菌谱涵盖(hn i)：革兰氏阳性菌革兰氏阳性菌 革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌 厌氧菌厌氧菌适应症：适应症：院内获得性肺炎院内获得性肺炎 嗜中性白细胞减少性发热嗜中性白细胞减少性发热(f r)严重腹腔感染严重腹腔感染 多种细菌混合感染多种细菌混合感染哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦（Piperacill

46、in/tazobactam）73第七十三页，共一百零一页。特治星特治星对对 HAP 主要主要(zhyo)致病菌的敏感性致病菌的敏感性MIC9016g/ml*MIC90 64g/ml不含不含MRSA74第七十四页，共一百零一页。特治星特治星提供提供(tgng)HAP经验性疗法经验性疗法n特治星特治星是对目前产生是对目前产生 ESBLs的病菌最有效的的病菌最有效的-内酰胺抗生素。内酰胺抗生素。n新的耐药细菌，如产新的耐药细菌，如产ESBLs菌，耐万古霉素肠球菌菌，耐万古霉素肠球菌(qijn)(VRE)，难辨梭状芽胞杆菌，难辨梭状芽胞杆菌，(CDAD）的不断出现，与）的不断出现，与过度使用三代头孢菌

47、素密切相关。过度使用三代头孢菌素密切相关。n国外特治星国外特治星 干预性试验（减少头孢他啶，泰能，克林霉素的干预性试验（减少头孢他啶，泰能，克林霉素的使用，增加特治星使用，增加特治星的使用），这一改变临床抗生素用药习惯的的使用），这一改变临床抗生素用药习惯的方法，对控制耐药细菌的出现有极其重要的作用。方法，对控制耐药细菌的出现有极其重要的作用。75第七十五页，共一百零一页。特治星特治星提供严重提供严重(ynzhng)感染的经验性疗感染的经验性疗法法n广泛的抗菌谱广泛的抗菌谱n他唑巴坦与哌拉西林的协同他唑巴坦与哌拉西林的协同(xitng)作用作用n优良的临床疗效优良的临床疗效n控制耐药细菌的爆发

48、控制耐药细菌的爆发n副作用小副作用小76第七十六页，共一百零一页。n推荐剂量：严重感染时：推荐剂量：严重感染时：4.5g q8h 4.5g q8h 静脉静脉点滴点滴(dind)(dind)。必要时特治星必要时特治星的剂量可加大至的剂量可加大至4.5g q6h 静脉点滴或与一个氨基糖甙类抗静脉点滴或与一个氨基糖甙类抗菌素合用。菌素合用。n副作用发生率极低。副作用发生率极低。77第七十七页，共一百零一页。降阶梯降阶梯(jit)治疗的策略治疗的策略第一阶段l应用最广谱的抗生素治疗以改善病人预后（降低病死率，防止器官功能障碍，并缩短住院时间）第二阶段第二阶段l注重注重(zhzhng)“降级降级”换用相

49、对窄谱的抗菌方案以换用相对窄谱的抗菌方案以减少耐药性发生，并优化成本效益比减少耐药性发生，并优化成本效益比78第七十八页，共一百零一页。“降级降级(jing j)”时选择的药物种类时选择的药物种类l根据分离的细菌及其敏感性进行选择（例如，根据分离的细菌及其敏感性进行选择（例如，如果革兰染色及培养结果为阴性，应终止抗葡如果革兰染色及培养结果为阴性，应终止抗葡萄球菌治疗）萄球菌治疗）l根据初始治疗是否使患者有所好转根据初始治疗是否使患者有所好转(hozhun)(hozhun)l根据患者体征和临床反应性，实施治疗时间个体化根据患者体征和临床反应性，实施治疗时间个体化l采用多种不同的药物，了解所使用药

50、物的局限采用多种不同的药物，了解所使用药物的局限性性（抗菌谱和剂量）（抗菌谱和剂量）79第七十九页，共一百零一页。将抗菌药最突出将抗菌药最突出(t ch)的特点用于临的特点用于临床床n抗菌特点抗菌特点 MRSA、MRSE、肠球菌、肠球菌 万古、去甲万古、去甲(q ji)万古霉素万古霉素 产产ESBLS 碳青霉烯类、酶抑制剂复合剂碳青霉烯类、酶抑制剂复合剂 产氨基苷钝化酶产氨基苷钝化酶G-杆菌杆菌 奈替米星、阿米卡星、异帕奈替米星、阿米卡星、异帕 嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌 特美汀、舒普深、氟喹特美汀、舒普深、氟喹n药动学特点药动学特点n安全性特点安全性特点80第八十页，共一百零一页。降阶