医学专题一新型给药系统:聚合物胶束与泡囊.ppt
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1、新型(xnxng)(xnxng)给药系统聚合物胶束与泡囊陆 彬四川大学(s chun d xu)(s chun d xu)华西药学院第一页,共六十八页。一、前言 二、聚合物胶束与泡囊的结构特点二、聚合物胶束与泡囊的结构特点(tdin)(tdin)三、聚合物胶束与泡囊的缓释性和体内分布 四、临界胶束浓度与聚合物胶束四、临界胶束浓度与聚合物胶束 五、制备聚合物胶束的材料 六、聚合物胶束的制备方法六、聚合物胶束的制备方法 七、聚合物胶束的应用实例 八、制备泡囊的材料 九、泡囊的制备方法九、泡囊的制备方法 十、泡囊的应用实例十、泡囊的应用实例 十一、结语第二页,共六十八页。2 2聚合物胶束与泡囊聚合物
2、胶束与泡囊一、前 言 胶束胶束(micelles(micelles,亦称胶团,亦称胶团)是胶体分散系中的一种,属于缔合胶体。是胶体分散系中的一种,属于缔合胶体。胶束在药学中长期用于难溶性药物的增溶,聚合物胶束胶束在药学中长期用于难溶性药物的增溶,聚合物胶束(polymeric(polymeric micelles)micelles)不仅用于增溶,而且可以作为药物载体。如难溶于水的两性霉不仅用于增溶,而且可以作为药物载体。如难溶于水的两性霉素素B B,用,用PEGPEG聚(聚(苯甲酰苯甲酰 天冬氨酸酯)制成聚合物胶束,溶解度可天冬氨酸酯)制成聚合物胶束,溶解度可提高到提高到5 g/L5 g/L,
3、是原来溶解度的,是原来溶解度的1 1万倍。近年来,聚合物胶束用作载体成万倍。近年来,聚合物胶束用作载体成为给药系统研究的热点,可以用于提高药物稳定性,延缓释放为给药系统研究的热点,可以用于提高药物稳定性,延缓释放(shfng)(shfng),提高药效,降低毒性,和具有靶向性。如将提高药效,降低毒性,和具有靶向性。如将P388P388白血病大鼠用阿霉素白血病大鼠用阿霉素及其聚合物胶束进行药理对照实验,阿霉素中毒剂量是及其聚合物胶束进行药理对照实验,阿霉素中毒剂量是30 mg/kg30 mg/kg,而其,而其聚合物胶束是聚合物胶束是600 mg/kg600 mg/kg,即胶束使其毒性大为降低。用聚
4、乙二醇,即胶束使其毒性大为降低。用聚乙二醇/磷脂磷脂酰乙醇胺聚合物胶束(低浓度时很稳定,粒径酰乙醇胺聚合物胶束(低浓度时很稳定,粒径735 nm735 nm),发现与血浆),发现与血浆无明显作用,在血液循环中能长时间存在,且在荷无明显作用,在血液循环中能长时间存在,且在荷LewisLewis肺癌的小鼠癌肺癌的小鼠癌组织及组织及EL T4EL T4淋巴癌中浓集,如包载难溶的抗癌药,也在癌中浓集,说淋巴癌中浓集,如包载难溶的抗癌药,也在癌中浓集,说明该胶束有良好的稳定性和靶向性。明该胶束有良好的稳定性和靶向性。第三页,共六十八页。3 3聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 由磷脂类和胆固醇的双分子层组
5、成的脂质体,其膜具有类似生由磷脂类和胆固醇的双分子层组成的脂质体,其膜具有类似生物膜结构成为药物的优良载体。其主要特点是具有靶向性、缓释性、物膜结构成为药物的优良载体。其主要特点是具有靶向性、缓释性、细胞亲和性和组织相容性。细胞亲和性和组织相容性。脂质体存在的问题脂质体存在的问题(wnt)(wnt)主要是不太稳定,包括药物易渗漏、磷脂易受主要是不太稳定,包括药物易渗漏、磷脂易受氧化和降解等。近年发展成泡囊氧化和降解等。近年发展成泡囊(niosomes(niosomes,亦称囊泡或类脂质体,亦称囊泡或类脂质体)及聚合及聚合物泡囊物泡囊(polymer vesicles 或polymersomes
6、),它们作为药物作为药物载体与脂质体的体内外性质极其相似,但较脂质体稳定,比胶束和载体与脂质体的体内外性质极其相似,但较脂质体稳定,比胶束和纳米乳载水溶性药量大,是一类极有前途的新型给药系统。纳米乳载水溶性药量大,是一类极有前途的新型给药系统。一般泡囊是由非离子型表面活性剂形成,而聚合物泡囊则由一般泡囊是由非离子型表面活性剂形成,而聚合物泡囊则由双亲性嵌段共聚物形成,条件是亲水段和疏水段的长度合宜或分双亲性嵌段共聚物形成,条件是亲水段和疏水段的长度合宜或分子结构中亲水段与疏水段相间排列适当。泡囊和聚合物泡囊均可子结构中亲水段与疏水段相间排列适当。泡囊和聚合物泡囊均可在水中自组装形成。在水中自组
7、装形成。第四页,共六十八页。4 4聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊二、聚合物胶束与泡囊的结构(jigu)(jigu)特点 聚合物胶束和泡囊均可由合成聚合物胶束和泡囊均可由合成的双亲性表面活性剂在水中自组装的双亲性表面活性剂在水中自组装形成。但聚合物胶束是内核疏水、形成。但聚合物胶束是内核疏水、外层亲水的实心外层亲水的实心(shxn)(shxn)结构,空白胶结构,空白胶束粒径通常在束粒径通常在1050 nm1050 nm之间。结构之间。结构见右上图。见右上图。胶束核心包载固态疏水药物后胶束核心包载固态疏水药物后可成为纳米球或亚微球,包载液态可成为纳米球或亚微球,包载液态疏水药物后可成为纳米乳或亚
8、微乳,疏水药物后可成为纳米乳或亚微乳,粒径均大于空白胶束。胶束也可在粒径均大于空白胶束。胶束也可在其亲水基团之间包载亲水药物,但其亲水基团之间包载亲水药物,但载药量较低。见右下图。载药量较低。见右下图。所谓所谓“自组装自组装”,即在水溶液,即在水溶液中双亲性分子的疏水段被水分子排中双亲性分子的疏水段被水分子排斥而聚集,从而自动形成亲水段向斥而聚集,从而自动形成亲水段向外的缔合结构。外的缔合结构。第五页,共六十八页。5 5聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 泡囊通常由非离子型表面活性剂形成,泡囊通常由非离子型表面活性剂形成,具有封闭的双层结构,壳层内外均是亲具有封闭的双层结构,壳层内外均是亲水基团
9、(右图用圆圈表示),空的中心水基团(右图用圆圈表示),空的中心可容纳水性介质,夹在两层亲水基团中可容纳水性介质,夹在两层亲水基团中间的是疏水基团,双分子层单室泡囊示间的是疏水基团,双分子层单室泡囊示意图见右上。意图见右上。泡囊亦可由双亲性线形嵌段共聚物泡囊亦可由双亲性线形嵌段共聚物在溶液中自组装形成单分子层膜,称为在溶液中自组装形成单分子层膜,称为聚合物泡囊。聚合物泡囊。右下图是由聚甲基苯基硅烷右下图是由聚甲基苯基硅烷 聚氧聚氧乙烯嵌段共聚物形成的泡囊示意图,其乙烯嵌段共聚物形成的泡囊示意图,其外壳内侧和外侧均是亲水基团聚氧乙烯,外壳内侧和外侧均是亲水基团聚氧乙烯,壳层中心为疏水的聚甲基苯基硅
10、烷。壳层中心为疏水的聚甲基苯基硅烷。泡囊的大小通常在几十纳米至几十微米。泡囊的大小通常在几十纳米至几十微米。由于具有较大由于具有较大(jio d)(jio d)的中空亲水区,对水的中空亲水区,对水溶性药物的包封率高,在壳层的疏水区也溶性药物的包封率高,在壳层的疏水区也可以包载疏水药物,但载药量较小。可以包载疏水药物,但载药量较小。第六页,共六十八页。6 6聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 脂质体与聚合物泡囊均可由脂质体与聚合物泡囊均可由“成膜成膜”和和“水化水化”两步形成,两步形成,如右上图。如右上图。两者的主要区别取决于双两者的主要区别取决于双亲亲(shungqn)(shungqn)性材料的
11、分子量,见性材料的分子量,见右下图。分子量小于右下图。分子量小于100100者不者不能形成聚集体能形成聚集体(n.a.)(n.a.);10010001001000之间形成脂质体;之间形成脂质体;10001000以上则形成聚合物泡囊。以上则形成聚合物泡囊。而且,随着材料分子量增大,而且,随着材料分子量增大,聚集体的稳定性增大至一定值,聚集体的稳定性增大至一定值,膜的流动性和透过性降低。故膜的流动性和透过性降低。故聚合物泡囊的稳定性明显高于聚合物泡囊的稳定性明显高于脂质体,而膜的透过性较低脂质体,而膜的透过性较低(缓释性更高)。(缓释性更高)。第七页,共六十八页。7 7聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与
12、泡囊 双亲性嵌段共聚物在溶液中双亲性嵌段共聚物在溶液中可以自发形成可以自发形成(xngchng)(xngchng)胶束,亦胶束,亦可形成可形成(xngchng)(xngchng)共聚物泡囊,其共聚物泡囊,其中决定性因素是亲水段(如中决定性因素是亲水段(如POEPOE或或PEGPEG)在分子中所占的体积比)在分子中所占的体积比(f(fOEOE)。)。f fOEOE0.20.50.5时亲水段很大,时亲水段很大,形成锥形分子(右图右上),形成锥形分子(右图右上),也形成球形胶束。也形成球形胶束。当当f fOEOE 在在0.20.420.20.42时,时,(见右(见右上图的左)可形成壳层结构,即上图的
13、左)可形成壳层结构,即聚合物泡囊(聚合物泡囊(右中图的左)。右中图的左)。当当f fOEOE在在0.420.50.420.5时,形成时,形成 虫状(或棒状虫状(或棒状 )胶束(见右下)胶束(见右下图)。图)。第八页,共六十八页。8 8聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 脂质体同脂质体同PEGPEG共价结合得到隐形共价结合得到隐形(yn xn)(yn xn)(或长循环)脂质体。但发现,(或长循环)脂质体。但发现,所得隐形所得隐形(yn xn)(yn xn)脂质体中脂质体中PEGPEG的摩尔的摩尔比最高不能超过比最高不能超过1111。认为。认为PEGPEG比例比例过高(包括用过高(包括用PEG 50
14、00PEG 5000代替代替20002000),),均导致锥形分子而形成胶束均导致锥形分子而形成胶束 ,而所得,而所得脂质体中脂质体中PEGPEG的比例仍未提高。的比例仍未提高。右图右图 ,隐形脂质体膜中,隐形脂质体膜中PEGPEG化的分子化的分子比例不高(约为比例不高(约为1010)。其余)。其余 每个双亲性每个双亲性嵌段聚合物均嵌段聚合物均100100PEGPEG化,则可形成泡化,则可形成泡囊膜,因为疏水段(聚丁二烯)占一半以囊膜,因为疏水段(聚丁二烯)占一半以上,即上,即f fPEGPEG处于处于0.20.420.20.42。这种隐形聚合物泡。这种隐形聚合物泡囊不仅比隐形脂质体的血循环时
15、间延长囊不仅比隐形脂质体的血循环时间延长2 2倍以倍以上,而且稳定性也高,对脂溶性及双亲性药上,而且稳定性也高,对脂溶性及双亲性药物的载药量也大为提高,因为膜的疏水层厚物的载药量也大为提高,因为膜的疏水层厚度大大增加。度大大增加。第九页,共六十八页。9 9聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 三、聚合物胶束与泡囊的缓释性和体内分布 (一)缓释性 通常(tngchng)(tngchng)疏水性药物用胶束包载,亲水性药物用泡囊包载,均可在体内外具有较明显的缓释性。如氯硝西泮制成PEG聚(苄基1谷氨酸酯)胶束后,在pH 7.4 PBS中进行体外释放70天才释药40。第十页,共六十八页。1010聚合物胶束
16、与泡囊聚合物胶束与泡囊 又如布洛芬(难溶于水)泡囊的材料为 Span 60Span 60/胆固醇/二鲸蜡磷酸酯(组成比为 47.5/47.5/5),在人工胃液中比原药释放慢(右上图),在人工肠液中比原药释放更慢(右下图)。因该泡囊在微碱性(jin xn)(jin xn)溶液中更稳定。又如羧基荧光素,其几种剂型的释药速率如下:游离羧基荧光素W/O型乳剂泡囊 第十一页,共六十八页。1111聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 (二)体内分布 粒子型给药系统在体内的分布主要(zhyo)(zhyo)取决于粒径和粒子表面特性(如亲水性和电荷)。粒径小于50 nm的胶束和泡囊具有优良的组织透过性,尤其是可在具
17、有渗漏性血管的组织(如肿瘤、炎症区或梗死区)聚集,即所谓增强透过和滞留效应(EPR),因而具有天然的被动靶向作用。其粒径又大于可以被肾排泄的程度,而小于可以被单核细胞非特异摄取的限度,可以延长在体内的时间。也使其可以用亚微米微孔法过滤除菌。胶束还具有克服血脑屏障(bloodbrain barriers,BBB)的功能。第十二页,共六十八页。1212聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 粒径小的粒径小的泡囊由于有细胞相容性,易透过皮肤。如雌二泡囊由于有细胞相容性,易透过皮肤。如雌二醇泡囊透过人体角质层的量,泡囊为胶态时比原药增加醇泡囊透过人体角质层的量,泡囊为胶态时比原药增加1.5 1.5 2.42
18、.4倍,液态泡囊则增加倍,液态泡囊则增加4.89.54.89.5倍。倍。又如甲磺酸用又如甲磺酸用88聚氧乙烯月桂醇酯制成泡囊,体外聚氧乙烯月桂醇酯制成泡囊,体外透皮量为透皮量为13.613.6 2.3 ng2.3 ng h h11cmcm2 2,是普通泡囊的是普通泡囊的6.26.2倍,认为倍,认为是改变了角质层的超微结构,进一步提高了皮肤的透过性。是改变了角质层的超微结构,进一步提高了皮肤的透过性。静注粒径静注粒径0.12.0 0.12.0 mm的泡囊,会很快被网状内皮系统的泡囊,会很快被网状内皮系统吸收而从血液中清除,最终到达肝脏的枯否氏细胞的溶吸收而从血液中清除,最终到达肝脏的枯否氏细胞的
19、溶酶体中。酶体中。725 725 mm的泡囊可以被肺毛细血管机械截留,的泡囊可以被肺毛细血管机械截留,具有肺靶向性。栓塞后是否带来毒副作用,视粒子型载具有肺靶向性。栓塞后是否带来毒副作用,视粒子型载体的性质而定。体的性质而定。如静注阿霉素泡囊释药时间延长如静注阿霉素泡囊释药时间延长1/21/2,可提高肝中药,可提高肝中药物浓度,肝中代谢物增加物浓度,肝中代谢物增加2 2倍,肺中含量也增大,清除率倍,肺中含量也增大,清除率和分布体积明显降低,心脏和分布体积明显降低,心脏(xnzng)(xnzng)中药物半衰期降低,提中药物半衰期降低,提高了对心脏高了对心脏(xnzng)(xnzng)的保护力。的
20、保护力。第十三页,共六十八页。1313聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 四、临界胶束浓度与聚合物胶束 在水溶液中加入表面活性剂后,溶液的界面张力迅速降低,当表面活性剂分子在水溶液表面的浓度达饱和后,如果继续加入表面活性剂,其分子就会急速转入溶液内部,形成亲水基向外、疏水基向内的表面活性剂分子缔合体,即胶束。在非水溶液中,过量(gu(guling)ling)的表面活性剂会形成亲水基向内、疏水基向外的分子缔合体,称为反胶束。表面活性剂分子缔合形成胶束时的最低浓度称为临界胶束浓度(CMC)。反胶束往往不象水溶液的胶束有确定的CMC值。第十四页,共六十八页。1414聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 在
21、CMC前后很小的浓度范围内,溶液的物理化学性质,如液体的界面(jimin)(jimin)张力、渗透压、粘度、密度、摩尔电导等都发生了急剧的变化。CMC值常因溶剂不同而变化,溶液的温度、pH值、离子强度等对胶束CMC值也有影响。在一定温度下,不同表面活性剂的CMC不同,形成胶束的分子缔合数也不同,小分子表面活性剂的胶束,通常缔合数在几十到几百之间。能形成胶束的最低温度称为临界胶束温度,高于此温度胶束将解缔合成单体。第十五页,共六十八页。1515聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 通常(tngchng)(tngchng)结构相似的表面活性剂,其烃基的碳链增长,CMC值明显降低;非离子型表面活性剂的C
22、MC比离子型的小得多(约1:100),而非离子型表面活性剂胶束的分子缔合数却大得多(可达数千)。药学中常用的低分子表面活性剂对难溶药物的增溶效果较好,但其CMC值较高,不能用作药物载体,因为经稀释的胶束不稳定(如在静注后受血容量的影响会解缔合),故作为给药系统的载体,必须使用两亲性聚合物作材料。第十六页,共六十八页。1616聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 五、聚合物胶束的材料 一般用两种聚合物组成的嵌段聚合物,通常用线形嵌断共聚物,其亲水区的材料主要是聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯(PEO)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP),构成疏水区的材料主要是聚氧丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、精胺、短链磷脂等
23、。这两类材料可以构成各种二嵌断(AB)或三嵌断(BAB)两亲性共聚物。由于合成时可以控制亲水段和疏水段的长度及其摩尔比,可以制得不同分子量和不同亲水 疏水平衡的共聚物。要能形成疏水平衡的共聚物。要能形成比较稳定的胶束,比较稳定的胶束,PEGPEG段的分子量通常在段的分子量通常在1 00015 0001 00015 000范围,范围,而疏水段的分子量与此相当或稍小。文献中也有用而疏水段的分子量与此相当或稍小。文献中也有用(yu yn)(yu yn)两两个亲水聚合物共聚,再在其中之一接上疏水药物(如紫杉醇、个亲水聚合物共聚,再在其中之一接上疏水药物(如紫杉醇、顺铂或疏水的诊断试剂等)形成疏水核芯。
24、顺铂或疏水的诊断试剂等)形成疏水核芯。第十七页,共六十八页。1717聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊 聚合物胶束的形成除借助疏水段的van der Waals力以外,还可以借助静电引力。水溶性的两种带相反电荷的嵌段共聚物分子,可借静电引力形成聚合物胶束,如将聚氧乙烯(PEO)同聚天冬氨酸(PAsp)组成的带负电荷聚合物PEOPAsp,和带正电荷的聚合物PEO聚羟氨酸两种溶液混合搅拌,形成分子间自组装复合物,可用于制备聚合物胶束(或纳米粒)。由于其制备条件温和,特别适用于包载生物技术药物(yow)(yow),如多肽、蛋白质类、酶和基因等。第十八页,共六十八页。1818聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与
25、泡囊 六、聚合物胶束的制备方法 聚合物胶束的制备一般分直接溶解法和透析法两种。水溶性较好聚合物胶束的制备一般分直接溶解法和透析法两种。水溶性较好的材料(如的材料(如pluronicspluronics类)可直接溶解于水(可加热溶解),浓度超过类)可直接溶解于水(可加热溶解),浓度超过溶解度后即可形成溶解度后即可形成(xngchng)(xngchng)透明的聚合物胶束溶液。水溶性差的材料透明的聚合物胶束溶液。水溶性差的材料必须同时使用有机溶剂,先在有机溶剂(或含水的混合溶剂)中溶解必须同时使用有机溶剂,先在有机溶剂(或含水的混合溶剂)中溶解,再透析除去有机溶剂,可制得聚合物胶束。,再透析除去有机
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- 医学 专题 新型 系统 聚合物 胶束
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