医学专题一新药制剂研究的药理毒理技术要求.ppt

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1、新药制剂研究的新药制剂研究的药理毒理技术要求药理毒理技术要求 程鲁榕程鲁榕程鲁榕程鲁榕 国家食品药品国家食品药品(yopn)(yopn)监督管理局药品监督管理局药品(yopn)(yopn)审评中心审评中心 （仅代表个人观点）（仅代表个人观点）第一页，共八十六页。新药制剂（改变剂型新药制剂（改变剂型(jxng)(jxng)）的药理毒理研究的药理毒理研究 已有国家药品标准的已有国家药品标准的 制剂的药理毒理研究制剂的药理毒理研究第二页，共八十六页。一、概述一、概述二、申报资料的基本要求二、申报资料的基本要求(yoqi)三、应注意的问题三、应注意的问题主要主要(zhyo)(zhyo)内内容容第三页，

2、共八十六页。新药制剂（改变剂型）新药制剂（改变剂型）的药理的药理(yol)毒理研究毒理研究第四页，共八十六页。一、概述概述(ish)新药制剂新药制剂新药制剂新药制剂（改变剂型）（改变剂型）（改变剂型）（改变剂型）的药理的药理的药理的药理(yol)(yol)毒理研究毒理研究毒理研究毒理研究概述概述概述概述 第五页，共八十六页。新药制剂新药制剂（改变剂型）（改变剂型）研究研究(ynji)涉及范围涉及范围新药剂型研究的目的新药剂型研究的目的新药制剂（改变剂型新药制剂（改变剂型新药制剂（改变剂型新药制剂（改变剂型(jxng)(jxng)）的药理毒理研究）的药理毒理研究）的药理毒理研究）的药理毒理研究概

3、述概述概述概述第六页，共八十六页。新药制剂研究涉及新药制剂研究涉及(shj)范围范围新药制剂（改变新药制剂（改变新药制剂（改变新药制剂（改变(gibin)(gibin)剂型）的药理毒理研究剂型）的药理毒理研究剂型）的药理毒理研究剂型）的药理毒理研究概述：涉及范围概述：涉及范围概述：涉及范围概述：涉及范围第七页，共八十六页。新药制剂研究新药制剂研究(ynji)涉及范围涉及范围药物以制剂的形式药物以制剂的形式(xngsh)用于临床用于临床需要制备成相应的剂型需要制备成相应的剂型制剂的安全、有效与剂型研究密切相关制剂的安全、有效与剂型研究密切相关新药制剂（改变剂型）的药理新药制剂（改变剂型）的药理新

4、药制剂（改变剂型）的药理新药制剂（改变剂型）的药理(yol)(yol)毒理研究毒理研究毒理研究毒理研究概述概述概述概述：涉及范围：涉及范围：涉及范围：涉及范围所有的新药均涉及制剂所有的新药均涉及制剂本内容侧重改变剂型的新药本内容侧重改变剂型的新药第八页，共八十六页。与新药剂型有关与新药剂型有关(yugun)的化学药品分的化学药品分类类新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究概述概述概述概述(ish)(ish)：涉及范围：涉及范围：涉及范围：涉及范围第九页，共八十六页。注册分类注册分类5：改变国内已上

5、市销售药品的剂：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。型，但不改变给药途径的制剂。-不要求药理毒理试验不要求药理毒理试验注意前提条件注意前提条件注重考虑注重考虑(kol)处方组成、安全范围、工艺处方组成、安全范围、工艺-速、缓、控释制剂应与普通制剂（最好速、缓、控释制剂应与普通制剂（最好为原发厂家）比较单为原发厂家）比较单/多次给药的多次给药的PK化学药品化学药品新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究(ynji)(ynji)概述概述概述概述：涉及范：涉及范：涉及范：涉及范围围围围第

6、十页，共八十六页。注册分类注册分类2：改变给药途径且尚未在国内外上市销售：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂的制剂.-通常涉及剂型的改变通常涉及剂型的改变药效、一般药理、急药效、一般药理、急/长毒给药途径与临床一致。长毒给药途径与临床一致。必要时必要时提供与原途径比较的提供与原途径比较的PK或相关毒理，如局部毒性或长毒或相关毒理，如局部毒性或长毒（致突、生殖要求文献？）（致突、生殖要求文献？）注册分类注册分类3（3）：改变给药途径并已在国外上市销售的：改变给药途径并已在国外上市销售的制剂制剂药理毒理要求提供文献资料药理毒理要求提供文献资料注意辅料对药物吸收或局部毒性的影响注意辅料对药物吸

7、收或局部毒性的影响(yngxing)必要时：必要时：PK或相关毒理研究或相关毒理研究新药制剂（改变剂型新药制剂（改变剂型新药制剂（改变剂型新药制剂（改变剂型(jxng)(jxng)）的药理毒理研究）的药理毒理研究）的药理毒理研究）的药理毒理研究概述概述概述概述：涉及范围：涉及范围：涉及范围：涉及范围化学药品化学药品第十一页，共八十六页。新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究概述概述概述概述：涉及：涉及：涉及：涉及(shj)(shj)范围范围范围范围与新药剂型与新药剂型(jxng)有关的生物制品分类

8、有关的生物制品分类第十二页，共八十六页。新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究概述概述概述概述：涉及：涉及：涉及：涉及(shj)(shj)范围范围范围范围生物制品生物制品(shnwzhpn)(shnwzhpn)注册分类注册分类12：国内外尚未上市销售制品的：国内外尚未上市销售制品的由非注射途径改为注射途径给药，或局部由非注射途径改为注射途径给药，或局部改为全身给药的制品改为全身给药的制品要求全套要求全套(qunto)资料资料第十三页，共八十六页。新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究新药制剂（改变剂型

9、）的药理毒理研究新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究(ynji)(ynji)概述概述概述概述：涉及：涉及：涉及：涉及范围范围范围范围生物制品生物制品(shnwzhpn)(shnwzhpn)注册分类注册分类13：改变已上市销售制品的剂型，但不改变给药途径：改变已上市销售制品的剂型，但不改变给药途径的生物制品。的生物制品。-提供药理毒理提供药理毒理-除三致试验、免疫毒性除三致试验、免疫毒性根据剂型改变特点及药学和临床情况综合考虑，选择根据剂型改变特点及药学和临床情况综合考虑，选择(xunz)相应相应试验。申请免做某些项目，应提出充分的理由。试验。申请免做某些项目，应

10、提出充分的理由。下列情况可考虑减免药理毒理研究资料：下列情况可考虑减免药理毒理研究资料：（1）药学符合要求、有临床安全依据且途径不变；）药学符合要求、有临床安全依据且途径不变；（2）不改变原剂型临床使用方法、剂量的粉针剂、小水针剂间）不改变原剂型临床使用方法、剂量的粉针剂、小水针剂间互变互变-仅提供局部耐受性；仅提供局部耐受性；（3）速、缓、控释制剂及脂质体等特殊剂型，根据情况）速、缓、控释制剂及脂质体等特殊剂型，根据情况-单次给单次给药的药的PK比较试验。如充分理由说明安全，可免此研究。比较试验。如充分理由说明安全，可免此研究。第十四页，共八十六页。新药制剂（改变新药制剂（改变新药制剂（改变

11、新药制剂（改变(gibin)(gibin)剂型）的药理毒理研究剂型）的药理毒理研究剂型）的药理毒理研究剂型）的药理毒理研究概述概述概述概述：涉及涉及涉及涉及范围范围范围范围生物制品生物制品(shnwzhpn)(shnwzhpn)注册分类注册分类14：改变：改变(gibin)给药途径的生物制给药途径的生物制剂。剂。如有充分的试验和如有充分的试验和/或文献依据证实与改变或文献依据证实与改变前的生物制品在体内代谢特征和安全性方面前的生物制品在体内代谢特征和安全性方面相似，可提出减免该类制品所要求的某些其相似，可提出减免该类制品所要求的某些其他项目。他项目。第十五页，共八十六页。新药制剂（改变剂型）的

12、药理新药制剂（改变剂型）的药理新药制剂（改变剂型）的药理新药制剂（改变剂型）的药理(yol)(yol)毒理研究毒理研究毒理研究毒理研究概述：涉及范围概述：涉及范围概述：涉及范围概述：涉及范围与新药剂型有关与新药剂型有关(yugun)的中药分的中药分类类第十六页，共八十六页。注册分类注册分类7“未在国内上市销售的由中药、天然药物未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂制成的注射剂”-药效、一般药理、急药效、一般药理、急/长毒、制剂安全长毒、制剂安全(nqun)试验试验-含非法定标准的中药材、天然药物含非法定标准的中药材、天然药物+三致试验三致试验中药、天然药物注射剂的主要成份应当基本清楚。

13、鉴于中药、天然药物注射剂的主要成份应当基本清楚。鉴于对中药、天然药物注射剂安全性和质量控制复杂性的考对中药、天然药物注射剂安全性和质量控制复杂性的考虑，对其技术要求另行制定。虑，对其技术要求另行制定。新药制剂（改变新药制剂（改变新药制剂（改变新药制剂（改变(gibin)(gibin)剂型）的药理毒理研究剂型）的药理毒理研究剂型）的药理毒理研究剂型）的药理毒理研究概述概述概述概述：涉及范围涉及范围涉及范围涉及范围中药中药(zhngyo)(zhngyo)第十七页，共八十六页。注册分类注册分类8：改变国内已上市销售药品：改变国内已上市销售药品给药途径给药途径给药途径给药途径的制剂的制剂1不同给药途径

14、之间相互改变的制剂；不同给药途径之间相互改变的制剂；2局部局部(jb)给药改为全身给药的制剂。给药改为全身给药的制剂。-药效、急毒、长毒（耐受性试验视情况）药效、急毒、长毒（耐受性试验视情况）-如果毒性明显改变，建议必要时考虑其它试验如果毒性明显改变，建议必要时考虑其它试验注册分类注册分类9“改变国内已上市销售药品改变国内已上市销售药品剂型剂型剂型剂型的制剂的制剂”(要求途径不变）要求途径不变）一般不要求药理毒理研究一般不要求药理毒理研究工艺引起质的改变工艺引起质的改变-比较新制剂和原制剂药效、毒理研究比较新制剂和原制剂药效、毒理研究改剂型特点？改剂型特点？适应证范围？适应证范围？新药制剂（改

15、变剂型新药制剂（改变剂型新药制剂（改变剂型新药制剂（改变剂型(jxng)(jxng)）的药理毒理研究）的药理毒理研究）的药理毒理研究）的药理毒理研究概述概述概述概述：涉及范围涉及范围涉及范围涉及范围中药中药(zhngyo)(zhngyo)第十八页，共八十六页。缓、控释等剂型研究应当与其普通制剂缓、控释等剂型研究应当与其普通制剂进行释放进行释放(shfng)特点的生物学方面比较特点的生物学方面比较原则上应注意中药的多样性、复杂性原则上应注意中药的多样性、复杂性需结合品种特点进行必要研究。需结合品种特点进行必要研究。申请减免应充分说明理由。申请减免应充分说明理由。新药制剂（改变剂型）的药理新药制剂

16、（改变剂型）的药理新药制剂（改变剂型）的药理新药制剂（改变剂型）的药理(yol)(yol)毒理研究毒理研究毒理研究毒理研究概述概述概述概述:涉及范围涉及范围涉及范围涉及范围中药中药(zhngyo)(zhngyo)第十九页，共八十六页。新药新药(xnyo)剂型研究的目剂型研究的目的的第二十页，共八十六页。改变药物本身的特性改变药物本身的特性增加理化稳定性增加理化稳定性增加药物的表面积和溶解度增加药物的表面积和溶解度加快溶出速度或改善药物的代谢特征加快溶出速度或改善药物的代谢特征提高提高(tgo)疗效疗效延长延长t1/2、维持有效血浓、提高生物利用度、维持有效血浓、提高生物利用度增加对靶组织或系统

17、的定向选择性、滞留性、提高疗效增加对靶组织或系统的定向选择性、滞留性、提高疗效减低毒性减低毒性降低剂量、控制峰浓度和降低剂量、控制峰浓度和/或组织浓度或组织浓度减轻对靶组织或器官的剌激性减轻对靶组织或器官的剌激性提高顺应性提高顺应性便于给药便于给药-给药次数、种类和漏药率给药次数、种类和漏药率便于服用便于服用-矫味、体积矫味、体积新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究概述概述概述概述(ish)(ish)研究目的研究目的剂型研究剂型研究(ynji)目的目的第二十一页，共八十六页。已有国家药品标准的已

18、有国家药品标准的 制剂制剂(zhj)(zhj)的药理毒理研究的药理毒理研究第二十二页，共八十六页。注册分类注册分类6：已有国家药品标准的：已有国家药品标准的原料药或者制剂。原料药或者制剂。一般不要求提供药理毒理资料一般不要求提供药理毒理资料局部用药局部用药(ynyo)-耐受性试验耐受性试验必要时必要时-局部吸收试验局部吸收试验已有国家药品标准已有国家药品标准已有国家药品标准已有国家药品标准(biozhn)(biozhn)(biozhn)(biozhn)的制剂的药理毒理研究的制剂的药理毒理研究的制剂的药理毒理研究的制剂的药理毒理研究-涉及范围涉及范围涉及范围涉及范围化学药品化学药品第二十三页，共

19、八十六页。已有国家药品标准的制剂的药理已有国家药品标准的制剂的药理已有国家药品标准的制剂的药理已有国家药品标准的制剂的药理(yol)(yol)(yol)(yol)毒理研究毒理研究毒理研究毒理研究 -涉及范围涉及范围生物制品生物制品(shnwzhpn)(shnwzhpn)注册分类注册分类15：已有国家药品标准的生物制品。：已有国家药品标准的生物制品。试验：药效、一般药理、长毒试验：药效、一般药理、长毒文献：急毒、文献：急毒、PK、免疫毒性、局部安全性、免疫毒性、局部安全性由于生物制品的多样性和复杂性，在涉及具体品由于生物制品的多样性和复杂性，在涉及具体品种时，应结合生物制品自身的特点，参照相应的

20、种时，应结合生物制品自身的特点，参照相应的指导指导(zhdo)原则，从科学、合理的角度进行研究，原则，从科学、合理的角度进行研究，以满足对药品评价的要求。以满足对药品评价的要求。第二十四页，共八十六页。注册注册(zhc)分类分类11、“已有国家标准的中成已有国家标准的中成药或天然药物制剂药或天然药物制剂”是指我国已批准上是指我国已批准上市销售的中药或天然药物制剂的注册市销售的中药或天然药物制剂的注册(zhc)申请。申请。已有国家标准的中成药和天然药物制剂已有国家标准的中成药和天然药物制剂的注册申请，质量标准应当有所提高，的注册申请，质量标准应当有所提高，按试行标准管理，具体办法另行制定。按试行

21、标准管理，具体办法另行制定。一般不要求提供药理毒理试验一般不要求提供药理毒理试验已有国家药品标准的制剂的药理毒理研究已有国家药品标准的制剂的药理毒理研究已有国家药品标准的制剂的药理毒理研究已有国家药品标准的制剂的药理毒理研究(ynji)(ynji)(ynji)(ynji)-涉及范围涉及范围中药中药(zhngyo)(zhngyo)第二十五页，共八十六页。仿制注射剂仿制注射剂-安全性试验，包括过敏（列安全性试验，包括过敏（列入稳定考察内容）、溶血、刺激性试验等入稳定考察内容）、溶血、刺激性试验等已有国家标准的注射剂，如未曾按新药已有国家标准的注射剂，如未曾按新药审批办法药品注册管理审批办法药品注册

22、管理(gunl)(gunl)办法进办法进行评价和审批，建议根据适应证、疗程等行评价和审批，建议根据适应证、疗程等考虑一般药理、急毒、长毒研究。考虑一般药理、急毒、长毒研究。应提供已有国家标准品种的安全、有效性应提供已有国家标准品种的安全、有效性文献综述、国家药品不良反应监测中心检文献综述、国家药品不良反应监测中心检索报告。根据索报告。根据ADRADR进行相应安全性研究。进行相应安全性研究。已有国家药品标准已有国家药品标准已有国家药品标准已有国家药品标准(biozhn)(biozhn)(biozhn)(biozhn)的制剂的药理毒理研究的制剂的药理毒理研究的制剂的药理毒理研究的制剂的药理毒理研究

23、 -涉及范围涉及范围中药中药(zhngyo)(zhngyo)第二十六页，共八十六页。二、申报资料二、申报资料(zlio)(zlio)的基本要求的基本要求第二十七页，共八十六页。可能涉及可能涉及(shj)的申报项目的申报项目试验设计要点试验设计要点主要试验要求主要试验要求申报资料申报资料(zlio)(zlio)的基本要求的基本要求第二十八页，共八十六页。申报资料的基本申报资料的基本(jbn)(jbn)要求要求可能可能(knng)涉及的申报项目涉及的申报项目第二十九页，共八十六页。16、药理毒理研究资料综述。、药理毒理研究资料综述。17、主要药效学试验资料及文献资料。、主要药效学试验资料及文献资料

24、。18、一般、一般(ybn)药理研究的试验资料及文献资料。药理研究的试验资料及文献资料。19、急性毒性试验资料及文献资料。、急性毒性试验资料及文献资料。20、长期毒性试验资料及文献资料。、长期毒性试验资料及文献资料。21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响

25、的试验资料及文献资料。的试验资料及文献资料。23、致突变试验资料及文献资料。、致突变试验资料及文献资料。24、生殖毒性试验资料及文献资料。、生殖毒性试验资料及文献资料。25、致癌试验资料及文献资料。、致癌试验资料及文献资料。26、依赖性试验资料及文献资料。、依赖性试验资料及文献资料。27、动物药代动力学试验资料及文献资料。、动物药代动力学试验资料及文献资料。申报资料申报资料(zlio)(zlio)的基本要求的基本要求 -可能涉及的申报项目（化药）可能涉及的申报项目（化药）第三十页，共八十六页。申报资料的基本要求申报资料的基本要求 -试验试验试验试验(shyn)(shyn)(shyn)(shyn

26、)设计要点设计要点设计要点设计要点 试验设计试验设计(shj)(shj)要点要点第三十一页，共八十六页。根据具体情况，科学增减根据具体情况，科学增减(zn jin)(zn jin)试试验验 申报资料申报资料(zlio)(zlio)的基本要求的基本要求 -试验设计要点试验设计要点试验设计要点试验设计要点第三十二页，共八十六页。研究思路：研究思路：药代先行，侧重比较药代先行，侧重比较（可同时兼顾（可同时兼顾(jing)(jing)其它比较研究）其它比较研究）根据结果考虑增加其它研究：根据结果考虑增加其它研究：申报资料的基本申报资料的基本(jbn)(jbn)要求要求 -试验设计要点试验设计要点试验设

27、计要点试验设计要点药代有明显特征改变药代有明显特征改变(gibin)(gibin)药效比较药效比较急毒比较急毒比较长毒比较长毒比较其它研究其它研究药代无明显特征改变药代无明显特征改变提出充分的理由提出充分的理由申请减免试验申请减免试验第三十三页，共八十六页。申报资料申报资料(zlio)(zlio)的基本要求的基本要求 -涉及的主要试验涉及的主要试验涉及的主要试验涉及的主要试验 涉及的主要试验涉及的主要试验药代动力学（药代动力学（PK）主要药效学主要药效学长期毒性长期毒性(dxn)急性毒性急性毒性一般（安全）药理一般（安全）药理第三十四页，共八十六页。申报资料的基本要求申报资料的基本要求(yoq

28、i)(yoqi)主要试验要求主要试验要求主要试验要求主要试验要求主要主要(zhyo)(zhyo)试验要求试验要求第三十五页，共八十六页。处方组成、处方组成、处方组成、处方组成、来源、理化性质、纯度、保存条件来源、理化性质、纯度、保存条件来源、理化性质、纯度、保存条件来源、理化性质、纯度、保存条件(tiojin)(tiojin)、配制方法、配制方法、配制方法、配制方法 临床拟用剂型临床拟用剂型临床拟用剂型临床拟用剂型基本情况：来源、种属、品系、合格证、饲养条件基本情况：来源、种属、品系、合格证、饲养条件基本情况：来源、种属、品系、合格证、饲养条件基本情况：来源、种属、品系、合格证、饲养条件动物情

29、况：体重、性别、数量动物情况：体重、性别、数量动物情况：体重、性别、数量动物情况：体重、性别、数量实验环境：饲养和居住条件、温度、光线实验环境：饲养和居住条件、温度、光线实验环境：饲养和居住条件、温度、光线实验环境：饲养和居住条件、温度、光线基本情况：仪器设备和试剂来源、批号基本情况：仪器设备和试剂来源、批号基本情况：仪器设备和试剂来源、批号基本情况：仪器设备和试剂来源、批号申报资料的基本要求申报资料的基本要求(yoqi)(yoqi)主要试验要求主要试验要求主要试验要求主要试验要求-共性问题共性问题共性问题共性问题 受试药物受试药物受试药物受试药物(yow)(yow)试验动物试验动物试验动物试

30、验动物试验仪器试验仪器试验仪器试验仪器第三十六页，共八十六页。试验试验试验试验(shyn)(shyn)(shyn)(shyn)动物：选择依据动物：选择依据动物：选择依据动物：选择依据 考虑剂型和药物敏感特点考虑剂型和药物敏感特点考虑剂型和药物敏感特点考虑剂型和药物敏感特点给药途径：拟临床途径，替代途径说明理由给药途径：拟临床途径，替代途径说明理由给药途径：拟临床途径，替代途径说明理由给药途径：拟临床途径，替代途径说明理由给药方式：特殊剂型应详述给药方式：特殊剂型应详述给药方式：特殊剂型应详述给药方式：特殊剂型应详述给药方案：考虑药物特点和临床拟用方案给药方案：考虑药物特点和临床拟用方案给药方案

31、：考虑药物特点和临床拟用方案给药方案：考虑药物特点和临床拟用方案给药体积：根据不同动物的限量要求给药体积：根据不同动物的限量要求给药体积：根据不同动物的限量要求给药体积：根据不同动物的限量要求剂量设计：依不同试验要求剂量设计：依不同试验要求剂量设计：依不同试验要求剂量设计：依不同试验要求申报资料的基本要求申报资料的基本要求 主要试验要求主要试验要求主要试验要求主要试验要求-共性共性共性共性(gngxng)(gngxng)(gngxng)(gngxng)问题问题问题问题 试验试验试验试验(shyn)(shyn)(shyn)(shyn)方案方案方案方案第三十七页，共八十六页。观察指标：针对特点观察

32、指标：针对特点(tdin)(tdin)、定量或半定量指、定量或半定量指标标观察时间：能反映发挥药物特征的过程观察时间：能反映发挥药物特征的过程试验对照：根据试验具体要求试验对照：根据试验具体要求试验结果：实测数据试验结果：实测数据 、统计方法、统计方法 试验结论：客观、真实、专家分析试验结论：客观、真实、专家分析参考文献：原文、译文参考文献：原文、译文申报资料的基本要求申报资料的基本要求(yoqi)(yoqi)主要试验要求主要试验要求主要试验要求主要试验要求-共性问题共性问题共性问题共性问题 试验试验试验试验(shyn)(shyn)方案方案方案方案第三十八页，共八十六页。申报资料的基本要求申报

33、资料的基本要求 主要主要主要主要(zhyo)(zhyo)(zhyo)(zhyo)试验要试验要试验要试验要求求求求药代动力学药代动力学第三十九页，共八十六页。-全面的全面的PK(ADME)PK(ADME)及动力学规律试验及动力学规律试验(shyn)(shyn)创新药创新药-选择性的进行选择性的进行PKPK研究研究 新剂型（如速、缓、控释制剂等）新剂型（如速、缓、控释制剂等）改变给药途径的制剂改变给药途径的制剂申报资料的基本要求申报资料的基本要求(yoqi)(yoqi)主要试验要求主要试验要求主要试验要求主要试验要求-药代动力学药代动力学药代动力学药代动力学 第四十页，共八十六页。药代动力学的数学

34、模型药代动力学的数学模型药代动力学的数学模型药代动力学的数学模型 主要动力学参数：药主要动力学参数：药主要动力学参数：药主要动力学参数：药-时曲线、药时曲线、药时曲线、药时曲线、药-时曲线下面积（时曲线下面积（时曲线下面积（时曲线下面积（AUCAUCAUCAUC）、）、）、）、吸收速度（吸收速度（吸收速度（吸收速度（KaKaKaKa）、最高血药浓度（）、最高血药浓度（）、最高血药浓度（）、最高血药浓度（CmaxCmaxCmaxCmax）、达峰时间）、达峰时间）、达峰时间）、达峰时间（TmaxTmaxTmaxTmax）、半衰期（）、半衰期（）、半衰期（）、半衰期（t t t t1/21/21/2

35、1/2）、表观分布容积（）、表观分布容积（）、表观分布容积（）、表观分布容积（V V V V）、总清）、总清）、总清）、总清除率（除率（除率（除率（CLsCLsCLsCLs）、消除速度（）、消除速度（）、消除速度（）、消除速度（KeKeKeKe）等）等）等）等 药物药物药物药物(yow)(yow)(yow)(yow)体内吸收、分布、代谢和排泄体内吸收、分布、代谢和排泄体内吸收、分布、代谢和排泄体内吸收、分布、代谢和排泄(ADME)(ADME)(ADME)(ADME)特征特征特征特征 血浆蛋白结合血浆蛋白结合血浆蛋白结合血浆蛋白结合 药物代谢的相互影响药物代谢的相互影响药物代谢的相互影响药物代谢

36、的相互影响 口服制剂口服制剂口服制剂口服制剂-生物利用度生物利用度生物利用度生物利用度/等效性研究等效性研究等效性研究等效性研究 申报资料的基本要求申报资料的基本要求(yoqi)(yoqi)主要试验要求主要试验要求主要试验要求主要试验要求-药代动力药代动力药代动力药代动力学学学学 药代动力学研究的主要药代动力学研究的主要药代动力学研究的主要药代动力学研究的主要(zhyo)(zhyo)(zhyo)(zhyo)内容内容内容内容第四十一页，共八十六页。申报资料的基本要求申报资料的基本要求(yoqi)(yoqi)主要试验要求主要试验要求主要试验要求主要试验要求-药代动力学药代动力学药代动力学药代动力学

37、 重点介绍重点介绍重点介绍重点介绍(jisho)(jisho)(jisho)(jisho)的内容的内容的内容的内容 改变给药剂型，途径改变给药剂型，途径改变给药剂型，途径改变给药剂型，途径(tjng)(tjng)(tjng)(tjng)不变不变不变不变 速、缓、控剂型：与原制剂比较的单速、缓、控剂型：与原制剂比较的单速、缓、控剂型：与原制剂比较的单速、缓、控剂型：与原制剂比较的单/多次剂量多次剂量多次剂量多次剂量PKPKPKPK 改变给药途径，涉及剂型改变改变给药途径，涉及剂型改变改变给药途径，涉及剂型改变改变给药途径，涉及剂型改变 可能改变药物体内转运（吸收可能改变药物体内转运（吸收可能改变

38、药物体内转运（吸收可能改变药物体内转运（吸收/分布分布分布分布/代谢代谢代谢代谢/排泄）排泄）排泄）排泄）-吸收过程的改变？吸收过程的改变？吸收过程的改变？吸收过程的改变？-吸收物质的变化？吸收物质的变化？吸收物质的变化？吸收物质的变化？-吸收剂量的变化？吸收剂量的变化？吸收剂量的变化？吸收剂量的变化？与原给药途径的制剂比较单与原给药途径的制剂比较单与原给药途径的制剂比较单与原给药途径的制剂比较单/多剂量血药浓度经时变化多剂量血药浓度经时变化多剂量血药浓度经时变化多剂量血药浓度经时变化 提供靶器官或组织药物浓度的动力学试验提供靶器官或组织药物浓度的动力学试验提供靶器官或组织药物浓度的动力学试验

39、提供靶器官或组织药物浓度的动力学试验第四十二页，共八十六页。与主要药效、毒理研究相同剂型与主要药效、毒理研究相同剂型与主要药效、毒理研究相同剂型与主要药效、毒理研究相同剂型 生物利用度生物利用度生物利用度生物利用度/等效试验：首选原发厂家等效试验：首选原发厂家等效试验：首选原发厂家等效试验：首选原发厂家 啮齿（大啮齿（大啮齿（大啮齿（大/小鼠）、非啮齿（犬小鼠）、非啮齿（犬小鼠）、非啮齿（犬小鼠）、非啮齿（犬/猴）猴）猴）猴）优先选与药效、毒性试验一致的动物优先选与药效、毒性试验一致的动物优先选与药效、毒性试验一致的动物优先选与药效、毒性试验一致的动物 尽量在清醒状态下试验尽量在清醒状态下试验

40、尽量在清醒状态下试验尽量在清醒状态下试验 口服口服口服口服(kuf)(kuf)(kuf)(kuf)不宜用兔等食草动物不宜用兔等食草动物不宜用兔等食草动物不宜用兔等食草动物 血药浓度经时动力学：最好同一动物多次采血血药浓度经时动力学：最好同一动物多次采血血药浓度经时动力学：最好同一动物多次采血血药浓度经时动力学：最好同一动物多次采血申报资料的基本申报资料的基本(jbn)(jbn)要求要求 主要试验要求主要试验要求主要试验要求主要试验要求-药代动力学药代动力学药代动力学药代动力学 药物药物药物药物(yow)(yow)(yow)(yow)对照药物对照药物对照药物对照药物动物动物动物动物第四十三页，共

41、八十六页。申报资料的基本要求申报资料的基本要求 主要主要主要主要(zhyo)(zhyo)(zhyo)(zhyo)试验要求试验要求试验要求试验要求-药代动力学药代动力学药代动力学药代动力学 结果结果(ji gu)(ji gu)(ji gu)(ji gu)与分析与分析 详述方法学详述方法学 描述描述PKPK和和/或生物利用或生物利用(lyng)(lyng)(lyng)(lyng)度度/等效性等结果等效性等结果 对数据进行分析，对新剂型特点进行描述对数据进行分析，对新剂型特点进行描述 对矛盾结果进行分析对矛盾结果进行分析 结合临床得出专业性结论结合临床得出专业性结论 对临床给药方案设计提出建议对临床

42、给药方案设计提出建议第四十四页，共八十六页。动物选择不当动物选择不当生物样品保存生物样品保存(bocn)(bocn)、分析方法交待不清、分析方法交待不清分析方法的分析方法的灵敏度和专一性不够灵敏度和专一性不够取样点的设计未兼顾吸收取样点的设计未兼顾吸收、分布，平衡和消、分布，平衡和消除相给药途径除相给药途径试验剂量设置不妥试验剂量设置不妥研究内容考虑不全研究内容考虑不全申报资料的基本要求申报资料的基本要求 主要试验主要试验主要试验主要试验(shyn)(shyn)(shyn)(shyn)要求要求要求要求-药代动力学问题药代动力学问题药代动力学问题药代动力学问题 存在存在(cnzi)的问题的问题第

43、四十五页，共八十六页。申报资料的基本要求申报资料的基本要求 主要主要主要主要(zhyo)(zhyo)(zhyo)(zhyo)试验要求试验要求试验要求试验要求-主要主要主要主要(zhyo)(zhyo)(zhyo)(zhyo)药药药药效学效学效学效学主要主要(zhyo)(zhyo)药效学药效学第四十六页，共八十六页。侧重比较药效学研究：侧重比较药效学研究：侧重比较药效学研究：侧重比较药效学研究：量效、时效量效、时效量效、时效量效、时效(shxio)(shxio)(shxio)(shxio)关系关系关系关系同水平比较的剂量设计同水平比较的剂量设计同水平比较的剂量设计同水平比较的剂量设计：体内：体内：

44、体内：体内：3 3 3 3个剂量个剂量个剂量个剂量 或测定或测定或测定或测定ED50ED50ED50ED50值值值值 体外：体外：体外：体外：5 5 5 5个剂量个剂量个剂量个剂量 或测定或测定或测定或测定IC50IC50IC50IC50值值值值 注意剂量单位的表示注意剂量单位的表示注意剂量单位的表示注意剂量单位的表示申报资料的基本申报资料的基本(jbn)(jbn)要求要求 主要试验要求主要试验要求主要试验要求主要试验要求-主要药主要药主要药主要药效学效学效学效学 试验试验(shyn)(shyn)(shyn)(shyn)方案方案第四十七页，共八十六页。试验试验(shyn)(shyn)对照：对照

45、：空白、溶媒、阳性药、模型空白、溶媒、阳性药、模型阳性对照：阳性对照：首选原发厂家或上市高质量的首选原发厂家或上市高质量的申报资料的基本申报资料的基本(jbn)(jbn)要求要求 主要试验要求主要试验要求主要试验要求主要试验要求-主要药效学主要药效学主要药效学主要药效学 试验试验(shyn)(shyn)方案方案第四十八页，共八十六页。未考虑剂型的特殊要求，给药方式不当未比较改变前、后的不同和特点对照组设置不合理，如特殊溶媒剂量组设置较少，反映不出量效关系观察时间未考虑时效关系阳性药未显示应有作用数据未进行(jnxng)统计学处理结果缺乏分析、讨论和专业人员的评价申报资料的基本要求申报资料的基本

46、要求(yoqi)(yoqi)主要试验要求主要试验要求主要试验要求主要试验要求-主要药效问题主要药效问题主要药效问题主要药效问题存在存在存在存在(cnzi)(cnzi)问题问题问题问题第四十九页，共八十六页。申报资料申报资料(zlio)(zlio)的基本要求的基本要求 主要试验要求主要试验要求主要试验要求主要试验要求-长长长长毒毒毒毒 长期长期(chngq)(chngq)(chngq)(chngq)（重复给药）毒性（重复给药）毒性第五十页，共八十六页。观察超过有效（临床）剂量数倍或数十倍、超观察超过有效（临床）剂量数倍或数十倍、超过临床使用周期过临床使用周期3-4倍时动物的毒性反应倍时动物的毒性

47、反应设法发现引起毒性反应剂量、剂量与毒性间的设法发现引起毒性反应剂量、剂量与毒性间的关系、中毒表现和程度、主要毒性靶器官及可关系、中毒表现和程度、主要毒性靶器官及可逆程度等逆程度等预测临床研究可能的安全范围和毒性，制定防治预测临床研究可能的安全范围和毒性，制定防治措施或避免某些特殊疾患的使用，减少可能的风措施或避免某些特殊疾患的使用，减少可能的风险险(fngxin)为临床试验初始剂量和指标的选择等提供重要为临床试验初始剂量和指标的选择等提供重要参数参数 申报资料的基本要求申报资料的基本要求(yoqi)(yoqi)主要试验要求主要试验要求主要试验要求主要试验要求-长长长长毒毒毒毒 长期毒性的研究

48、长期毒性的研究(y(y nji)nji)目的目的第五十一页，共八十六页。根据情况，侧重比较根据情况，侧重比较(bjio)(bjio)毒理学研毒理学研究究了解临床适应证和用药特点了解临床适应证和用药特点根据药物特点，考虑动物的选择根据药物特点，考虑动物的选择申报资料的基本申报资料的基本(jbn)(jbn)要求要求 主要试验要求主要试验要求主要试验要求主要试验要求-长毒长毒长毒长毒 试验方案设计试验方案设计试验方案设计试验方案设计-基本基本基本基本(jbn)(jbn)原则原则原则原则第五十二页，共八十六页。l l 动物的种类动物的种类动物的种类动物的种类考虑药物剂型的特殊要求考虑药物剂型的特殊要求

49、 常用常用(chn yn)(chn yn)大鼠、犬或敏感动物大鼠、犬或敏感动物l l 动物数量动物数量动物数量动物数量根据试验周期长短确定每组动物数根据试验周期长短确定每组动物数根据试验周期长短确定每组动物数根据试验周期长短确定每组动物数 原则：原则：原则：原则：试验结束时：试验结束时：试验结束时：试验结束时：每组小动物动物数应满足统计学要求（每组小动物动物数应满足统计学要求（每组小动物动物数应满足统计学要求（每组小动物动物数应满足统计学要求（10-3010-3010-3010-30只组）只组）只组）只组）每组大动物数应满足毒理学评价要求（每组大动物数应满足毒理学评价要求（每组大动物数应满足毒

50、理学评价要求（每组大动物数应满足毒理学评价要求（3-43-43-43-4只只只只/组）组）组）组）申报资料的基本申报资料的基本(jbn)(jbn)要求要求 主要试验要求主要试验要求主要试验要求主要试验要求-长毒长毒长毒长毒 试验试验试验试验(shyn)(shyn)方案设计方案设计方案设计方案设计-试验动物试验动物试验动物试验动物第五十三页，共八十六页。给药时间与频率给药时间与频率给药时间与频率给药时间与频率 临床给药周期的临床给药周期的临床给药周期的临床给药周期的3-43-4倍倍倍倍 反复、长期或植入的药，按最长时间反复、长期或植入的药，按最长时间反复、长期或植入的药，按最长时间反复、长期或植