(15)--4-2-1Ⅰ期临床试验临床药理学.ppt

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1、临床药理学临床药理学第四章第四章 药物的人体研究药物的人体研究第二节 新药临床试验知识点1 期临床试验新药临床试验分期新药临床试验分期新药临床试验分期新药临床试验分期20052005年正式实施年正式实施药品注册管理办法药品注册管理办法规定规定：药物的药物的临床研究包括临床研究包括临床试验临床试验和和生物等效生物等效性性试验。试验。药物的药物的临床试验分为临床试验分为、期。期。一般药物完成三期实验后，即可申请上市，一般药物完成三期实验后，即可申请上市，四期是上市后的监察。四期是上市后的监察。新药临床试验分期新药临床试验分期新药临床试验分期新药临床试验分期药物临床试验批准件药物临床试验批准件 符合

2、规范的药检报告符合规范的药检报告 内容齐备的研究者手册内容齐备的研究者手册 具有资格的药物临床研究机构具有资格的药物临床研究机构 合格的研究人员合格的研究人员规范化设计的新药临床试验方案规范化设计的新药临床试验方案 制定可操作的制定可操作的SOP SOP 研究者对试验药物研究背景的了解研究者对试验药物研究背景的了解 研究者对批准件的审批结论的理解研究者对批准件的审批结论的理解新药临床试验分期新药临床试验分期新药临床试验分期新药临床试验分期实施药物临床试验的必备条件实施药物临床试验的必备条件初步的临床药理学及人体安全性评价试验，初步的临床药理学及人体安全性评价试验，是新药临床试验的起始阶段。是新

3、药临床试验的起始阶段。目的：观察人体对于目的：观察人体对于新药的耐受程度新药的耐受程度和和药药物代谢动力学物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。，为制定给药方案提供依据。内容：药物耐受性试验与药代动力学研究。内容：药物耐受性试验与药代动力学研究。试验对象为试验对象为健康志愿者。健康志愿者。期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验无对照开放性试验，即给不同受试者不同剂无对照开放性试验，即给不同受试者不同剂量药物，观察人体的耐受程度）量药物，观察人体的耐受程度）分组原则分组原则 毒性小的药物组间距可大些（分组少一些）毒性小的药物组间距可大些（分组少一些）毒性大的药物组间距可小些（分组多一些）毒性大

4、的药物组间距可小些（分组多一些）各个试验组剂量各个试验组剂量由小到大由小到大逐组进行，当出现逐组进行，当出现不良反应，停止试验。不良反应，停止试验。耐受性试验耐受性试验期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验耐受性试验耐受性试验每组人数视剂量而定（低剂量组一般每组人数视剂量而定（低剂量组一般2424人，人，接近治疗量，可增至接近治疗量，可增至6868人），人），不得对同一受试者进行剂量递增的连续耐受不得对同一受试者进行剂量递增的连续耐受性试验。性试验。期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验确定最小初试剂量确定最小初试剂量有同样药临床耐受性试验参考（国外文献），有同样药临床耐受性试验参考（国外

5、文献），取其起始量取其起始量1/21/2作为起始剂量；作为起始剂量；有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量1/41/4作为起始剂量；作为起始剂量；同类药临床有效量的同类药临床有效量的1/101/10；无参考时，根据临床前动物试验结果，推算无参考时，根据临床前动物试验结果，推算起始量。起始量。耐受性试验耐受性试验期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验 确定确定最大试验剂量最大试验剂量 同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量大剂量大动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器大动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出

6、现可逆性变化的剂量的出现可逆性变化的剂量的 1/101/10大动物长期毒性试验中最大耐受量的大动物长期毒性试验中最大耐受量的 1/5-1/21/5-1/2最大剂量范围内应包括预期的有效剂量最大剂量范围内应包括预期的有效剂量当剂量递增到出现第一个当剂量递增到出现第一个轻微轻微不良反应时，虽不良反应时，虽未达到最大剂量，试验亦应结束。未达到最大剂量，试验亦应结束。耐受性试验耐受性试验期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验终止终止实验标准实验标准 当剂量递增到出现当剂量递增到出现第一个第一个轻微轻微不良反应时不良反应时，虽未达到最大剂量，试验亦应结束。虽未达到最大剂量，试验亦应结束。半数受试者半数

7、受试者出现轻度不良反应；出现轻度不良反应；抗癌药半数抗癌药半数出现较重的不良反应；出现较重的不良反应；在达到最大剂量时，虽未出现不良反应，应在达到最大剂量时，虽未出现不良反应，应终止实验。终止实验。耐受性试验耐受性试验期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验观察观察的指标的指标 应应进行全面的临床症状和体征及实验室检查，进行全面的临床症状和体征及实验室检查，包括神经、心血管、呼吸、消化、肝肾功能及包括神经、心血管、呼吸、消化、肝肾功能及血液系统等。血液系统等。耐受性试验耐受性试验期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验内容：内容：单次和多次给药的药动学研究；单次和多次给药的药动学研究；新药若为

8、口服制剂，需观察空腹和进食对新药若为口服制剂，需观察空腹和进食对药物吸收的影响。药物吸收的影响。药物血浆蛋白结合率的研究。药物血浆蛋白结合率的研究。新药为前体药物或产生活性代谢物，需进新药为前体药物或产生活性代谢物，需进行新药的代谢途径、代谢结构及代谢物药行新药的代谢途径、代谢结构及代谢物药动学研究。动学研究。药物代谢动力学研究药物代谢动力学研究期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验健康状况健康状况:一般为一般为健康志愿者健康志愿者，但除外毒性过大，但除外毒性过大，有可能造成身心伤害的药物；有可能造成身心伤害的药物；性别性别：男女兼有，但除外性别针对性药物，如性激：男女兼有，但除外性别针对性

9、药物，如性激素、前列腺肥大、男性性功能等；素、前列腺肥大、男性性功能等；年龄年龄：18-4518-45岁，同批受试者不宜相差岁，同批受试者不宜相差1010岁；岁；体重体重：按体重指数：按体重指数=体重体重(kg)/(kg)/身高身高(m(m2 2)计算，计算，20-2720-27之间之间;其他其他：不吸烟、不嗜酒；无心、肝、肾、消化道、：不吸烟、不嗜酒；无心、肝、肾、消化道、精神神经和血液等疾病史；体检和心电图、血压、精神神经和血液等疾病史；体检和心电图、血压、肝、肾、血常规检查正常；特殊药理作用药物应增肝、肾、血常规检查正常；特殊药理作用药物应增加相应检查；完全自愿，并签定书面知情同意书加相

10、应检查；完全自愿，并签定书面知情同意书.受试者的选择受试者的选择药物代谢动力学研究药物代谢动力学研究药物代谢动力学研究药物代谢动力学研究 体检及生化、血、尿检查超出正常范围；体检及生化、血、尿检查超出正常范围；有药物过敏史或变态反应史，有心肝肾消化有药物过敏史或变态反应史，有心肝肾消化道病史，或有与试验药物作用相关的病史；道病史，或有与试验药物作用相关的病史；妊娠及经期妇女；妊娠及经期妇女；近三个月内有献血及试验采血史；近三个月内有献血及试验采血史；试验前试验前2 2周内应用其他药物周内应用其他药物受试者排除标准受试者排除标准药物代谢动力学研究药物代谢动力学研究药物代谢动力学研究药物代谢动力学

11、研究u一般选用一般选用低、中、高低、中、高剂量；剂量；u 根据耐受性试验结果，并参考药效学、药根据耐受性试验结果，并参考药效学、药动学及毒理试验数据确定剂量，或动学及毒理试验数据确定剂量，或期临期临床试验拟采用的剂量。床试验拟采用的剂量。u给药途径给药途径应与应与期临床试验拟采用的途径期临床试验拟采用的途径及批准上市后拟采用的途径一致。及批准上市后拟采用的途径一致。剂量与给药途径的选择剂量与给药途径的选择单次给药药物代谢动力学研究单次给药药物代谢动力学研究单次给药药物代谢动力学研究单次给药药物代谢动力学研究三向交叉拉丁方设计三向交叉拉丁方设计 受试者随机进入受试者随机进入3 3个试验组，每组受

12、试者个试验组，每组受试者每次试验时分别接受不同剂量的试验药，每次试验时分别接受不同剂量的试验药，3 3次试验后，每名受试者均按拉丁方设计的次试验后，每名受试者均按拉丁方设计的顺序接受过高、中、低三个剂量，两次试顺序接受过高、中、低三个剂量，两次试验间隔均超过验间隔均超过5 5个半衰期，一般间隔个半衰期，一般间隔7 71010天。天。试验设计试验设计单次给药药物代谢动力学研究单次给药药物代谢动力学研究单次给药药物代谢动力学研究单次给药药物代谢动力学研究l实实验验前前一一日日，入入住住期期病病房房，晚晚餐餐清清淡淡饮饮食食，禁食禁食10h,10h,不禁水。不禁水。l早早上上空空腹腹（注注射射药药除

13、除外外）服服药药，温温水水送送服服，2-2-4 4小时后统一进食。小时后统一进食。l在服药前、后不同时间采取血或尿样，在服药前、后不同时间采取血或尿样，l避避免免剧剧烈烈运运动动，禁禁服服茶茶、咖咖啡啡及及含含咖咖啡啡和和醇醇类类饮料，禁吸烟。饮料，禁吸烟。l如需收集尿样，则在药前排空膀胱，记录总尿如需收集尿样，则在药前排空膀胱，记录总尿量后，留取所需量。量后，留取所需量。研究步骤研究步骤单次给药药物代谢动力学研究单次给药药物代谢动力学研究单次给药药物代谢动力学研究单次给药药物代谢动力学研究u应应包包括括一一个个完完整整的的血血浓浓度度-时时间间曲曲线线，即即给给药药后分布、平衡（峰浓度）和消

14、除三个时相；后分布、平衡（峰浓度）和消除三个时相；u吸吸收收分分布布相相2 23 3个个采采样样点点，平平衡衡相相3 3个个采采样样点点，消除相消除相4 46 6个采样点。个采样点。u不少于不少于1010个采样点个采样点u采样持续采样持续3 35t5t1/21/2或或1/10-1/20Cmax1/10-1/20Cmaxu尿尿药药浓浓度度：于于服服药药后后2-4h2-4h收收集集一一次次，收收集集24-24-48h48h。采样点采样点单次给药药物代谢动力学研究单次给药药物代谢动力学研究单次给药药物代谢动力学研究单次给药药物代谢动力学研究u当日不测定，应贮存在当日不测定，应贮存在-20-20待测；

15、待测；u检测方法应灵敏、专一、准确、稳定。检测方法应灵敏、专一、准确、稳定。样品的保存和测定样品的保存和测定单次给药药物代谢动力学研究单次给药药物代谢动力学研究单次给药药物代谢动力学研究单次给药药物代谢动力学研究 计计算算、分分析析药药动动学学数数据据、临临床床意意义义，对对期临床研究方案提出建议；期临床研究方案提出建议；常用药动学统计软件进行辅助；常用药动学统计软件进行辅助；药动学统计软件主要用于药动学统计软件主要用于计算药动学参数、计算药动学参数、建立模型建立模型、数据处理、统计分析、数据处理、统计分析、数据图数据图形显示形显示、药物体内过程模拟、药物作用预、药物体内过程模拟、药物作用预测

16、及用药方案设计等。测及用药方案设计等。药动学参数药动学参数单次给药药物代谢动力学研究单次给药药物代谢动力学研究单次给药药物代谢动力学研究单次给药药物代谢动力学研究KaKa、TmaxTmax（达达峰峰时时）、CmaxCmax（峰峰浓浓度度）、AUCAUC（时时间间-浓浓度度曲曲线线下下面面积积，梯梯形形法法求求算算）主主要反映药物吸收速率和程度；要反映药物吸收速率和程度；VdVd（分分布布容容积积）主主要要反反映映理理论论上上药药物物在在体体内内占占有的分布容积有的分布容积KeKe、t t1/21/2、MRT(MRT(平平均均残残余余时时间间)和和CLCL等等主主要要反反映映药物从血液循环中的消

17、除规律药物从血液循环中的消除规律药动学参数药动学参数单次给药药物代谢动力学研究单次给药药物代谢动力学研究单次给药药物代谢动力学研究单次给药药物代谢动力学研究血浓度时间数据、均值及标准差血浓度时间数据、均值及标准差血浓度时间实测曲线血浓度时间实测曲线药动学参数数据、均值及标准差药动学参数数据、均值及标准差测试方法、试验条件测试方法、试验条件方法灵敏度、标准曲线、专属性、回收方法灵敏度、标准曲线、专属性、回收率、重现性结果率、重现性结果评价分析所得药动学参数评价分析所得药动学参数讨论新药单剂给药药动学规律和特点讨论新药单剂给药药动学规律和特点总结报告总结报告单次给药药物代谢动力学研究单次给药药物代

18、谢动力学研究单次给药药物代谢动力学研究单次给药药物代谢动力学研究 临床连续多次给药或半衰期较长，可能临床连续多次给药或半衰期较长，可能引起体内蓄积或药动学特征改变时，应进引起体内蓄积或药动学特征改变时，应进行多次给药的药动学研究。行多次给药的药动学研究。目的目的：药动学规律是否发生改变，是否：药动学规律是否发生改变，是否存在药物蓄积作用及存在药物蓄积作用及CssCss和药效和不良反应和药效和不良反应的关系的关系。多次给药药物代谢动力学研究多次给药药物代谢动力学研究多次给药药物代谢动力学研究多次给药药物代谢动力学研究 受试者选择、试验药物要求与单剂同受试者选择、试验药物要求与单剂同给药方案：根据

19、单剂给药消除半衰期和给药方案：根据单剂给药消除半衰期和期临期临床试验拟订方案的服药间隔、给药日数确定总床试验拟订方案的服药间隔、给药日数确定总服药次数、总剂量和日剂量。服药次数、总剂量和日剂量。试验步骤：统一入住病房；在医生、护士监护试验步骤：统一入住病房；在医生、护士监护下服药、采样、活动；早中晚餐统一。下服药、采样、活动；早中晚餐统一。采样点为：达稳态后，与单次给药相同。采样点为：达稳态后，与单次给药相同。稳稳态的确定，一般采取：先预先估算药物达稳态态的确定，一般采取：先预先估算药物达稳态时间，稳态后连续时间，稳态后连续3 3天测谷浓度；天测谷浓度；试验步骤试验步骤多次给药药物代谢动力学研

20、究多次给药药物代谢动力学研究多次给药药物代谢动力学研究多次给药药物代谢动力学研究 根根据据三三次次谷谷浓浓度度及及稳稳态态血血药药浓浓度度-时时间间曲曲线线数数据据，求求得得达达峰峰时时间间（TmaxTmax）、峰峰浓浓度度（CmaxCmax）、消消除除半半衰衰期期（t t1/21/2）、清清除除率率（CLCL）；平平均均稳稳态态血血药药浓浓度度（CavCav）、稳稳态态血血浓浓度度-时时间间曲曲线线下下面面积积（AUCssAUCss）及及DFDF（波波动系数动系数100100（Cmax-CminCmax-Cmin）/Cav/Cav）药动学参数药动学参数多次给药药物代谢动力学研究多次给药药物代

21、谢动力学研究多次给药药物代谢动力学研究多次给药药物代谢动力学研究谷浓度数据谷浓度数据稳态血浓度稳态血浓度-时间数据、均值及标准差，曲线图时间数据、均值及标准差，曲线图稳态药后吸收、分布、消除药动学参数、均值稳态药后吸收、分布、消除药动学参数、均值及标准差及标准差Css,Cav,DFCss,Cav,DF参数、均值及标准差参数、均值及标准差讨论多次给药体内药动学规律和特点，比较与讨论多次给药体内药动学规律和特点，比较与单剂给药相应药动学参数间的差异，观察吸收单剂给药相应药动学参数间的差异，观察吸收和消除有否显著改变和消除有否显著改变总结报告总结报告多次给药药物代谢动力学研究多次给药药物代谢动力学研究多次给药药物代谢动力学研究多次给药药物代谢动力学研究