药物合成酰化反应.pptx

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1、2 2 分类：分类：根据接受酰基原子的不同可分为：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化氧酰化、氮酰化、碳酰化3 3 用途：药物本身有酰基用途：药物本身有酰基 活性化合物的必要官能团活性化合物的必要官能团 结构修饰和前体药物（如结构修饰和前体药物（如棕榈酸氯霉素棕榈酸氯霉素）羟基、胺基等基团的保护，官能团转化羟基、胺基等基团的保护，官能团转化第1页/共81页硝苯地平氟哌啶醇第2页/共81页第3页/共81页概概 述述常用的酰化试剂常用的酰化试剂常用的酰化试剂第4页/共81页 第一节第一节 酰化反应机理酰化反应机理酰化机理：亲电反应机理（1）单分子反应历程 （强酰化剂如酰卤、酸酐）（

2、2）双分子反应历程 （弱酰化剂如羧酸、羧酸酯）第5页/共81页第6页/共81页（3）酰化剂强弱顺序）酰化剂强弱顺序反应是否易于进行主要取决于Z的离去倾向。L-碱性越强，越不容易离去，Cl-是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。RCOCl(RCO)2ORCOOH、RCOOR RCONH2 RCONR2 R:R为吸电子基团有利于进行反应；R为给电子基团不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行第7页/共81页（4）被酰化物的活性）被酰化物的活性根据上述的反应机理可以看出，作为被根据上述的反应机理可以看出，作为被酰化物质来讲

3、，无疑其亲核性越强越容酰化物质来讲，无疑其亲核性越强越容易被酰化。易被酰化。具有不同结构的被酰化物的亲核能力一具有不同结构的被酰化物的亲核能力一般规律为：般规律为：RCH2RNHRORNH2ROH第8页/共81页第二节第二节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应 是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸和醇的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应醇的结构对酰化反应的影响醇的结构对酰化反应的影响 伯醇伯醇(苄醇、烯丙醇除外）仲醇叔醇苄醇、烯丙醇除外）仲醇叔醇第9页/共81页1、羧酸为酰化剂 提高收率:(1)(1)增加反应物浓度增加反应物浓度 (2)(2)不断蒸出反应产物之一不断蒸出反应产物之一 (3)(3)共沸除水

4、、添加脱水剂或分子筛除水。共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。（无水（无水 CuSOCuSO4 4，无水无水AlAl2 2(SO(SO4 4)3 3，(CF(CF3 3CO)CO)2 2O O，DCCDCC。）。）加快反应速率:(1)提高温度 (2)催化剂(降低活化能)第10页/共81页催化剂(1)质子酸催化法:无机酸：浓硫酸,氯化氢气体,有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等简单，但对于位阻大的醇及叔醇容易脱水。第11页/共81页例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成 第12页/共81页(2)Lewis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,BF3等

5、)(3)酸性树脂(Vesley)催化法:采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法第13页/共81页(4)DCC 二环己基碳二亚胺第14页/共81页第15页/共81页（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）第16页/共81页2、羧酸酯为酰化剂、羧酸酯为酰化剂 活性酯的应用（了解）第17页/共81页酸催化和碱催化机理：酸催化和碱催化机理：第18页/共81页2、羧酸酯为酰化剂 例：局麻药丁卡因 第19页/共81页2)羧酸酯为酰化剂 例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成 第20页/共81页3、酸酐为酰化剂 H+催化催化 Lewis酸催化酸催化第21页/共81页碱催化（缚酸剂）:无机碱：（Na2CO3、Na

6、HCO3、NaOH)；有机碱：吡啶，Et3N 第22页/共81页第23页/共81页复习题1、下列化合物按羰基活性大小排序2、下列化合物按亲核性大小排序第24页/共81页3、酸酐为酰化剂 例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成 第25页/共81页3、酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）第26页/共81页3、酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的醇的酯化）例 第27页/共81页3、酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 羧酸-磺酸混合酸酐 羧酸-取代苯甲酸混合酸酐 第28页/共81页4、酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大

7、的醇)Lewis酸催化碱催化 第29页/共81页4、酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇)例 第30页/共81页叔醇的酰化第31页/共81页5)酰胺为酰化剂(活性酰胺)第32页/共81页 二、二、二、二、酚的氧酰化酚的氧酰化酚的氧酰化酚的氧酰化-用强酰化剂用强酰化剂用强酰化剂用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯第33页/共81页第34页/共81页第三节第三节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应 比羧酸的反应更容易，应用更广一一一一 脂肪胺的脂肪胺的脂肪胺的脂肪胺的N-N-酰酰酰酰化化化化第35页/共81页酰化剂种类与强弱顺序：酰化剂种类与强

8、弱顺序：RCOCl RCOOCOR RCOOR RCONHR RCOOHRCOOH酰化能力最弱的原因：酰化能力最弱的原因：所以，所以，RCOOH与与 RNH2反应最佳催化剂：反应最佳催化剂：DCC、CDI、POCl3被酰化的结构对反应的影响：伯胺仲胺，脂肪胺芳胺被酰化的结构对反应的影响：伯胺仲胺，脂肪胺芳胺 第36页/共81页1 羧酸为酰化剂 第37页/共81页2 羧酸酯为酰化剂例 第38页/共81页例第39页/共81页3 酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺双酰化亚胺第40页

9、/共81页例4 酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂第41页/共81页5 酰胺为酰化剂酰胺为酰化剂例p109第42页/共81页二、芳胺二、芳胺二、芳胺二、芳胺N-N-酰化酰化酰化酰化第43页/共81页第44页/共81页引入永久性酰基。是合成许多药物时常用的反应引入永久性酰基。是合成许多药物时常用的反应 例例1扑扑热热息息痛痛（对对羟羟基基乙乙酰酰苯苯胺胺）的的合合成成（一一种种解解热热镇痛药），其制备经过乙酰基化反应镇痛药），其制备经过乙酰基化反应第45页/共81页第四节第四节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一、芳烃的一、芳烃的C-酰化酰化碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应 1 Friedel

10、-Crafts(F-C)1 Friedel-Crafts(F-C)傅傅傅傅-克酰化反应克酰化反应克酰化反应克酰化反应第46页/共81页F-C反应的影响因素(1)酰化剂的影响：酰卤酸酐羧酸、酯 第47页/共81页含有芳基的酰化剂，易发生分子内酰化而得环酮含有芳基的酰化剂，易发生分子内酰化而得环酮 第48页/共81页用环状酸酐作酰化剂，可制取芳酰脂肪酸，并可进一步环和得芳酮衍用环状酸酐作酰化剂，可制取芳酰脂肪酸，并可进一步环和得芳酮衍生物生物 第49页/共81页(2）被酰化物的影响（电子效应，立体效应）邻对位定位基对反应有利（给电子基团）有吸电子基（-NO2.-CN,-CF3等）不发生反应有-NH

11、2基要事先保护,因为,其可使催化剂失去活性，变为 再反应导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应第50页/共81页芳杂环立体效应第51页/共81页（3）催化剂的影响（4）溶剂的影响 CCl4,CS2。惰性溶剂最好选用.第52页/共81页复习题1、缩写 Cbz CDI DCC2、第53页/共81页-2 Hoesch2 Hoesch反应（间接酰化反应（间接酰化反应（间接酰化反应（间接酰化 )-酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等Lewis酸的存在下，与腈作用，酸的存在下，与腈作用，-随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚第54页/共81页影响

12、因素：要求电子云密度高，即苯环上一定要有2个供电子基（一元酚不反应）第55页/共81页最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的中间产物(ArCH=NHHCl)通常不经分离而直接加水使之转化成醛，收率一般较好 3 Gattermann3 Gattermann反应反应反应反应(Hoesch(Hoesch反应的特例反应的特例反应的特例反应的特例)芳香化合物在三氯化铝或芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与二氯化锌存在下与HCN和和HCl作用所

13、发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。第56页/共81页第57页/共81页4 Vilsmeier4 Vilsmeier反应反应反应反应用用N-取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应目的是要增目的是要增大碳正离子大碳正离子的活性的活性第58页/共81页影响因素：(1)被酰化物：芳环上带有一个供电子基即可(2)酰化剂(3)催化剂（活化剂）例 N,N-二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺第59页/共81页5 Reimer-Tiemann反应芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应，叫做Reimer

14、-Tiemann反应。第60页/共81页第61页/共81页第四节第四节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 脂脂 肪肪 族族 碳碳第62页/共81页二、烯烃的二、烯烃的二、烯烃的二、烯烃的C-C-酰化酰化酰化酰化第63页/共81页机理机理第64页/共81页第65页/共81页三三 羰基羰基位位C-酰化酰化1 活性亚甲基化合物的C-酰化吸电子基团吸电子基团第66页/共81页脱乙酰基反应脱乙酰基反应第67页/共81页第68页/共81页例子第69页/共81页例：氯苯乙酮例：氯苯乙酮例：氯苯乙酮例：氯苯乙酮(氯喘定的合成中间体氯喘定的合成中间体氯喘定的合成中间体氯喘定的合成中间体)的制备的制备的制备的

15、制备第70页/共81页2 酮及羧酸衍生物的-C酰化（1）a Claisen反应第71页/共81页第72页/共81页影响因素：i i）ii)ii)第73页/共81页iii)酯的结构的影响 不同酯之间的交叉缩合，产物复杂，只有两种酯之间一个不含-H,交叉酯缩合才有意义。常用的不含-H的酯是：HCOOC2H5、(COOC2H5)2、CO(OC2H5)2、ArCOOC2H5 第74页/共81页例：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成第75页/共81页第76页/共81页（1）b Dieckmann反应（分子内的Claisen反应）第77页/共81页第78页/共81页（2）酯与有-C位氢的酮、腈的酰化 羧基上酯基离去羧基上酯基离去羧基上酯基离去羧基上酯基离去第79页/共81页例子第80页/共81页感谢您的观看！第81页/共81页