教学课件：第十四章-靶向制剂.ppt

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1、第十四章：靶向制剂一、靶向制剂的概念与特点一、靶向制剂的概念与特点1.靶向制剂的概念靶向制剂的概念靶向制剂亦称靶向给药系统（靶向制剂亦称靶向给药系统（tdds），是），是通过载体将药物通过局部给药或全身血液通过载体将药物通过局部给药或全身血液循环选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶循环选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。细胞或细胞内结构的给药系统。2.靶向制剂的特点靶向制剂的特点靶向制剂可以提高药效、降低毒性，可以靶向制剂可以提高药效、降低毒性，可以提高药品的安全性、有效性、可靠性和病提高药品的安全性、有效性、可靠性和病人用药的顺应性。成功的靶向制剂应具备人用药的顺应性。成

2、功的靶向制剂应具备定位、浓集、控释及无毒可生物降解等四定位、浓集、控释及无毒可生物降解等四个要素。个要素。3.靶向制剂的分类靶向制剂的分类（1）按药物所到达的靶部位可将靶向制剂分为）按药物所到达的靶部位可将靶向制剂分为3类。类。可以到达特定靶组织或靶器官的靶向制剂；可以到达特定靶组织或靶器官的靶向制剂；可以到达可以到达特定靶细胞的靶向制剂；特定靶细胞的靶向制剂；可以到达细胞内某些特定靶可以到达细胞内某些特定靶点的靶向制剂。点的靶向制剂。（2）从方法上靶向制剂可分为以下）从方法上靶向制剂可分为以下3类。类。被动靶向制被动靶向制剂。即自然靶向制剂，是进入体内的载药微粒被巨噬细剂。即自然靶向制剂，是

3、进入体内的载药微粒被巨噬细胞作为外来异物所吞噬而实现靶向的制剂，胞作为外来异物所吞噬而实现靶向的制剂，这种自然这种自然倾向（生理过程的自然吞噬）使药物选择性地浓集于病倾向（生理过程的自然吞噬）使药物选择性地浓集于病变部位而产生特定的体内分布特征。被动靶向制剂包括变部位而产生特定的体内分布特征。被动靶向制剂包括脂质体、靶向乳剂、纳米粒、微球。脂质体、靶向乳剂、纳米粒、微球。主动靶主动靶 向制剂。向制剂。一般是将微粒表面加以修饰后作为一般是将微粒表面加以修饰后作为导弹导弹性载体，将性载体，将药物定向地运送到并聚集于预期的靶部位发挥药效的靶药物定向地运送到并聚集于预期的靶部位发挥药效的靶向制剂。主动

4、靶向制剂包括修饰的药物载体和向制剂。主动靶向制剂包括修饰的药物载体和 前体药前体药物两大类。物两大类。物理化学靶向制剂。是用某些物理方法或物理化学靶向制剂。是用某些物理方法或化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效的靶向制剂。化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效的靶向制剂。物理化学靶向制剂包括磁性、栓塞、热敏感和物理化学靶向制剂包括磁性、栓塞、热敏感和 ph敏感敏感靶向制剂。靶向制剂。被动靶向制剂 被动靶向制剂（自然靶向制剂），是进入被动靶向制剂（自然靶向制剂），是进入体内的载药微粒被巨噬细胞作为外来异物体内的载药微粒被巨噬细胞作为外来异物所吞噬而实现靶向的制剂，是利用液晶、所吞噬而实现靶向的制剂

5、，是利用液晶、液膜、脂质、类脂质、蛋白质、生物材料液膜、脂质、类脂质、蛋白质、生物材料等作为载体，将药物包裹或嵌入其中制成等作为载体，将药物包裹或嵌入其中制成的各种类型的胶体或混悬微粒系统。在体的各种类型的胶体或混悬微粒系统。在体内的颁布首先取决于微粒的粒径。内的颁布首先取决于微粒的粒径。被动靶向制剂包括脂质体、乳剂、微球、被动靶向制剂包括脂质体、乳剂、微球、纳米囊和纳米球等。纳米囊和纳米球等。1.脂质体脂质体（1）脂质体的概念。系指将药物包封于类脂质双）脂质体的概念。系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊，也有人称脂质体为分子层内而形成的微型泡囊，也有人称脂质体为类脂小球或液晶微囊

6、。类脂双分子层的厚度约类脂小球或液晶微囊。类脂双分子层的厚度约4nm.（2）脂质体的结构组成。脂质体是以磷脂为主要）脂质体的结构组成。脂质体是以磷脂为主要膜材并加入胆固醇等附加剂组成的。膜材并加入胆固醇等附加剂组成的。（3）脂质体的特点。具有靶向性、缓释性、组织）脂质体的特点。具有靶向性、缓释性、组织相容性与细胞亲和性，降低药物毒性，提高药物相容性与细胞亲和性，降低药物毒性，提高药物稳定性。稳定性。（4）制备脂质体的材料。）制备脂质体的材料。磷脂类。包括天然的磷脂类。包括天然的卵磷脂、脑磷脂、豆磷脂以及合成磷脂。卵磷脂、脑磷脂、豆磷脂以及合成磷脂。胆固胆固醇。具有调节膜流动性的作用，可称是脂质

7、体的醇。具有调节膜流动性的作用，可称是脂质体的流动性缓冲剂流动性缓冲剂.（5）脂质体的制备方法。包括注入法、薄膜分散法、）脂质体的制备方法。包括注入法、薄膜分散法、超声波分散法、逆相蒸发法及冷冻干燥法。此外，脂质超声波分散法、逆相蒸发法及冷冻干燥法。此外，脂质体制备方法还有复乳法、熔融法、表面活性剂处理法、体制备方法还有复乳法、熔融法、表面活性剂处理法、离心法、前体脂质体法和钙融合法等。离心法、前体脂质体法和钙融合法等。（6）脂质体与细胞的相互作用。脂质体与细胞的作用）脂质体与细胞的相互作用。脂质体与细胞的作用过程可分为吸附、脂交换、内吞、融合四个阶段。吸附过程可分为吸附、脂交换、内吞、融合四

8、个阶段。吸附是脂质体作用的开始；脂交换是脂质体的脂类是脂质体作用的开始；脂交换是脂质体的脂类 与细胞与细胞膜上脂类发生交换；内吞是脂质体的主要作用机制，脂膜上脂类发生交换；内吞是脂质体的主要作用机制，脂质体易被作为外来异物所吞噬；融合是指脂质体的膜与质体易被作为外来异物所吞噬；融合是指脂质体的膜与细胞膜成分相似，可通过融合作用使药物进入细细胞膜成分相似，可通过融合作用使药物进入细 胞内，胞内，经溶酶体消化而释放出药物。经溶酶体消化而释放出药物。（7）脂质体的给药途径。包括静脉注射、肌内与皮下）脂质体的给药途径。包括静脉注射、肌内与皮下注射、口服给药、眼部给药、肺部给药、经皮给药及鼻注射、口服给

9、药、眼部给药、肺部给药、经皮给药及鼻腔给药。腔给药。（8）脂质体的质量评价。脂质体的粒径大小、粒度分）脂质体的质量评价。脂质体的粒径大小、粒度分布、包封率和稳定性等可直接影响脂质体在体内的分布布、包封率和稳定性等可直接影响脂质体在体内的分布与代谢。与代谢。要求控制的质量检查项目主要有：要求控制的质量检查项目主要有：形态、粒径及其分布。脂质体的形态应为封闭形态、粒径及其分布。脂质体的形态应为封闭的多层囊状物，其粒径大小可用显微镜法测定，的多层囊状物，其粒径大小可用显微镜法测定，小于小于1m时须用扫描电镜或透视电镜检查。时须用扫描电镜或透视电镜检查。包封率和载药量。按下式计算包封率：包封率和载药量

10、。按下式计算包封率：包封率包封率=脂质体中的药量脂质体中的药量/（介质中的药量（介质中的药量 脂质体脂质体中的药量）中的药量）0%载药量是指脂质体内含药物的重量百分率，如用载药量是指脂质体内含药物的重量百分率，如用包封的药物溶液体积的相对量表示，可称为体积包封的药物溶液体积的相对量表示，可称为体积包封率，单位为包封率，单位为l/mol类脂。类脂。渗漏率。脂质体不稳定的主要表现为渗漏，所渗漏率。脂质体不稳定的主要表现为渗漏，所以用渗漏率表示在贮存期间脂质体的包封率变化以用渗漏率表示在贮存期间脂质体的包封率变化情况，由下式进行计算：情况，由下式进行计算：渗漏率渗漏率=（贮存后渗漏到介质中的药量（贮

11、存后渗漏到介质中的药量/贮存前包贮存前包封的药量）封的药量）0%药物的体内分布。药物的体内分布。2.靶向乳剂（1）乳剂的靶向性特点。在于它对淋巴）乳剂的靶向性特点。在于它对淋巴系统的亲和性。系统的亲和性。（2）药物的淋巴转运特点。）药物的淋巴转运特点。药物经淋药物经淋巴系统转运，可避免肝脏的首关效应，提巴系统转运，可避免肝脏的首关效应，提高药物的生物利用度；高药物的生物利用度；如果淋巴系统存如果淋巴系统存在细菌感染或癌细胞转移等病灶，淋巴系在细菌感染或癌细胞转移等病灶，淋巴系统的定向性给药具有重要的临床价值。统的定向性给药具有重要的临床价值。（3）药物经淋巴转运的途径。包括经血）药物经淋巴转运

12、的途径。包括经血液循环向淋巴转运、经消化道向淋巴转运液循环向淋巴转运、经消化道向淋巴转运及经组织向淋巴转运。及经组织向淋巴转运。（4）影响乳剂靶向性与释药特性的因素。）影响乳剂靶向性与释药特性的因素。乳滴粒径和表面性质。对释药性的影响：乳剂乳滴粒径和表面性质。对释药性的影响：乳剂中油滴愈小，比表面积愈大，释药愈快；对靶向中油滴愈小，比表面积愈大，释药愈快；对靶向性的影响：乳剂性的影响：乳剂 的粒径对靶向部位也有影响。静的粒径对靶向部位也有影响。静注的乳剂乳滴在注的乳剂乳滴在0.10.5m时，被肝、脾、肺和时，被肝、脾、肺和骨髓的巨噬细胞系统的巨噬细胞所吞噬，静注骨髓的巨噬细胞系统的巨噬细胞所吞

13、噬，静注212m粒径的乳剂可被粒径的乳剂可被 毛细血管摄取，其中毛细血管摄取，其中712m粒径的乳剂可被肺机械性截留滤取。粒径的乳剂可被肺机械性截留滤取。油相的影响。一般油的含量愈高释药愈慢，急油相的影响。一般油的含量愈高释药愈慢，急性毒性愈低。油相的黏度愈低，物质从外相进性毒性愈低。油相的黏度愈低，物质从外相进 入入内相的速率愈高，油膜也愈易破裂或形成漏隙。内相的速率愈高，油膜也愈易破裂或形成漏隙。乳化剂的用量和种类。如用卵磷脂制备的微乳，乳化剂的用量和种类。如用卵磷脂制备的微乳，主要被巨噬细胞系统吞噬而浓集于肝脾，改用主要被巨噬细胞系统吞噬而浓集于肝脾，改用 poloxamer 338作乳

14、化剂，则可避免吞噬，而使作乳化剂，则可避免吞噬，而使炎症部位的微乳聚集量大大提高。炎症部位的微乳聚集量大大提高。乳剂的类型。乳剂的类型。o/w型、型、w/o型、型、w/o/w型、型、o/w/o型型 乳剂给药后，血药浓度均比水溶液的低。乳剂给药后，血药浓度均比水溶液的低。3.微球（1）微球的概念。微球是一种用适宜高分子材料）微球的概念。微球是一种用适宜高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的球形或类球形微为载体包裹或吸附药物而制成的球形或类球形微粒，一般制成混悬剂供注射或口服，粒径通常在粒，一般制成混悬剂供注射或口服，粒径通常在1250m之间。之间。（2）微球的分类。根据临床用途的不同，分为非）微

15、球的分类。根据临床用途的不同，分为非靶向微球和靶向微球两类。靶向微球可根据靶向靶向微球和靶向微球两类。靶向微球可根据靶向原理的不同分为普通注射用微球、栓塞性微球及原理的不同分为普通注射用微球、栓塞性微球及磁性微球。磁性微球。（3）微球的特点。）微球的特点。靶向性。一般微球主要为被靶向性。一般微球主要为被动靶向，小于动靶向，小于3m时一般被肝、脾中的巨噬细胞时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取，大于摄取，大于712m的微球通常被肺的最小毛细的微球通常被肺的最小毛细管管 床以机械滤过方式截留，被巨噬细胞摄取进入床以机械滤过方式截留，被巨噬细胞摄取进入肺组织或肺气泡。肺组织或肺气泡。缓释性。微球中的药物释

16、放缓释性。微球中的药物释放机制与微囊基本相同，即扩散、材料的溶解和材机制与微囊基本相同，即扩散、材料的溶解和材料的降解三种。料的降解三种。（4）微球的制备。）微球的制备。明胶微球和白蛋白微球的制明胶微球和白蛋白微球的制备。可通过乳化备。可通过乳化-固化法或喷雾干燥法制备。固化法或喷雾干燥法制备。聚聚酯类微球的制备。可用液中干燥法制备。酯类微球的制备。可用液中干燥法制备。4.纳米粒（1）纳米粒的概念。纳米粒包括纳米囊和纳米球，）纳米粒的概念。纳米粒包括纳米囊和纳米球，纳米囊属药库膜壳型，纳米球属基质骨架型。它纳米囊属药库膜壳型，纳米球属基质骨架型。它们均是高分子物质组成的固态胶体粒子，粒径多们均

17、是高分子物质组成的固态胶体粒子，粒径多在在00nm范围内，可分散在水中形成近似胶体溶范围内，可分散在水中形成近似胶体溶液。液。（2）纳米粒的特点。将药物制成纳米粒后，通常）纳米粒的特点。将药物制成纳米粒后，通常具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用的特点。副作用的特点。（3）纳米粒的制备方法。常见有聚合法、天然高）纳米粒的制备方法。常见有聚合法、天然高分子法、液中干燥法等。分子法、液中干燥法等。（4）纳米粒的体内分布与消除。纳米粒可经静脉）纳米粒的体内分布与消除。纳米粒可经静脉注射，一般被单核注射，一般被单核-巨噬细胞系统摄取，主要分布巨噬细

18、胞系统摄取，主要分布于肝（于肝（60%90%）、脾（）、脾（2%）、肺（）、肺（3%），少量进入骨髓。纳米粒亦可由细胞内或），少量进入骨髓。纳米粒亦可由细胞内或细胞间穿过内皮壁到达靶部位。细胞间穿过内皮壁到达靶部位。主动靶向制剂：主动靶向制剂包括经过修饰的药物载体及主动靶向制剂包括经过修饰的药物载体及前体药物两大类制剂。药物载体被修饰后，前体药物两大类制剂。药物载体被修饰后，或者可以避免单核一巨噬细胞系统的吞噬或者可以避免单核一巨噬细胞系统的吞噬作用，改变载药微粒在体内的自然分布，作用，改变载药微粒在体内的自然分布，或者可与靶细胞的受体或抗原结合，从而或者可与靶细胞的受体或抗原结合，从而能将药

19、物定向地运送到靶区浓集发挥药效。能将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。目前研究的修饰的药物载体包括修饰脂质目前研究的修饰的药物载体包括修饰脂质体、长循环脂质体、免疫脂质体、修饰微体、长循环脂质体、免疫脂质体、修饰微乳、修饰微球、修饰纳米球、免疫纳米球乳、修饰微球、修饰纳米球、免疫纳米球等；前体药物包括抗癌药及其他前体药物、等；前体药物包括抗癌药及其他前体药物、脑组织靶向、结肠靶向的前体药物等。脑组织靶向、结肠靶向的前体药物等。前体药物 前体药物是由活性母体药物衍生而成的药理惰性前体药物是由活性母体药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的物质，能在体内经化学反应或酶反应，

20、使活性的母体药物再生而发挥治疗作用。母体药物再生而发挥治疗作用。1.使前体药物在特定的靶部位再生为母体药物的使前体药物在特定的靶部位再生为母体药物的基本条件基本条件（1）使前体药物转化的酶（或反应物）应仅在靶）使前体药物转化的酶（或反应物）应仅在靶部位存在或仅在靶部位表现出活性；部位存在或仅在靶部位表现出活性；（2）前体药物能同药物受体充分接近；）前体药物能同药物受体充分接近；（3）有足够量的酶以生成足够量的活性药物；）有足够量的酶以生成足够量的活性药物；（4）产生的活性药物应能在靶部位滞留，而不漏）产生的活性药物应能在靶部位滞留，而不漏入循环系统产生毒副作用。有些前体药物或者由入循环系统产生

21、毒副作用。有些前体药物或者由于不够稳定，或者由于在体内转运受到阻碍，可于不够稳定，或者由于在体内转运受到阻碍，可再制备其衍生物，称为双重前体药物。再制备其衍生物，称为双重前体药物。2.分类分类（1）抗癌药物前体药物。癌细胞组织的特点是）抗癌药物前体药物。癌细胞组织的特点是ph低，碱性磷低，碱性磷酸酯酶和酰胺酶浓度高。某些抗癌药物制成碱性磷酸酯或酰胺酸酯酶和酰胺酶浓度高。某些抗癌药物制成碱性磷酸酯或酰胺类前体药物可在癌细胞组织再类前体药物可在癌细胞组织再 生活性母体药物，发挥出靶向生活性母体药物，发挥出靶向作用；一些肿瘤能产生大量纤维蛋白酶原活化剂，使纤维蛋白作用；一些肿瘤能产生大量纤维蛋白酶原

22、活化剂，使纤维蛋白溶原活化成为活性的纤维蛋白酶，故将抗癌药物与合成肽连结溶原活化成为活性的纤维蛋白酶，故将抗癌药物与合成肽连结成为纤维蛋成为纤维蛋 白酶的底物，可在肿瘤部位使活性母体药物再生。白酶的底物，可在肿瘤部位使活性母体药物再生。（2）脑部靶向前体药物。脑部靶向释药对于治疗脑部疾患有）脑部靶向前体药物。脑部靶向释药对于治疗脑部疾患有较大意义。许多药物由于脂溶性小而难以透过血脑屏障，一些较大意义。许多药物由于脂溶性小而难以透过血脑屏障，一些药物虽然有足够亲脂性，能够进药物虽然有足够亲脂性，能够进 入脑部，但也容易进入其他入脑部，但也容易进入其他组织器官而产生毒副作用。目前比较成功的脑靶向前

23、体药物是组织器官而产生毒副作用。目前比较成功的脑靶向前体药物是氧化一还原脑内释药系统，它已成功地用于多巴胺、雌二醇、氧化一还原脑内释药系统，它已成功地用于多巴胺、雌二醇、青霉素等药物青霉素等药物 的脑内特异释药。的脑内特异释药。（3）其他前体药物。如无环鸟苷与月桂酸酰氯、棕榈酸酰氯）其他前体药物。如无环鸟苷与月桂酸酰氯、棕榈酸酰氯分别制成亲脂性的前体药物，再制成脂质体，体外抗疱疹病毒分别制成亲脂性的前体药物，再制成脂质体，体外抗疱疹病毒实验表明：前体药物进入细胞的实验表明：前体药物进入细胞的 量增加，从而使抗病毒的能量增加，从而使抗病毒的能力增强。又如环孢苷接上二条长疏水链成为环孢苷二棕榈酸酯

24、力增强。又如环孢苷接上二条长疏水链成为环孢苷二棕榈酸酯前体药物，再制成脂质体，前体药物可缓慢水解得到环孢苷，前体药物，再制成脂质体，前体药物可缓慢水解得到环孢苷，避免了环孢苷避免了环孢苷 被迅速脱氨破坏，延长了作用时间。被迅速脱氨破坏，延长了作用时间。物理化学靶向制剂(一一)磁性靶向制剂磁性靶向制剂采用体外磁场的效应引导药物在体内定向移动和定位集采用体外磁场的效应引导药物在体内定向移动和定位集中的制剂称为磁性靶向制剂。这类制剂主要有磁性微球中的制剂称为磁性靶向制剂。这类制剂主要有磁性微球和磁性纳米囊，通常作为抗肿瘤药物的靶向载体。和磁性纳米囊，通常作为抗肿瘤药物的靶向载体。(二二)栓塞靶向制剂

25、栓塞靶向制剂动脉栓塞是通过插入动脉的导管将栓塞物质输送到靶组动脉栓塞是通过插入动脉的导管将栓塞物质输送到靶组织或靶器官的医疗技术。栓塞的目的是阻断对靶区的血织或靶器官的医疗技术。栓塞的目的是阻断对靶区的血供和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死；如栓塞制剂含供和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死；如栓塞制剂含有抗肿瘤药物，则具有栓塞和靶向化疗的双重作用，还有抗肿瘤药物，则具有栓塞和靶向化疗的双重作用，还具有延长药物在作用部位作用时间的效果。这类靶向制具有延长药物在作用部位作用时间的效果。这类靶向制剂主要有栓塞微球和复乳。剂主要有栓塞微球和复乳。栓塞微球的载体材料主要有白蛋白、明胶、乙基纤维素、栓塞微球的

26、载体材料主要有白蛋白、明胶、乙基纤维素、淀粉及其衍生物、壳聚糖等，制备的方法主要有乳化一淀粉及其衍生物、壳聚糖等，制备的方法主要有乳化一液中干燥法和乳化一化学交联法等。液中干燥法和乳化一化学交联法等。(三三)热敏感靶向制剂热敏感靶向制剂1热敏感脂质体要列用相变温度不同的热敏感脂质体要列用相变温度不同的磷脂可制成热敏感脂质体。磷脂可制成热敏感脂质体。2热敏免疫脂质体在热敏感脂质体膜上热敏免疫脂质体在热敏感脂质体膜上交联抗体，可得热敏免疫脂质体。交联抗体，可得热敏免疫脂质体。(四四)pH敏感靶向制剂敏感靶向制剂利用肿瘤间质液的利用肿瘤间质液的pH值比周围正常组织值比周围正常组织显著低的特点，设计了

27、一种显著低的特点，设计了一种pH敏感脂质敏感脂质体。体。结肠靶向药物制剂 具有结肠靶向性的药物制剂是目前研究的具有结肠靶向性的药物制剂是目前研究的另一趋势。口服结肠定位给药系统另一趋势。口服结肠定位给药系统(oral colon speci6c drug delivery system，简称简称OCSDDS)可避免药物在消化道上段可避免药物在消化道上段破坏或释放，而到人体结肠释药发挥局部破坏或释放，而到人体结肠释药发挥局部或全身治疗作用。结肠释药对治疗结肠局或全身治疗作用。结肠释药对治疗结肠局部病变特别有用，而在胃肠道上段易降解部病变特别有用，而在胃肠道上段易降解的肽类和蛋白质类药物，制成的肽类和蛋白质类药物，制成OCSDDS能够提高吸收率。能够提高吸收率。