(8)--2-6-群体药代动力学.ppt

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1、临床药理学临床药理学第二章第二章 人体对药物的作用人体对药物的作用(临床药动学）临床药动学）第六节 群体药物代谢动力学SheinerSheiner在在19771977年首次提出非线性混合效应模型年首次提出非线性混合效应模型及群体药代动力学的概念。及群体药代动力学的概念。群体药动学：群体药动学：即动力学的群体分析法，将药物即动力学的群体分析法，将药物动力学基本原理和统计学方法相结合，研究药动力学基本原理和统计学方法相结合，研究药物体内过程的群体规律，药动力学参数的统计物体内过程的群体规律，药动力学参数的统计分布及影响因素。它是药物动力学分支学科，分布及影响因素。它是药物动力学分支学科，也是药学与

2、数学结合的边缘学科也是药学与数学结合的边缘学科。群体群体就是根据观察目的所确定的研究对象或病就是根据观察目的所确定的研究对象或病人的总体。人的总体。群体药动学概念群体药动学概念群体药动学概念群体药动学概念1.1.实验设计与数据收集实验设计与数据收集：动力学资料动力学资料:包括包括给药方案，浓度与时间给药方案，浓度与时间的资的资料，是估算药动学参数的基本数据；料，是估算药动学参数的基本数据；病理生理学资料：性别、身高、体重、各项生病理生理学资料：性别、身高、体重、各项生理病理学指标、合并用药等，用来分析这些影理病理学指标、合并用药等，用来分析这些影响因素中哪些对药动学参数有统计学意义。响因素中哪

3、些对药动学参数有统计学意义。群体药动学实施步骤群体药动学实施步骤群体药动学实施步骤群体药动学实施步骤2.2.群体数据分析群体数据分析单纯聚集法：是将所有个体的同一时间点的单纯聚集法：是将所有个体的同一时间点的浓度数据先计算其平均值，然后将平均血浓度数据先计算其平均值，然后将平均血药浓度药浓度-时间资料，拟合到适当的动力学模时间资料，拟合到适当的动力学模型，从而求得参数。型，从而求得参数。两步法：先对单个个体的原始浓度两步法：先对单个个体的原始浓度-时间数据，时间数据，拟合适当的动力学模型。找出个体的药动拟合适当的动力学模型。找出个体的药动学参数，然后再求出所有个体药动学参数学参数，然后再求出所

4、有个体药动学参数的平均值及标准差。的平均值及标准差。群体药动学实施步骤群体药动学实施步骤群体药动学实施步骤群体药动学实施步骤NONMEM(nonlinear mixed effect model)程程序法，也称非线性混合效应模型序法，也称非线性混合效应模型确定性变异通过固定效应模型估算，随机确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异由统计学模型确定，将固定效应和随性变异由统计学模型确定，将固定效应和随机效应统一考察，即为混合效应模型。机效应统一考察，即为混合效应模型。由由SheinerSheiner等编制成等编制成 非线性混合效应模型软非线性混合效应模型软件已成为药代动力学群体分析中重要工具。

5、件已成为药代动力学群体分析中重要工具。群体药动学实施步骤群体药动学实施步骤群体药动学实施步骤群体药动学实施步骤3.3.群体药动学群体药动学参数分析参数分析群体药动学实施步骤群体药动学实施步骤群体药动学实施步骤群体药动学实施步骤估算估算出群体药动学参数，包括群体典型值，固出群体药动学参数，包括群体典型值，固定效应参数和随机效应定效应参数和随机效应参数；参数；这些参数可这些参数可为临床合理用药及其他药动学研究为临床合理用药及其他药动学研究打下良好的打下良好的基础；基础；在在TDMTDM中，这些参数中，这些参数值可值可直接应用，也可结合直接应用，也可结合bayesianbayesian反馈反馈法求算

6、更准确的个体参数应用于个法求算更准确的个体参数应用于个体化用药。体化用药。优化个体给药方案优化个体给药方案治疗药物监测治疗药物监测特殊患者群体分析特殊患者群体分析生物利用度研究生物利用度研究合并用药的定量化研究合并用药的定量化研究新药的临床评价新药的临床评价群体药动学的应用群体药动学的应用群体药动学的应用群体药动学的应用群体药动学的应用群体药动学的应用群体药动学的应用群体药动学的应用个体化给药设计个体化给药设计新病例的临床常规数据新病例的临床常规数据群体药代动力学参数群体药代动力学参数推算个体化给药方案推算个体化给药方案预测可能达到的血药浓度预测可能达到的血药浓度实测药物浓度实测药物浓度修正个

7、体药代动力学参数修正个体药代动力学参数群体药动学的应用群体药动学的应用群体药动学的应用群体药动学的应用治疗药物监测治疗药物监测已较多用于已较多用于TDMTDM中，估算其群体参数中，估算其群体参数值，如地高辛、茶碱等值，如地高辛、茶碱等特殊病人群体分析特殊病人群体分析特殊群体包括老年人、新生儿、儿童，特殊群体包括老年人、新生儿、儿童，妇女、肝肾功能障碍者；妇女、肝肾功能障碍者；NOMEMNOMEM法采血点少适用于开展这类法采血点少适用于开展这类群体的药代动力学研究。群体的药代动力学研究。群体药动学的应用群体药动学的应用群体药动学的应用群体药动学的应用生物利用度研究生物利用度研究NOMEMNOME

8、M能处理稀疏数据，并可提取较多信息；能处理稀疏数据，并可提取较多信息；可以比较单次及多次给药的个体差异；可以比较单次及多次给药的个体差异；可以比较速释及控释制剂间的变异；可以比较速释及控释制剂间的变异；直接根据血药浓度数据进行统计分析。直接根据血药浓度数据进行统计分析。优点优点群体药动学的应用群体药动学的应用群体药动学的应用群体药动学的应用药物相互作用研究药物相互作用研究NOMEMNOMEM可对药物相互作用进行定量分析。可对药物相互作用进行定量分析。新药的临床评价新药的临床评价采用采用NOMEMNOMEM法开展特殊群体等的药代动力学法开展特殊群体等的药代动力学研究，对设计与修正给药方案是很有意义的；研究，对设计与修正给药方案是很有意义的；美国美国FDAFDA已同意对婴儿及肿瘤病人等群体，已同意对婴儿及肿瘤病人等群体，可采用可采用NOMEMNOMEM法进行新药临床药代动力学研法进行新药临床药代动力学研究究