(6)--2-4药动学参数及其临床意义.ppt

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1、临床药理学临床药理学第二章第二章 人体对药物的作用人体对药物的作用(临床药动学）临床药动学）第四节 药动学参数及其临床意义 药物代谢动力学药物代谢动力学是研究药物在体内吸收、分布、排泄和代谢是研究药物在体内吸收、分布、排泄和代谢等体内过程规律的一门学等体内过程规律的一门学 科。科。通过在实验的基础上通过在实验的基础上建立数学模型建立数学模型建立数学模型建立数学模型，求算求算相应的相应的药物代谢动药物代谢动药物代谢动药物代谢动力学参数力学参数力学参数力学参数，从而实施，从而实施对药物对药物 在体内过程进行预测在体内过程进行预测。药物的治疗作用和毒性往往与血浆中或靶组织中浓度密切相药物的治疗作用和

2、毒性往往与血浆中或靶组织中浓度密切相关，关，因此，临床医师和临床药师可以利用相应的药物代谢动力因此，临床医师和临床药师可以利用相应的药物代谢动力学参数，学参数，制订合理的给药方案制订合理的给药方案制订合理的给药方案制订合理的给药方案，获得期望的药物浓度，以达到，获得期望的药物浓度，以达到安全、有效的目的。安全、有效的目的。药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义速率常数速率常数半衰期半衰期表观表观分布容积分布容积 清除率清除率药药-时曲线与时曲线与曲线下面积曲线下面积生物利用度生物利用度达峰浓度和达峰浓度和达峰时间达峰时间稳态稳态血药浓度血药浓度

3、前瞻思考前瞻思考 重要的药动学参数有哪些？重要的药动学参数有哪些？这些药动学参数各自代表什么意义？这些药动学参数各自代表什么意义？药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义内容提要内容提要药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义一、速率常数一、速率常数定义：定义：速率常数（速率常数（rate constant，K），是描述速率过程的重），是描述速率过程的重 要动力学参数，主要反应药物的转运速度。要动力学参数，主要反应药物的转运速度。单位为时间的倒数单位为时间的倒数l定义：定义：半衰期半衰期(half

4、life，t1/2)，包括分布半衰期和包括分布半衰期和消除半衰期，其中消除半衰期最为重要，代表药消除半衰期，其中消除半衰期最为重要，代表药物消除一半所需要的时间物消除一半所需要的时间。l特点：特点：一级速率过程的消除半衰期与剂量无关，一级速率过程的消除半衰期与剂量无关，而消除速率常数成反比，因而半衰期为常数而消除速率常数成反比，因而半衰期为常数。零零级速率过程半衰期与初始血药浓度成正比。级速率过程半衰期与初始血药浓度成正比。药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义二、半衰期二、半衰期临床意义：反映药物消除的快慢，可指定给药方案；有助于设计最佳给药

5、间隔；预计停药后药物从体内消除时间及预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间。消除速率常数消除速率常数k是药物从体内消除的一个是药物从体内消除的一个速率常数；速率常数；消除半衰期消除半衰期是指血药浓度下降一半所需的是指血药浓度下降一半所需的时间；时间；两者都是反映药物从体内消除速度的常数，且互两者都是反映药物从体内消除速度的常数，且互为倒数的关系。为倒数的关系。由于后者比前者更为直观，故临床上由于后者比前者更为直观，故临床上多用多用t l/2 来反映药物消除的快慢，它是临床制订给药方来反映药物消除的快慢，它是临床制订给药方案的主要依据之一。案的主要依据之一。t t1/21/2 ,t t1/21/2

6、 =0.693/=0.693/K Ke e药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义二、半衰期二、半衰期停药停药5 5个个半衰期后，体内药物半衰期后，体内药物基本全部基本全部消除消除5 half-lives=3/100消除半衰期的临床意义消除半衰期的临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义二、半衰期二、半衰期药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义三、表观分布容积三、表观分布容积 定义：定义：表观分布容积仅是体内药物与血药浓度间的一个比例常表观分

7、布容积仅是体内药物与血药浓度间的一个比例常数，并不代表真实的容积，无直接的以及数，并不代表真实的容积，无直接的以及 药物与血生理学意义，药物与血生理学意义，但可以但可以反映药物在体内分布程度反映药物在体内分布程度反映药物在体内分布程度反映药物在体内分布程度。其值大小与药物脂溶性、膜其值大小与药物脂溶性、膜通透性浆蛋白等因素有关。通透性浆蛋白等因素有关。5%40%20%40%各生理体液占体重的比值各生理体液占体重的比值血液约血液约3L3L细胞内液约细胞内液约24L24L细胞外液约细胞外液约12L12L其他其他60kg正常人，体液正常人，体液总量约总量约36L(占体重的占体重的60%)。若若Vd3

8、L，说明只分布在血管中，如酚红；说明只分布在血管中，如酚红；若若Vd36L，说明分布在体液中；说明分布在体液中；若若Vd100L，说明与组织特殊结合。说明与组织特殊结合。表观分布容积表观分布容积体液总体积体液总体积血浆蛋白结合率高血浆蛋白结合率高，主要分布在血浆中，主要分布在血浆中,如如双香豆素、苯妥英钠和保泰松双香豆素、苯妥英钠和保泰松血浆蛋白结合率低、分子量小的药物血浆蛋白结合率低、分子量小的药物如安替如安替比林等，广泛分布于组织中比林等，广泛分布于组织中如硫喷妥钠表观分布容积非常大，超过了总如硫喷妥钠表观分布容积非常大，超过了总体液的体积，提示这类药物在体液的体积，提示这类药物在体内往往

9、有特体内往往有特异性的组织分布异性的组织分布药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义三、表观分布容积三、表观分布容积例例：人体试验，：人体试验，ABCABC三药均静脉注射三药均静脉注射6mg6mg，其血药浓度不同：，其血药浓度不同：A A 药药 6 mg/L6 mg/L，V Vd d1L1L，药物主要在血中；，药物主要在血中；B B 药药 0.6 mg/L0.6 mg/L，V Vd d=10L=10L，药物近似全身分布；，药物近似全身分布；C C 药药 0.06 mg/L0.06 mg/L，V Vd d100L100L，药物浓集于某脏器；，药物浓

10、集于某脏器；实际上人体不可能有实际上人体不可能有100L100L体液，故称体液，故称“表观表观分布容积分布容积”。药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义三、表观分布容积三、表观分布容积药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义四、清除率四、清除率定义：定义：指单位时间内机体消除掉药物的能力，用血浆指单位时间内机体消除掉药物的能力，用血浆 容积表示，单位是容积表示，单位是ml/min。计算公式：计算公式：计算公式：计算公式：特点：特点：只要只要k和和V不发生变化，尽管体内药量随时间变不发生变化，尽管体

11、内药量随时间变化，化，Cl仍是一定值。仍是一定值。整个机体对药物的清除率等于肾清除率和肾外整个机体对药物的清除率等于肾清除率和肾外清除率之和，后者包括生物转化及胆汁、唾液、清除率之和，后者包括生物转化及胆汁、唾液、肺、皮肤等。肺、皮肤等。定义：定义：给药后，不同时间采集血样，分取血浆，用适当的方法给药后，不同时间采集血样，分取血浆，用适当的方法测定血浆中药物浓度，测定血浆中药物浓度，以时间为横坐标，以时间为横坐标，血药浓度为纵坐标，血药浓度为纵坐标，得到反映血药浓度动态变化的曲线，称之为血药浓度得到反映血药浓度动态变化的曲线，称之为血药浓度-时间曲线时间曲线(drug concentratio

12、n-time curve)(drug concentration-time curve)。（一）血药浓度（一）血药浓度-时间曲线时间曲线药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义五、药五、药-时曲线与曲线下面积时曲线与曲线下面积药药-时曲线的意义时曲线的意义药药-时曲线上升段的时曲线上升段的斜率斜率：吸收快时，斜率大；吸收慢时，斜率小；吸收快时，斜率大；吸收慢时，斜率小；降段的降段的坡度坡度：消除快的药物，下降坡度大；消除慢的药物，则较平坦；消除快的药物，下降坡度大；消除慢的药物，则较平坦；给药途径、剂量、分布可影响给药途径、剂量、分布可影响药药-

13、时时曲线的形态。曲线的形态。（一）血药浓度（一）血药浓度-时间曲线时间曲线药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义五、药五、药-时曲线与曲线下面积时曲线与曲线下面积（二）药（二）药-时曲线下面积（时曲线下面积（AUCAUC）药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义五、药五、药-时曲线与曲线下面积时曲线与曲线下面积 药时曲线下的面积药时曲线下的面积(AUC):(AUC):代表一次用药后的代表一次用药后的吸收总量吸收总量吸收总量吸收总量，反映药物的吸收程度。可通过反映药物的吸收程度。可通过积分法积分法积

14、分法积分法和和梯形法梯形法梯形法梯形法计算。计算。药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义六、达峰浓度与达峰时间六、达峰浓度与达峰时间峰浓度峰浓度Cmax：血药浓度的最大值。血药浓度的最大值。达峰时间达峰时间Tmax：从给药开始，到血药浓度从给药开始，到血药浓度 达到峰值所需要的时间。达到峰值所需要的时间。临床意义：临床意义：Cmax的高低和的高低和Tmax的长短的长短：反映反映药物吸收程度的大小药物吸收程度的大小和吸收速度的和吸收速度的快慢。快慢。定义：定义：生物利用度是指药物经血管外给药后，药物被生物利用度是指药物经血管外给药后，药物被吸收进

15、入吸收进入吸收进入吸收进入血液循环的速度和程度血液循环的速度和程度血液循环的速度和程度血液循环的速度和程度的量度，它是的量度，它是评价药物吸收程度评价药物吸收程度评价药物吸收程度评价药物吸收程度的重要的重要指标。指标。生物生物利用度利用度相对相对相对相对生物利用度生物利用度绝对绝对绝对绝对生物利用度生物利用度以静脉给药为对照，评价血以静脉给药为对照，评价血管外途径给药的吸收程度管外途径给药的吸收程度同同一一途途径径以以参参比比制制剂剂为为对对照照，评评价价受受试试制制剂剂的的吸吸收收差异程度差异程度药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义七、生物

16、利用度七、生物利用度生物利用度可通过测定药物进入全身血循环的相对量生物利用度可通过测定药物进入全身血循环的相对量(AUCAUC)表示表示吸收程度吸收程度吸收程度吸收程度，用血药峰浓度，用血药峰浓度(CmaxCmax)及达峰时及达峰时间间(TmaxTmax)表示表示吸收速度吸收速度吸收速度吸收速度。药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义七、生物利用度七、生物利用度生物生物利用度利用度相对相对相对相对生物利用度生物利用度绝对绝对绝对绝对生物利用度生物利用度生物利用度评价的生物利用度评价的临床意义临床意义评价药物吸收率、药物制剂质量、生物等效性；评价

17、药物吸收率、药物制剂质量、生物等效性；评价不同给药途径的吸收程度；评价不同给药途径的吸收程度；评价不同厂家、不同批次制剂的吸收评价不同厂家、不同批次制剂的吸收情况。情况。药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义八、稳态血药浓度八、稳态血药浓度 定定义义：若若按按固固固固定定定定间间间间隔隔隔隔时时时时间间间间t t t t给给予予固固固固定定定定药药药药物物物物剂剂剂剂量量量量D DD D,在在每每次次给给药药时时体体内内总总有有前前次次给给药药的的存存留留量量，多多次次给给药药形形成成不不断断蓄蓄积积。随随着着给给药药次次数数增增加加，体体内内

18、总总药药量量的的蓄蓄积积率率逐逐渐渐减减慢慢直直到到在在间间间间隔隔隔隔时时时时间间间间内内内内消消消消除除除除的的的的药药药药量量量量等等等等于于于于给给给给药药药药剂剂剂剂量量量量，从从而而达达到到平平平平衡衡衡衡。这这时时的的血血药药浓浓度度称称为为稳稳稳稳态态态态血血血血药药药药浓浓浓浓度度度度(steady-steady-state plasma concentration,Css)state plasma concentration,Css)或称或称坪浓度坪浓度坪浓度坪浓度(plateau)(plateau)。5 5个个t t1/21/2时，血浓度，已接近达到最大值的时，血浓度，已接近达到最大值的97%97%，可认为已达稳态，可认为已达稳态首次剂量加倍可使血药浓度迅速达首次剂量加倍可使血药浓度迅速达稳稳态；态；CssCss与每日总剂量成正比；用药次数多，波动幅度小；与每日总剂量成正比；用药次数多，波动幅度小；反之亦然反之亦然。药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义八、稳态血药浓度八、稳态血药浓度临床意义临床意义小结小结小结小结药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义药动学参数及其临床意义