造血干细胞移植后真菌感染防治.pptx

《造血干细胞移植后真菌感染防治.pptx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《造血干细胞移植后真菌感染防治.pptx（112页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、第1页/共112页Allo-HSCT后面临的主要问题GVHD感染 CMV(巨细胞)侵袭性真菌感染 病原菌 发病高峰第2页/共112页真菌感染真菌感染致病性真菌致病性真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子 菌菌、皮皮炎炎芽芽生生菌菌、着着色色真真菌菌、足足分分 支菌、孢子丝菌等。支菌、孢子丝菌等。条条件件致致病病性性真真菌菌：念念珠珠菌菌属属、隐隐球球菌菌、曲曲菌菌(呼呼吸道外界吸道外界)、毛霉菌、毛霉菌、放线菌、奴卡菌属等。放线菌、奴卡菌属等。第3页/共112页念念 珠珠 菌菌 第4页/共112页新型隐球菌（墨汁染色，低倍镜）第5页/共112页烟曲霉（SDA）第6页

2、/共112页黄曲霉（顶囊球形，小梗双层）第7页/共112页移植后早期真菌感染特点移植后1月内为早期峰病原菌主要为念珠菌 抗菌素的应用,粘膜的损伤,二线防御机能尚失,粒细胞缺乏,静脉插管,免疫抑制剂的应用其次为曲霉菌 第8页/共112页 造血干细胞移植后晚期 真菌感染的原因持续存在的cGVHD(慢性移植物抗性组变)导致细胞免疫功能低下调理功能降低网状内皮细胞功能降低免疫球蛋白亚群缺乏第9页/共112页造血植入后宿主防御功能缺陷 无GVHDcGVHD皮肤与粘膜屏障 完整 破坏吞噬功能 中性粒细胞数 正常 可能低下 中细粒细胞趋化功 能及氧化爆发功能 正常 减低脾功能 正常 减低第10页/共112页

3、造血植入后宿主防御功能缺陷体液免疫功能 无GVHD GVHD IgG and IgMUp to 6-9 monthsGVHD 消失 IgA12 monthsGVHD消失 IgG2 and IgG412 monthsGVHD消失 继发性免疫反应6 monthsGVHD消失第11页/共112页造血植入后宿主防御功能缺陷细胞免疫 无GVHD GVHD淋巴细胞减少 3-4 monthsGVHD 消失 T细胞数 3-4 monthsGVHD 消失T辅助细胞 6-12 monthsGVHD 消失CD4:CD8 6-12 monthsGVHD 消失对同种抗原刺 激反应 1-2 yearsGVHD 消失第12

4、页/共112页移植后期真菌感染特点发生时间:移植后2-3月及以后病原菌 曲霉菌为主,念珠菌及其它霉菌危险因素:GVHD,皮质激素 强烈预处理,移植前曲霉菌病 CMV感染,移植物去T细胞 脐带血移植,供受者HLA不匹配第13页/共112页近年真菌感染的变化趋势早期真菌感染减少 氟康唑预防,造血生长因子,allo-PBSCT 非清髓性预处理移植后期侵袭性真菌感染增加 替代供体增加,周血移植增加,免疫抑制剂更强后期峰延迟第14页/共112页Seattle异基因移植与自体移植后侵袭性曲霉菌感染发生率(CID 2002,34:909-916)第15页/共112页非曲菌感染的变化趋势 CID 2002,3

5、4:909-916第16页/共112页Seattle造血干细胞移植后曲霉菌感染种类(1993-1998)CID 2002,34:909-916第17页/共112页异基因移植曲霉菌感染危险因素移植物排斥PBSCT早期低，晚期高GVHD预防方案包含皮质激素去除T细胞移植曾感染巨细胞病毒性疾病脐带血移植(造血机制恢复慢)第18页/共112页异基因移植曲霉菌感染危险因素高龄住非层流病房使用非过滤水系统无关供者移植或HLA不匹配移植严重GVHD，采用皮质激素治疗长期中性粒细胞减少与缺乏第19页/共112页移植前侵袭性真菌感染对HSCT的影响Biology of Blood and Marrow Tran

6、splantation 2004;10:494-503Seattle 资料(1992-2001年)2319例移植患者;无IA史2274例45例移植前有IA史者13例移植后发生IA生存率:IA+/IA-56%/77%(p=0.0001)100天TRM(死亡率)：IA+/IA-3821(p=0.0001)HSCT前抗真菌治疗11月 4 46 VS 66 VS 639 39 例发生IA IA p=0.001TBI/非TBI或非清髓 TRM 1631 VS 214第20页/共112页移植前有无侵袭性曲霉菌病者移植后侵袭性曲霉菌发生率比较BBMT 2004;10:494第21页/共112页移植前侵袭性曲

7、霉菌病对患者生存的影响BBMT 2004;10:494第22页/共112页移植前侵袭性曲霉菌病对患者移植相关死亡率的影响BBMT 2004;10:494第23页/共112页移植前抗真菌治疗时间对移植后侵袭性曲菌发生率的影响BBMT 2004;10:494第24页/共112页具IA史者移植预处理方案对IA发生率的影响第25页/共112页Allo-BMT后侵袭性真菌感染累积发生率(BMT 1997;19:801)第26页/共112页侵袭性真菌感染发生率与GVHD严重程度相关性(BMT 1997;19:801)第27页/共112页cGVHD严重性对晚期侵袭性真菌感染发生率的影响(BMT 1997;1

8、9:801)第28页/共112页aGVHD的严重性与深部曲霉菌感染发生率的关系Blood 2002;100:4358第29页/共112页皮质激素的应用剂量与发生深部曲霉菌感染的关系Blood 2002;100:4358第30页/共112页HSCT患者曲霉菌,接合菌,镰刀霉菌,分支霉菌感染后1年生存率CID 2002,34:909第31页/共112页移植后侵袭性曲霉菌感染的生存率与发生时间的关系(Blood 2002;100;4358)第32页/共112页曲霉菌病死亡率 Clin Infect Dis 2001;32:358第33页/共112页曲霉菌不同感染部位死亡率Clin Infect Di

9、s 2001;32:358第34页/共112页治疗治疗患病可能性患病可能性0 0363637373838393940404141体温体温 (C)(C)培养培养+组织组织+-7-70 07 714142121282835354242494956566363-14-140.10.11 11010中性粒细胞减少症的患病时间中性粒细胞减少症的患病时间粒细胞粒细胞经验用药经验用药可能患病可能患病预防用药预防用药未患病未患病针对治疗针对治疗已患病已患病先发治疗先发治疗高度可疑高度可疑治疗策略Courtesy of Ben DePauw,MD,EORTC.Courtesy of Ben DePauw,MD,

10、EORTC.第35页/共112页造血干细胞移植后感染的基本预防静脉插管,尿道插管的避免防止医护人员传播致病菌无菌饮食内源性致病菌的清除禁止鲜花与新鲜水果进入患者房间无菌层流病房静脉插管的护理第36页/共112页 异基因BMT后氟康唑预防(n=134)与安慰剂组(n=131)第37页/共112页随机对照研究比较氟康唑与安慰剂对真菌感染预防作用(用至移植后30天)Curr Opin Infect Dis 2001；14:423第38页/共112页随机对照研究比较氟康唑与安慰剂对真菌感染预防作用(用至移植后75天)第39页/共112页异基因移植后伊曲康唑与 氟康唑随机预防真菌感染（Blood 200

11、4;103：1527）304例异基因造血干细胞移植患者Flu 400mg/d PO 或iv Itra溶液2.5mg/kg tid/d或200mg/div 用至移植后180d或GVHD 停止治疗4周第40页/共112页异基因移植后伊曲康唑与 氟康唑随机预防真菌感染（Blood 2004;103：1527）第41页/共112页侵袭性真菌感染发生率（Blood 2004;103：1527）第42页/共112页多中心随机研究比较移植后氟康唑与伊曲康唑预防真菌感染的作用Ann Inter Med 2003;138:705140例异基因移植患者随机分组Itra 200mg iv Bid 2，200mg i

12、v qd 或口服液200mg BidFlu 400mg iv 或 PO qd研究终点至移植后100天第43页/共112页随机研究比较移植后氟康唑与伊曲康唑预防真菌感染的作用Ann Inter Med 2003;138:705第44页/共112页比较所有患者侵袭性真菌感染发生率第45页/共112页侵袭性真菌感染诊断难点临床和X现表现大多缺少特征性严重基础疾病或治疗药物(免疫抑制剂、激素)等掩盖疾病特点继发性真菌病常呈双重感染或复合菌感染普通痰标本很难确定致病菌第46页/共112页急性侵袭性肺曲霉病临床表现起病初25-3325-33患者无症状 早期症状：干咳、发热(用皮质激素者常无发热)、轻度胸痛

13、胸膜摩擦音、咯血、呼吸困 难、低氧血症(弥漫病变者)胸片表现多样、病程早期可无变化 特征性改变：特征性改变：以胸膜为基底的楔形病变伴空洞 结节状影 伴或不伴空洞，下叶弥 漫性炎症影高分辨高分辨CTCTCTCT检查对早期诊断重要检查对早期诊断重要肺结节样病变围以密度变淡的晕圈(halo sign)(halo sign)，此由水肿或出血围绕缺血区形成肺结节样变边缘部分新月状透亮区，由组织梗死后收缩所致第47页/共112页Halo signD 0-5Air-crescent signD 10-20Air-space consolidationD 5-10侵袭性曲霉菌肺病CT影像改变Caillot e

14、t al.J Clin Oncol 2001;19:253-9Neutropenia第48页/共112页造血干细胞移植后曲霉菌感染第49页/共112页治疗后第50页/共112页侵袭性肺曲霉病的 CT 表现光晕征（晕轮告示）第51页/共112页异基因移植后晚期曲霉菌肺炎第52页/共112页念珠菌病的念珠菌病的 CT CT 表现治疗前后对比表现治疗前后对比第53页/共112页肝脏CT第54页/共112页曲霉菌抗原检测在侵袭性感染曲霉菌抗原检测在侵袭性感染早期诊断中的应用早期诊断中的应用0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25 30

15、0 5 10 15 20 25 30 天天天天半乳甘露聚糖半乳甘露聚糖半乳甘露聚糖半乳甘露聚糖抗原滴度抗原滴度抗原滴度抗原滴度检出限检出限检出限检出限CT CT CT CT 检查的指征检查的指征检查的指征检查的指征?0.5?0.5?1.01.0第55页/共112页侵袭性真菌感染治疗难点可选择药物少，不良反应相对多严重基础疾病,相当多病人为终末期感染继发性真菌病很难肯定原来细菌性感染是否控制和能否停用抗生素基础疾病常常不能停用激素或免疫抑制剂真菌病合理抗真菌治疗疗程尚难确定第56页/共112页念珠菌血症的死亡率确诊后确诊后48h48h内治疗内治疗48h48h以后治疗以后治疗Internation

16、al Journal of Antimicrobial Agents 2000;15:83-90.第57页/共112页患者存活率%确诊后治疗确诊后治疗经验性早期治疗经验性早期治疗念珠菌血症经验性早期治疗临床效果XIIISHAM CongressXIIISHAM Congress，March 1994March 1994，AustraliaAustralia第58页/共112页抗真菌药物选择多烯类两性霉素B（普通与脂质体）吡咯类药物咪唑类三唑类棘白菌素类第59页/共112页白念白念白念白念热带念热带念热带念热带念 近平滑念近平滑念近平滑念近平滑念克柔念克柔念克柔念克柔念平滑念平滑念平滑念平滑念新

17、生隐球菌新生隐球菌新生隐球菌新生隐球菌荚膜组织胞浆菌荚膜组织胞浆菌荚膜组织胞浆菌荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌皮炎芽生菌皮炎芽生菌皮炎芽生菌粗球孢子菌粗球孢子菌粗球孢子菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌巴西副球孢子菌巴西副球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子虫卡氏肺孢子虫卡氏肺孢子虫卡氏肺孢子虫烟曲霉烟曲霉烟曲霉烟曲霉毛霉毛霉毛霉毛霉根霉根霉根霉根霉镰刀霉镰刀霉镰刀霉镰刀霉各种药物的抗真菌谱比较各种药物的抗真菌谱比较真菌真菌 AMB FCZAMB FCZ ITZITZ VCZVCZ PCZ PCZ RCZRCZ CFCF MFMF A AF F第60页/共112页第61页/共112页几种常用抗真菌药物活性比较

18、念珠菌 两性B伊曲康唑酮康唑氟康唑白念 +光滑念 +季也蒙念 +克柔念 +-葡萄牙念 +近平滑念 +热带念 +第62页/共112页几种常见抗真菌药物活性比较 真菌 两性B伊曲康唑酮康唑氟康唑曲霉 +-皮炎芽生 +粗球孢子 +新隐 +镰刀菌属 +-组织胞 +毛霉 +-巴西副球孢 +第63页/共112页三种最常用抗真菌药性能比较伊曲康唑 两性B 氟康唑抗霉菌 +-抗隐球菌 +抗念珠菌 +口服 +-+蛋白结合率 99.8%91-95%12%血药峰浓度 1-2 1-2 20-30ug/ml半衰期 33h 24h 30h最佳AUC/MIC 2 2 12-24第64页/共112页两性霉素B抗菌谱广几乎对所

19、有的真菌都有较强的抗菌作用适合于各种侵袭性真菌感染(土曲霉菌,葡萄牙念珠菌例外)疗效与剂量相关肾毒性及其它输注反应第65页/共112页脂型两性霉素B二性霉素B B脂质体（L-AMBL-AMB）二性霉素B B胶状分散体（ABCD)ABCD)二性霉素B B脂质复合物（ABLD ABLD）第66页/共112页脂质体两性霉素B 两性霉素两性霉素B B和脂质体组成的复合体，双层磷脂结构包裹两性霉素和脂质体组成的复合体，双层磷脂结构包裹两性霉素B B 杀菌机制与两性霉素杀菌机制与两性霉素B B相同相同 毒副反应较两性霉素毒副反应较两性霉素B B小小 疗效与两性霉素疗效与两性霉素B B相当相当疗效与剂量相关

20、第67页/共112页脂型两性霉素B的药代参数CID 2002;35:896第68页/共112页氟胞嘧啶作用机制:干扰真菌细胞核酸的合成抗菌谱:隐球菌属、念珠菌属、光滑念珠菌及少数曲菌与两性霉素B联合有协同作用蛋白结合率低，可进入脑脊液不良反应较多(肝、血液、神经)单用本品极易引起耐药性第69页/共112页两种吡咯类的特点比较氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑抗真菌作用抗真菌作用主要深部真菌主要深部真菌非白念、曲菌大多耐药非白念、曲菌大多耐药浅部及深部真菌浅部及深部真菌对曲菌有相当作用对曲菌有相当作用给药途径给药途径口，静口，静口，静口，静生物利用度生物利用度()8022(胶囊胶囊)55(溶液溶液)半

21、衰期半衰期(h)22-3515-20蛋白结合率蛋白结合率()1199.8CSF，穿透性，穿透性()60-801%者有发热，头痛，腹痛，腹泻，恶心，呕吐，肝酶增高，贫血，静脉炎，血栓性静脉炎，皮疹，搔痒等 实验检查可有酸性粒细胞增多、血尿、蛋白尿、低血钙、低血钾等 卡泊芬净第74页/共112页经验性治疗药物经验性治疗药物FDAFDA批准批准药物药物对照研究中采用的治疗方案对照研究中采用的治疗方案两性霉素两性霉素 B B 脱氧胆酸盐脱氧胆酸盐0.6-1.0 mg/kg/0.6-1.0 mg/kg/天天 (IV)(IV)两性霉素两性霉素 B B脂质体脂质体3 mg/kg/3 mg/kg/天天 (IV

22、)(IV)伊曲康唑伊曲康唑400 mg/400 mg/天，连续天，连续2 2天，之后天，之后200 mg/200 mg/天，连续天，连续5-12 5-12 天天(IV),(IV),序贯服用口服液序贯服用口服液 400 mg/400 mg/天，连续天，连续1414天。天。第75页/共112页确诊治疗：根据病原菌用药确诊治疗：根据病原菌用药病原体病原体 一线用药一线用药二线用药二线用药 白念珠菌白念珠菌fluconazole ItraconazoleAmphotericin B,非白念株菌非白念株菌Itraconazole Amphotericin B曲霉菌曲霉菌Amphotericin B,It

23、raconazole接合菌接合菌Amphotericin BItraconazole 镰刀菌镰刀菌Amphotericin B Itraconazole 第76页/共112页随机双盲多中心试验比较两性霉素B及两性霉素B胶状分散体治疗曲霉菌疗效Clinical Infectious Diseases 2002;35:35966第77页/共112页随机双盲多中心试验比较胶状分散体AmB(6mg/kg)与AmB(1-1.5mg/Kg)治疗174例侵袭性曲霉菌疗效CID 2002;35:359第78页/共112页脂型AmB(6mg/kg)与AmB(1-1.5mg/Kg)肾毒性比较 CID 2002;3

24、5:359第79页/共112页AmB分散体(6mg/kg)与AmB(1-1.5mg/Kg)毒性比较 CID 2002;35:359第80页/共112页随机研究比较脂质体AmB与AmB脂质复合物CID2000;31:115563第81页/共112页输注不良反应 CID2000;31:115563第82页/共112页不同剂型肾毒性CID2000;31:115563第83页/共112页不同剂型疗效CID2000;31:115563第84页/共112页多项随机对照研究比较AmB与脂型AmB作为一线治疗侵袭性真菌感染的疗效CID2002;35:8915第85页/共112页不同AmB治疗真菌感染疗效CID

25、2003;37:41525第86页/共112页随机比较研究脂质体AmB与氟立康唑经验性治疗中性粒细胞减少伴发热患者NEJM2002;346,346,225225第87页/共112页AmB应用累积剂量与急性肾衰的关系 CID2001;32:68693第88页/共112页557557281281276276伊曲康唑伊曲康唑两性霉素两性霉素 B B5 59 9曲霉感染曲霉感染2%2%2%3%3%3%114114132132需要经验治疗比例需要经验治疗比例 41%41%41%48%48%48%18182323死亡死亡6%6%6%8%8%8%Harrassou et al.Antimicrob Ag C

26、hemother.44.2000 1887Harrassou et al.Antimicrob Ag Chemother.44.2000 1887伊曲康唑两性霉素预防治疗研究第89页/共112页98例血液病患者锋克松治疗安全性观察 中国医学科学院血液病医院第90页/共112页患者特征男53例,女45例,中位年龄29（766）岁。用药剂量102590mg，用药6(1-39)天第91页/共112页98例中短期内中止治疗5例有5例患者只用药一次1.3例因病情恶化，第二天死亡2.1例病情恶化，自动要求出院终止治疗。3.1例换药 第92页/共112页98例患者中考虑药物ADR停药13例6例肾功能损害3例

27、顽固性低钾1例周身皮疹1例腹胀，恶心，呕吐1例肝功能损害1例药物热第93页/共112页98例患者ADR分析低血钾（14例未监测）52.38%：1.轻度(3.0-3.5 mmol/l)21例。（25%）2.中度(2.5-3.0mmol/l)19例。（22.62%）3.顽固性低钾(2-3.0mmol/l时间较长)4例(4.76%)第94页/共112页其它副作用肾损害（8例未测）6例。（6.67%）肝损害（8例未测）10例。（11.1%）药物热 4例（4.08%）恶心，呕吐 5例（5.10%）皮疹 3例(3.06%）第95页/共112页应用锋克松时应注意补钾关于低血钾：1.1.应用锋克松同时常规性补

28、钾（静脉或口服），补钾量1-4g/d。2.44例低血钾病例中，40例临床表现较轻，加大补钾剂量后，短期内可以纠正。3.3.血钾降低出现的时间为3-6天。第96页/共112页应用锋克松时应注意补钾病例总结中发现：两例患者在治疗开始的前几天内，血钾水平较高（大于4 mmol/l），虽持续常规补钾（1.5g/d），7日后再测血钾时，已分别降到2.77和2.55，后经补钾6g/d，3-4天后恢复正常。第97页/共112页应用锋克松时应注意补钾顽固性低血钾患者，我院补钾量（8-12gd）,适当补充镁离子血钾水平在停止治疗后逐渐恢复正常第98页/共112页锋克松与肾功能损害关于肾功能损伤：1.6例肾功能损

29、伤的病例中，2例与联合用药相关。1例联合用药环孢菌素A、去甲万古霉素；1例联合用药依替米星均加重了发生肾功能损伤的机率和程度。2.另有2例治疗前有血尿现象，接受治疗后肾功能损伤加重第99页/共112页锋克松用量超过1g脏器功能 本研究中只有3例总剂量达到1g以上：病例一用药20天，总剂量 1.34g,无肝肾功损害。病例二用药39天，总剂量1.1g，有转氨酶升高（合用氟胞嘧啶），无肾功损害）。对锋克松大剂量应用时的安全性评价，还需作进一步观察。第100页/共112页锋克松用量超过1g脏器功能 1例累计治疗剂量2.59G，用药第29天CRE129umol/L，停药处理。7天后恢复正常。第101页/

30、共112页锋克松与肝功能损害肝功损害主要表现为转氨酶升高，经保肝治疗或停药后可恢复。其中1例7岁患者在6个月中，先后接受5个疗程的治疗（合计103天），累计剂量为2.99G，怀疑肝实质损害，停药后好转。第102页/共112页锋克松与其它副作用1.胃肠道反应较轻，如腹胀，恶心，呕吐等经用止吐药可减轻症状。2.皮疹反应经用地塞米松后症状可逐渐消除。3.输液反应发生率较低，有6例在输注过程中发生发热，头痛等症状，暂时停止滴注，用解热镇痛药后，症状消失，可继续滴注。第103页/共112页锋克松应用体会 两性霉素B脂质体（锋克松）在本实验中显示出：1.质量稳定可靠。2.ADR较少、较轻而且比较容易纠正。

31、3.在血液病患者真菌感染经验性治疗中应用是安全的。第104页/共112页锋克松应用体会1.补钾与血钾监测：及时足量的补钾与定期的血钾监测相结合，减少治疗疏漏。2.关注药物相互作用：尤其是与肾毒性较大药物联合应用时，应着重考虑肾功能损伤的可能性。两性霉素与吡咯类抗真菌药物联用有拮抗作用，应避免联合应用。第105页/共112页锋克松应用体会 应用剂量的调整：我院应用两性霉素B脂质体的治疗剂量较小（0.5-1.0mg/kg)，若欲获得较好的治疗结果，应考虑提高治疗剂量。资料显示*：两性霉素B脂质体（0.5-5.0mg/kg)的给药剂量是安全的。*国外医药抗生素分册 1999 1月 第20卷 第1期

32、两性霉素B的脂质制剂第106页/共112页病例1男，49岁，不典型慢粒，allo-BMT后移植后17天出现咳嗽，咯血，胸片球形病变锋克松50mg/日,用药20天后病灶明显变小症状消失第107页/共112页病例2男,28岁,急性白血病M5b骨髓抑制期出现高热,广谱抗菌素治疗无效胸片示肺斑片状炎性病变,锋克松50mg/日 7发热退,停药2d后又发热，锋克松50mg/日 5停药3天后再次发热，锋克松50mg/日 7第108页/共112页病例3(中山大学肿瘤防治中心ICU)男,69岁,高血压,横结肠癌术后术后入ICU,胸片右下肺片状影,低热咳嗽,黄痰,右肺细湿啰音锋克松6.5mg,13mg,30mg,6天共用272.5mg痊愈不良反应无第109页/共112页病例4男,78岁,右上肺鳞癌,右上肺叶切除术后双肺湿啰音,胸片斑片状阴影,低热,培养痰白色念珠菌锋克松7mg,15mg,35mg,最大量280mg/日用药16天,总量1.7265g转氨酶升高，BUN升高显效第110页/共112页Thank Thank You!You!第111页/共112页感谢您的观看！第112页/共112页