遗传细胞分子基础研究生.pptx

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1、4二、染色体二、染色体Long molecule of DNA46 human chromosomes23 pairInherit 23 from each parent 染色体（chromosomechromosome）是遗传物质(基因)的载体。它由DNA和蛋白质等构成，具有储存和传递遗传信息的作用。第4页/共90页5第5页/共90页7DNANucleosome structure 染色质由无数个重复的核小体（nucleosome）亚单位构成的。核小体是4种组蛋白（H2A、H2B、H3、H4各2个分子）组成的八聚体核心表面围以长约146bp的DNA双螺旋所构成的。组蛋白H1位于相邻的两个核小

2、体的连接区DNA表面。第7页/共90页第8页/共90页9 X X染染色色质质(X-(X-chromatinchromatin)19491949年年，BarrBarr在在雌雌猫猫神神经经元元细细胞胞核核发发现现一一种种浓浓缩缩小小体体，在在雄雄猫猫中中见见不不到到。后后来来在在其其它它雌雌性性哺哺乳乳动动物物也也发发现现这这种种显显示示性性别别差差异异的的结结构构，称称为为性性染染色色质质(X X染色质或染色质或BarrBarr小体小体)。第一节第一节 遗传的细胞基础遗传的细胞基础三、性染色质(sex chromatin)(sex chromatin)第9页/共90页12 Y Y染色质染色质(Y

3、-chromatin)(Y-chromatin)正正常常男男性性的的间间期期细细胞胞用用荧荧光光染染料料染染色色后后，细细胞核内可出现一个强荧光小体，称为胞核内可出现一个强荧光小体，称为Y Y染色质染色质。第一节第一节 遗传的细胞基础遗传的细胞基础 三、染色质与染色体第12页/共90页13四、人类性别决定的染色体机制 Y Y染染色色体体决决定定睾睾丸丸的的形形成成，Y Y染染色色体体短短臂臂上上有有一一个个决决定定男男性性的的基基因因睾睾丸丸决决定定因因子子(testis(testis determining factor,TDF)determining factor,TDF)。SRY(sex

4、-determining region of Y)SRY(sex-determining region of Y)第一节第一节 遗传的细胞基础遗传的细胞基础 性染色体学说性染色体学说：性染色体：性染色体(X(X和和Y)Y)在性别决定在性别决定中起核心作用，人类性别是受精时由精子和卵子中起核心作用，人类性别是受精时由精子和卵子中的性染色体决定的。中的性染色体决定的。Xq上的SRVX基因可抑制SRY，5q、9q上的转录因子SRA可激活SRY。第13页/共90页14五、配子发生和减数分裂精子的发生精子的发生增殖期增殖期生长期生长期成熟期成熟期变形期变形期卵子的发生卵子的发生增殖期增殖期成熟期成熟期生

5、长期生长期第一节第一节 遗传的细胞基础遗传的细胞基础第14页/共90页15间期间期核仁核仁染色质染色质中心粒中心粒前期前期中期中期后期后期末期末期赤道板赤道板收缩环收缩环动动动动物物物物细细细细胞胞胞胞的的的的有有有有丝丝丝丝分分分分裂裂裂裂1.有丝分裂过程第15页/共90页162.2.减数分裂 I I间期细线期偶线期1.同源染色体配对联会2.二价体形成粗线期1.二价体四分体2.非姐妹染色单体之间出现交叉。双线期1.联会复合体消失2.同源染色体某些部分分离终变期前期 I I偶线期粗线期双线期第16页/共90页17中期中期I I I I后期后期I I I I1.1.同源染色体分离（四分体同源染色

6、体分离（四分体二分体二分体）2.2.非同源染色体随机组合非同源染色体随机组合末期末期I I I I间期间期第17页/共90页18 同源染色体：同源染色体：大小形态相同、结构相似、一大小形态相同、结构相似、一条来自父亲一条来自母亲，上面载有等位基因。条来自父亲一条来自母亲，上面载有等位基因。一对染色体一对染色体同源染色体。同源染色体。姐妹染色单体姐妹染色单体 1 1和和2 2的染色质的染色质姐妹染色单体姐妹染色单体 3 3和和4 4的染色质的染色质联会复合体联会复合体侧生组侧生组分分中央组分中央组分中央组分中央组分重组节重组节同源染色体同源染色体I I的的2 2条姐妹染条姐妹染色单体色单体同源染

7、色体同源染色体II II的的2 2条姐妹染色单体条姐妹染色单体同源染色体同源染色体I I的着丝点的着丝点同源染色体同源染色体II II的着丝点的着丝点四分体四分体第18页/共90页193.3.减数分裂 II II前期 II II后期 II II1.姐妹染色单体分离（二分体单分体）2.非姐妹染色单体随机组合(可见互换结果)末期 II II中期 II II第19页/共90页201.1.维持各个物种的稳定性减数分裂 精子(n)卵子(n)合子(2n)生物体受精减数分裂的生物学意义2.2.自由组合和交换形成生物个体的多样性 体细胞(2n)自由组合:223;同源染色体间的交换第20页/共90页21第二节第

8、二节 遗传的分子基础遗传的分子基础 一、DNADNA的化学组成和分子结构核苷酸核苷酸（一）DNADNA的化学组成第21页/共90页23 基因组中含有大量重复顺序和基因家族。（二）真核细胞基因组序列的多样性高度重复序列高度重复序列中度重复序列中度重复序列多基因家族多基因家族拟基因拟基因单单一一序序列列(unique(unique sequence)sequence)，在在一一个个基基因因组组中中只只出出现现一一次次或或是是很很少少几几次次。占占基基因因组组的的60608080，人类为，人类为60606565。重重复复序序列列(repetitive(repetitive sequence)sequ

9、ence)，这这种种DNADNA序序列列在在基基因因组组中中有有多多数数拷拷贝贝，有有几几十十、几几百百,甚至几十万份。甚至几十万份。占人类基因组占人类基因组3030以上。以上。第23页/共90页24高度重复序列高高度度重重复复序序列列：由由很很短短的的碱碱基基序序列列重重复复而而成成，长长度度2 2 2 2200 bp200 bp200 bp200 bp，重复次数，重复次数101010106 6 6 6101010108 8 8 8。1.1.1.1.卫星卫星DNA(satellite DNA)DNA(satellite DNA)DNA(satellite DNA)DNA(satellite

10、DNA)第24页/共90页25G G T T C CC C T T G G A A C CC C G G T T G G T T C C A A G GG G A A T TC C A A G G G G A A C C T T G GG G C C A A C C A A G G T T C CC C T T A AG G T T C CC C T T G G A A C C G G T T C C A A G GG G A A T TC C A A G G G G A A C C T T G G C C A A G G T T C CC C T T A APalindromeHighly

11、Repetitive Sequence第25页/共90页26高度重复序列2.2.2.2.小卫星小卫星DNA DNA DNA DNA(minisatellite DNA)(minisatellite DNA)(minisatellite DNA)(minisatellite DNA)，6-25 bp 6-25 bp 6-25 bp 6-25 bp 3.3.3.3.反向重复序列反向重复序列(inverted repeat sequence)(inverted repeat sequence)(inverted repeat sequence)(inverted repeat sequence)微卫

12、星微卫星DNA DNA DNA DNA(microsatellite DNA)or STR(microsatellite DNA)or STR(microsatellite DNA)or STR(microsatellite DNA)or STR，2-6bp2-6bp2-6bp2-6bp1.1.1.1.卫星卫星DNA(satellite DNA)DNA(satellite DNA)DNA(satellite DNA)DNA(satellite DNA)，2 2 2 210bp10bp10bp10bp 回文序列回文序列(palindrome)(palindrome)(palindrome)(pa

13、lindrome)高高度度重重复复序序列列：由由很很短短的的碱碱基基序序列列重重复复而而成成，长长度度2 2 2 2200 200 200 200 bpbpbpbp，重重复复次次数数101010106 6 6 6101010108 8 8 8。占人类基因组的占人类基因组的20202020长度。长度。高度重复序列参与复制调节、基因表达调控和染色体配对等。第26页/共90页27variation at minisatellite DNA loci 第27页/共90页291.1.1.1.短短分分散散元元件件(short(short(short(short interspersing interspe

14、rsing interspersing interspersing elementelementelementelement，SINE)SINE)SINE)SINE)，300300500bp500bp（约约1000bp1000bp的的单单拷拷贝贝序序列列间间隔隔排排列列），10105 5，如如AluAlu家家族族、HinfHinf家族等。家族等。2.2.2.2.长长 分分 散散 元元 件件(long(long(long(long interspersing interspersing interspersing interspersing elementelementelementelemen

15、t，LINE)LINE)LINE)LINE)，350035005000bp5000bp（约约13000bp13000bp的的单单拷拷贝贝序序列列间间隔隔排列。排列。中度重复序列中中度度重重复复序序列列：由由长长度度300 300 300 300 bpbpbpbp7000 7000 7000 7000 bpbpbpbp的的序序列列重重复复而而成成，重重复复次次数数101010102 2 2 2101010105 5 5 5。占占人类基因组的人类基因组的12121212。第29页/共90页30第30页/共90页31 （三）多基因家族与假基因 真核生物基因组内功能相关的基因构成各种基因家族，它们可串

16、联在一起，亦可相距很远，但即使串联在一起的成簇的基因也是分别转录的。多多基基因因家家族族(multigene(multigene(multigene(multigene family)family)family)family)：由由一一个个祖祖先先基基因因经经过过重重复复和和变变异异形形成成的的一一组组来来源源相相同同、结结构构相似、功能相关的基因。相似、功能相关的基因。由由一一个个基基因因产产生生多多次次拷拷贝贝，具具有有几几乎乎相相同同的的顺顺序序,成成簇簇地地排排列列在在同同一一条条染染色色体体上上，形形成成一一个个基基因因簇簇(gene cluster)(gene cluster)(g

17、ene cluster)(gene cluster)。它们同时发挥作用它们同时发挥作用,合成某些蛋白质。合成某些蛋白质。一一个个多多基基因因家家族族的的不不同同成成员员成成簇簇地地分分布布在在几几条条染染色色体体上上，成成员员间间序序列列有有所所不不同同，编编码码一一组组关关系系密密切的蛋白质。切的蛋白质。第31页/共90页32第32页/共90页33假基因 假基因假基因(pseudogene)(pseudogene)(pseudogene)(pseudogene)：也也称称拟基因拟基因，指在多，指在多基因家族中，某些基因家族中，某些成员不产生有功能成员不产生有功能的基因产物，这些的基因产物，这

18、些基因称为拟基因，基因称为拟基因，常用常用表示。表示。第33页/共90页34 真核生物基因组中也存在一些可移动的遗传因子(mobile genetic elements)，这些 DNA片段并无明显生物学功能，似乎为自己的目的而组织，故有自私DNA(selfish DNA)之称，其移动多被RNA介导，如在哺乳动物及人类基因组中发现的逆转座子，也有被DNA介导的，如在果蝇中发现的DNA转座子。第34页/共90页35人类基因组人类基因组第35页/共90页36第二节第二节 遗传的分子基础遗传的分子基础 二、真核生物基因的分子结构 基因（genegene）是决定一定功能产物的DNADNA序列。这种功能产

19、物主要是蛋白质和RNARNA。一个基因的结构除了编码特定功能产物的DNADNA序列外，还包括对这个特定产物表达所需的邻接DNADNA序列。第36页/共90页37真核基因的分子结构特征第37页/共90页38Regulator SequenceCAAT boxGC boxAATAAAEnhancerTATATATA box boxExonExonIntronIntronMolecule Structure of Eukaryotic Gene 终止子(terminator)(terminator)：位于基因的末端，由一段回文序列（反向重复序列）和特定序列55AATAAAAATAAA33组成。回文序

20、列为转录终止信号，AATAAAAATAAA是多聚腺苷酸（poly Apoly A）附加信号。第38页/共90页39 四、遗传密码与蛋白质的结构与功能逆转录逆转录逆转录逆转录DNADNARNARNA蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质复制复制复制复制转录转录转录转录翻译翻译翻译翻译复制复制复制复制 基基因因表表达达：DNADNA序序列列所所携携带带的的遗遗传传信信息息，通通过过转转录录和和翻翻译译形形成成具具有有生生物物活活性性的的蛋蛋白白质质的的过程。过程。第二节第二节 遗传的分子基础遗传的分子基础 三、DNADNA的复制第39页/共90页40五、RNARNA编辑及意义RNARNA编编辑辑(RNA(RNA

21、 editing)editing)：导导致致生生成成的的mRNAmRNA分分子子在在编编码码区区的的核核苷苷酸酸顺顺序序不不同同于于其其DNADNA模板相应顺序的过程。模板相应顺序的过程。(1)(1)尿嘧啶核苷酸的加入或删除。尿嘧啶核苷酸的加入或删除。(2)CU(2)CU、AGAG或或GAGA的的RNARNA碱基转换。碱基转换。(3)CG(3)CG、GCGC或或UAUA的的RNARNA碱基颠换。碱基颠换。第二节第二节 遗传的分子基础遗传的分子基础第40页/共90页41六、遗传印记遗遗传传印印记记(genetic(genetic imprinting)imprinting)：不不同同性性别别的的

22、亲亲体体传传给给子子代代的的同同一一染染色色体体或或基基因因，当当发发生生改改变变时时可可引引起起不不同同表表型型的的现现象象，也也称称为为基因组印记基因组印记(genomic imprinting)(genomic imprinting)。父父母母双双方方的的某某些些同同源源染染色色体体或或等等位位基基因因存存在着功能上的差异。在着功能上的差异。第二节第二节 遗传的分子基础遗传的分子基础母系印记母系印记：母源基因失活，父源基因表达：母源基因失活，父源基因表达父系印记父系印记：父源基因失活，母源基因表达：父源基因失活，母源基因表达第41页/共90页42Prader-WilliPrader-Wi

23、lliPrader-WilliPrader-Willi综合征综合征(PWS)&Angleman(PWS)&Angleman(PWS)&Angleman(PWS)&Angleman综合征综合征(AS)(AS)(AS)(AS)PWSPWS和和ASAS的发生都涉及的发生都涉及15q1315q13的基因异常的基因异常母系印记使位于母系印记使位于15q1315q13的的某些基因失活，导致某些基因失活，导致PWSPWS的发生的发生父系印记使位于父系印记使位于15q1315q13的的某些基因失活，导致某些基因失活，导致ASAS的发生的发生第42页/共90页44Prader-Willi children be

24、come extremely obeseMental retardationShort staturePoor sexual development in malesBehavioral problems来自父亲来自父亲del(15)(q11q13)第44页/共90页45来自母亲来自母亲del(15)(q11q13)第45页/共90页46第46页/共90页47单亲二体（uniparental disomyuniparental disomy）单亲二体是指来自父母一方的染色体片段被另一方的同源部分取代，或者是一个个体的两条同源染色体都来自一个亲体。一些染色体区域的单亲二体可能导致胚胎死亡或是生长

25、发育缺陷。雄核二倍体或雌核二倍体的胚胎在胚胎早期都能正常发育，但是，它们的表型的明显差异，最终都将流产死亡。第47页/共90页48第48页/共90页49第三节第三节 真核生物基因表达的调控真核生物基因表达的调控 1.Transcription 2.RNA processing 4.Translation4.Translation5.Post-translation3.RNA stability5 levels of regulation:第49页/共90页50一、转录前调控（一）染色体结构对转录的影响组蛋白（组蛋白（HistonesHistonesHistonesHistones）DNADNA

26、酶酶高敏感区高敏感区第50页/共90页51一、转录前调控（二）DNADNA的修饰甲基化（甲基化（DNA DNA DNA DNA methylationmethylationmethylationmethylation ）第51页/共90页52核心组蛋白乙酰化第52页/共90页53二、顺式作用元件和反式作用因子及其相互作用 （一）顺式作用元件(cis-acting element)cis-acting element)cis-acting element)cis-acting element)启动子；增强子（启动子；增强子（enhancerenhancerenhancerenhancer）（二）

27、反式作用因子(trans-acting factor)trans-acting factor)trans-acting factor)trans-acting factor)反式作用因子也称转录因子反式作用因子也称转录因子(transcription factor,TFtranscription factor,TF),),是一类细是一类细胞核内蛋白质因子胞核内蛋白质因子,通过与顺式作用元件和通过与顺式作用元件和RNARNA聚合酶聚合酶的相互作用来调节转录的活性。的相互作用来调节转录的活性。1.1.1.1.主要的反式作用因子主要的反式作用因子 基础转录因子：基础转录因子：TFTFTFTF有有4

28、4 4 4种，种，TFTF6666种，种，TFTF3333种。种。特异转录因子特异转录因子第53页/共90页55 螺旋螺旋-转角转角-螺旋模体螺旋模体(Helix-turn-HelixHelix-turn-HelixHelix-turn-HelixHelix-turn-Helix，HTH HTH motifmotif）锌指模体锌指模体（zinc fingers zinc fingers zinc fingers zinc fingers motif motif）亮氨酸拉链亮氨酸拉链（leucine leucine leucine leucine zipperzipperzipperzipper

29、 ）模体模体 螺旋螺旋-环环-螺旋螺旋（Helix-loop-HelixHelix-loop-HelixHelix-loop-HelixHelix-loop-Helix，HLHHLHHLHHLH）模体模体2.2.2.2.反式作用因子与反式作用因子与DNADNADNADNA结合的模体结合的模体 一个完整的一个完整的反式作用因子一般含有反式作用因子一般含有2 2 2 2个结构域，个结构域，DNADNADNADNA结合结构域和转录活化结构域。目前已知的结合结构域和转录活化结构域。目前已知的DNADNADNADNA结合的结构域有结合的结构域有4 4 4 4种模体（种模体（motifmotifmotif

30、motif）。）。第55页/共90页56Helx-turn-HelixHelx-turn-HelixHTH能识别DNA大沟的特异碱基序列并与其结合。第56页/共90页57C C2 2H H2 2 zinc fingerszinc fingers（锌指）（锌指）锌指的每个指“尖”部分可进入DNA双螺旋的大沟，与RNA聚合酶和其他的转录因子相互作用。第57页/共90页58C C2 2H H2 2 ZINC FINGERSZINC FINGERSCysCysHisHisZn2+CysCysHisHisZn2+CysCysHisHisZn2+Positve loop 12 aaC2H2 CLASS e

31、g.TFIIA,Sp1第58页/共90页59C C4 4 ZINC FINGERS ZINC FINGERSCysCysCysCysZn2+C4 CLASS eg.Glucocorticoid Receptor,GAL4第59页/共90页60亮氨酸拉链亮氨酸拉链（Leucine Zipper,Leucine Zipper,bZIPbZIP）Dimerization DomainLeucine (or Ile,Val)ever 7th aa+Hydrophobic linear side-chainsDNA bindingdomainAmphipathic a helixOf 35 aaFoun

32、d in Myc,Fos,Jun,GCN4,C/EBP第60页/共90页61Leucine ZipperLeucine Zipper第61页/共90页62螺旋螺旋-环环-螺旋螺旋（helix-loop-helixhelix-loop-helix）以二聚体的形式作用于顺式作用元件。第62页/共90页63三、翻译水平的调控（一）（一）mRNAmRNAmRNAmRNA稳定性对翻译的影响稳定性对翻译的影响1.51.5 帽子帽子m7GppNm7GppN结构的调控作用结构的调控作用2.32.3 Poly Poly（A A）尾结构的调控作用）尾结构的调控作用3.mRNA3.mRNA去稳定元件的调控作用去稳定

33、元件的调控作用 4.RNA 4.RNA干涉（干涉（RNA interference,RNAiRNA interference,RNAi）RNAiRNAi是一种外源性双链是一种外源性双链RNA(double-stranded RNA,RNA(double-stranded RNA,dsRNAdsRNA)干涉细胞内源性基因表达的机制。封闭作用，导致干涉细胞内源性基因表达的机制。封闭作用，导致转录后基因沉默。外源的转录后基因沉默。外源的dsRNAdsRNA在细胞内被特异性在细胞内被特异性的酶降解成的酶降解成25b25b的小片段的小片段RNA(small interference RNA(small

34、interference RNA,RNA,siRNAsiRNA);siRNA);siRNA参与参与mRNAmRNA的特异性识别。的特异性识别。第63页/共90页64第64页/共90页65三、翻译水平的调控（二）（二）mRNAmRNAmRNAmRNA非翻译区的二级结构对翻译的影响非翻译区的二级结构对翻译的影响（三）翻译起始因子的可逆磷酸化对翻译的影响（三）翻译起始因子的可逆磷酸化对翻译的影响 非翻译区的碱基配对序列，可形成茎环状二非翻译区的碱基配对序列，可形成茎环状二级结构，这类结构会阻止核糖体级结构，这类结构会阻止核糖体40S40S小亚基的迁小亚基的迁移，并影响翻译起始。移，并影响翻译起始。许

35、多蛋白质因子的磷酸化作用对蛋白质生许多蛋白质因子的磷酸化作用对蛋白质生物合成的激活和抑制作用密切相关。物合成的激活和抑制作用密切相关。第65页/共90页66第五节第五节 基因表达调控异常与疾病基因表达调控异常与疾病一、转录因子突变与疾病 许多先天性发育异常都与转录因子的突变有关。许多先天性发育异常都与转录因子的突变有关。如转录因子如转录因子TBX5TBX5基因突变可引起基因突变可引起HOH-DreamHOH-Dream综合综合征，表现为拇指异常、房间隔缺损、室间隔缺损和征，表现为拇指异常、房间隔缺损、室间隔缺损和复合畸形。复合畸形。二、基因修饰改变与疾病第66页/共90页67 人肝癌细胞中人肝

36、癌细胞中C-MYCC-MYC处于低甲基化状态。肿瘤处于低甲基化状态。肿瘤的恶性程度和转移能力与其低甲基化程度大致平行，的恶性程度和转移能力与其低甲基化程度大致平行，即甲基化程度越低，恶性程度和转移能力越高。即甲基化程度越低，恶性程度和转移能力越高。第67页/共90页68第四节第四节 基因突变基因突变基基因因突突变变(gene(gene mutation)mutation)：基基因因在在结结构构上上发发生生碱碱基对组成或排列顺序的改变。基对组成或排列顺序的改变。点点突突变变(point(point mutation)mutation)：基基因因中中一一个个或或一一对对碱碱基基改变时。改变时。突突

37、变变基基因因(mutant(mutant gene)gene)：基基因因突突变变后后在在原原有有基基因因座上出现的新基因。座上出现的新基因。自自 发发 突突 变变 (spontaneous(spontaneous mutation)mutation);诱诱 发发 突突 变变（induced m.induced m.）;诱变剂（诱变剂（mutagenmutagen）一、基因突变概述第68页/共90页69二、基因突变类型转换转换(transition)(transition)：指嘌呤：指嘌呤(嘧啶嘧啶)取代嘌呤取代嘌呤(嘧啶嘧啶)颠颠换换(tranversion):(tranversion):指指

38、嘌嘌呤呤取取代代嘧嘧啶啶，或或嘧嘧啶啶取取代代嘌呤。嘌呤。(1)(1)同义突变同义突变(same sense mutation)(same sense mutation)(2)(2)错义突变错义突变(missense mutation)(missense mutation)(3)(3)无义突变无义突变(nonsense mutation)(nonsense mutation)(4)(4)终止密码突变终止密码突变(termination codon mutation)(termination codon mutation)1.1.1.1.碱基替换：碱基替换：指一个碱基对被另一个不同的碱指一个碱基

39、对被另一个不同的碱基对所替换，为基对所替换，为DNADNADNADNA分子中单个碱基的改变，即分子中单个碱基的改变，即点突变。点突变。第69页/共90页70 单个碱基替换引起单个碱基替换引起HbS(HbS(镰状细胞贫血)链 谷氨酸 6 6 缬氨酸 GAG GTGGAG GTG第70页/共90页712.2.移码突变 酪酪 丝丝 脯脯 苏苏 谷谷 色色 谷谷UACUAC AGUAGU CCU CCU ACAACA GAAGAA UGG UGG GAGGAGUACUAC A AAGAG U UCC UCC UAC AAC AGAGA A AUG GUG GGAGA GG 酪酪 精精 丝丝 酪酪 精精

40、 亮亮 甘甘UACUAC GUGUC CUC CUA A CACAGG AAAAU GGU GGGG AGAG 酪酪 缬缬 亮亮 谷酰谷酰 天酰天酰 甘甘A(1)(1)缺失缺失(deletion)(deletion)(2)(2)插入插入(insertion)(insertion)(3)(3)倒位倒位(inversion)(inversion)第71页/共90页723.3.融合基因(fusion gene)(fusion gene)Hb Hb LeporeLepore 非链 由、链连接而成（不等交换）。G A 1 5 3第72页/共90页73 Lepore反反Lepore Hb Hb Lepor

41、eLepore 非链，由、链连接而成。第73页/共90页74Cis-AB血型遗传:ABOAB OCis-AB空白Cis-AB空白O型AB型O型第74页/共90页75 4.4.动态突变(dynamic mutation)(dynamic mutation)脆性脆性X X X X综合征综合征 (CGG)(CGG)(CGG)(CGG)n n n nn=6 46n=6 46n=6 46n=6 46；正常人群；正常人群n=60 200n=60 200n=60 200n=60 200；无临床症状的携带者；无临床症状的携带者n=200 230n=200 230n=200 230n=200 230；有临床症状

42、的患者；有临床症状的患者HuntingtonHuntington舞蹈症系谱舞蹈症系谱舞蹈症系谱舞蹈症系谱(MIM 143100)(MIM 143100)第75页/共90页76第76页/共90页77第77页/共90页81LONG-TERM CONSEQUENCESLONG-TERM CONSEQUENCESAgeingCancerDiseaseDNA REPAIR MECHANISMSDNA REPAIR MECHANISMSSHORT-TERM CONSEQUENCESSHORT-TERM CONSEQUENCESABNORMAL GROWTH&METABOLISMPHYSIOLOGICAL

43、DYSFUNCTIONCELL DEATHDecreased cellular proliferationDefective signalling pathwaysImpaired protein/gene expressionGenomic instabilityDNA DAMAGE第五节第五节 DNADNA损伤损伤 诱发DNA损伤的因素包括环境和内源两类。环境因素包括物理、化学和生物三类。第81页/共90页82Types of DNA Damage SummarisedGACTds DNA BreakMismatchThymidine dimerAP site(Apurinic/Apyri

44、midinic sites)Covalent linkingss BreakC-U deamination第82页/共90页831.1.1.1.光复活修复光复活修复 2.2.2.2.嘌呤的直接插入嘌呤的直接插入 3.O6-3.O6-3.O6-3.O6-甲基鸟嘌呤甲基鸟嘌呤-DNA-DNA-DNA-DNA的甲基转移的甲基转移 （一）回复修复第六节第六节 DNADNA损伤的修复损伤的修复一、DNADNA修复机制4.4.4.4.单链断裂重接单链断裂重接 第83页/共90页84Excision repair.53355335OR5335UvrABC5335Pol1533553355335第84页/共9

45、0页85嘧啶二聚体的切除修复示意图 一种特定的核酸内切酶识别损伤位置，在其附近将一条链切断，造成缺口；DNA多聚酶以未受伤的互补DNA链为模板,合成新DNA片段,弥补DNA的缺口；为专一核酸外切酶切除含有二聚体的一段核苷酸链；为连接酶将缺口封闭，DNA恢复原状。第85页/共90页86参考文献参考文献1.1.陈 竺主编医学遗传学，北京：人民卫生出版社，200120012.2.张玉静主编.分子遗传学.北京：科学出版社，200020003.McKusick VA(3.McKusick VA(罗会元主译).).人类孟德尔遗传，第11 11版，北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1997199

46、74.4.徐晋麟，徐沁，陈淳编著.现代遗传学原理.科学出版社，200120015.5.陈淳，徐沁等译.高级分子生物学要义.北京：科学出版社，2000 2000 6.6.杨保胜，丰慧根主编.医学遗传学原理，天津：天津科学技术出版社，199619967.7.杨保胜，贺艳敏主编.遗传与优生学，中国人口出版社，200220028.8.冯作化主编医学分子生物学，人民卫生出版社，20012001第86页/共90页87 9.9.McKusick McKusick VA.VA.Mendelian Mendelian Iheritance Iheritance in in Man,Man,1212thth ed

47、,ed,Johns Johns Hopkins Hopkins University Press,1998University Press,1998 10.Pasternak 10.Pasternak JJ.JJ.Human Human Molecular Molecular Genetics.Genetics.Bethesda:Bethesda:Fitzgerald Fitzgerald Science Science Press,1999Press,1999 11.Writer 11.Writer R R F.F.分子生物学（Molecular Molecular BiologyBiolo

48、gy）.北京：科学出版社，20002000 12.Strachan T,et al.Human Molecular Genetics,2 12.Strachan T,et al.Human Molecular Genetics,2ndnded.Wiley-Liss,1999ed.Wiley-Liss,1999 13.Lewin B.Genes,Oxford University Press,2000 13.Lewin B.Genes,Oxford University Press,2000 14.14.Lodish Lodish H H et et al.al.Molecular Molecu

49、lar Cell Cell Biology.Biology.4 4thth ed,ed,New New York:York:Scientific Scientific American Books,2000 American Books,2000 第87页/共90页88思思 考考 题题1.比较病毒、原核及真核生物基因组结构的异同点。2.表列人类基因组的的序列3.解释：gene,split gene,enhancer,dynamic mutation,genome,multigene family,pseudogene,uniparental disomy,genetic imprinting,RNA editing,genetic imprinting,RNA editing,cis-acting element,fusion genefusion gene4.概述基因突变的一般特征、类型，基因突变的分子基础及修复的机制。5.归纳基因突变与蛋白质活性改变的关系。第88页/共90页89Thanks for your listening!第89页/共90页杨保胜 新乡医学院基础医学院 90感谢您的观看！第90页/共90页