医学专题一探索与反思--血糖达标与低血糖的再思考.ppt

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1、探索探索(tn su)(tn su)与反思与反思 血糖达标与低血糖的再思考血糖达标与低血糖的再思考xxxxxxxxxxxx医院医院(yyun)(yyun)第一页，共三十七页。内容(nirng)概要2型糖尿病中的低血糖流行病学病理生理学与1型糖尿病相比的异同 低血糖致死的可能机制低血糖与死亡(swng)风险的再思考第二页，共三十七页。糖尿病低血糖风险随着疾病的进展糖尿病低血糖风险随着疾病的进展(jnzhn)而增加而增加*ns报告(bogo)过至少一次严重低血糖的患者比例1.00.80.60.40.20使用(shyng)SU的T2DM T2DM 5年 T1DM 15 年Diabetologia.2

2、007;50(6):1140-7n=50n=57n=77n=89n=108第三页，共三十七页。低血糖的原因低血糖的原因(yunyn)低血糖的生理(shngl)防御机制受损反调节激素释放受损对低血糖无感知不恰当的胰岛素浓度第四页，共三十七页。1型糖尿病随病程延长而出现型糖尿病随病程延长而出现(chxin)进行性内进行性内分泌反调节激素反应受损分泌反调节激素反应受损 050100150200250300350非糖尿病非糖尿病1 个月个月1-5 年年14-31年年020406080100120肾上腺素上腺素胰高糖素胰高糖素肾上腺素(pg/ml)胰高糖素(pg/ml)对胰岛素诱发低血糖(2.5mM)的

3、激素(j s)反应峰值1型糖尿病患者型糖尿病患者(hunzh)Bolli G et al.Diabetes 1983*P0.05*第五页，共三十七页。随着随着(su zhe)2型糖尿病的进展，胰高糖素对低血糖的反应下降型糖尿病的进展，胰高糖素对低血糖的反应下降020406080100胰高糖素(pg/ml)非糖尿病对照组n=15使用(shyng)OAD治疗的2型糖尿病n=7使用(shyng)胰岛素治疗的2型糖尿病n=6血浆葡萄糖2.5mM时的胰高糖素反应Diabetes.2002;51(3):724-33*P=0.0252*第六页，共三十七页。胰岛素诱发胰岛素诱发(yuf)(yuf)的低血糖的低

4、血糖IV IV 甲苯甲苯(ji bn)(ji bn)磺磺丁脲丁脲 Peacey et al.J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1458-61.Peacey et al.J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1458-61.胰高血糖素胰高血糖素门脉胰岛素门脉胰岛素细胞对低血糖的反应细胞对低血糖的反应(fnyng)(fnyng)在一定程度上取在一定程度上取决于决于细胞的功能细胞的功能内源性胰岛素分泌决定胰高血糖素反应内源性胰岛素分泌决定胰高血糖素反应第七页，共三十七页。01234567血糖血糖(xutng)2.5mM时的的肾上腺素上腺素(nM

5、)0510152025303540血糖血糖 2.5mM时的症状的症状(zhngzhung)评分分前前 后后前前 后后*健康(jinkng)志愿者低糖钳夹2.5mM相隔相隔1天测定的反应天测定的反应Diabetes.1991 Feb;40(2):223-6先前先前1次低血糖发作对肾上腺素反应的影响次低血糖发作对肾上腺素反应的影响*P0.05*P0.01第八页，共三十七页。严格血糖控制对严格血糖控制对2型糖尿病低血糖时肾上腺素反应型糖尿病低血糖时肾上腺素反应(fnyng)的影响的影响2345血浆(xujing)葡萄糖(mmol/l)出现明显(mngxin)肾上腺素反应的血糖阈值2型糖尿病患者型糖尿

6、病患者非糖尿病非糖尿病对照组对照组血糖控制差时严格控制后Diabetes Care.1998;21(2):283-90.第九页，共三十七页。强化血糖强化血糖(xutng)(xutng)控制可控制可增加增加重度低血糖发生率重度低血糖发生率1.UKPDS Group.Lancet 1998;352:83753;2.Patel et al;ADVANCE Collaborative Group.N Engl J Med 2008;358:256072;3.Gerstein et al;ACCORD Group.N Engl J Med 2008;358:254559;4.Duckworth et a

7、l.N Engl J Med 2009;360:12939*这些试验中强化控制血糖的定义不同。降糖试验中需要任何帮助的低血糖。Conv,常规治疗(zhlio);gly,格列本脲;HR,风险比;ins,胰岛素;int,强化治疗;std,标准治疗Conv Gly InsStd IntStd IntStd IntUKPDS1ADVANCE2ACCORD3VADT4 重度低血糖事件发生率重度低血糖事件发生率 (/100患者患者/年年)P0.001Vs 常规治疗P0.001P0.001P=0.001HbA1c7.9 7.1 7.27.3 6.57.5 6.48.4 6.9第十页，共三十七页。DCCT和和

8、UKPDS:强化血糖治化血糖治疗(zhlio)与低血糖与低血糖发生的生的风险UKPDS(2UKPDS(2型糖尿病型糖尿病)1.1.DCCT Research Group.Diabetes 1997;46:271-286DCCT Research Group.Diabetes 1997;46:271-286；2.2.UKPDS Group(33).Lancet 1998;352:837-853 UKPDS Group(33).Lancet 1998;352:837-853.DCCT(1DCCT(1型糖尿病型糖尿病)发生发生1 1次或次或1 1次以上严重低血糖次以上严重低血糖的患者比例（的患者比例

9、（%）5 54 43 32 21 10 00 03 36 69 912121515随机化后时间（年）随机化后时间（年）强化组强化组常规组常规组研究期间研究期间HbHbA A1C 1C 水平水平(%)(%)10010080806060404020200 05 56 67 78 89 9 1010 1111 1212 1313 1414低血糖发作次数低血糖发作次数/100/100 病人年病人年强化组强化组常规组常规组第十一页，共三十七页。糖尿病病程长糖尿病病程长严格血糖控制严格血糖控制(kngzh)睡眠睡眠锻炼锻炼(药物药物 非选择性非选择性 受体阻滞剂受体阻滞剂,酒精酒精)什么什么(shn me

10、)因素导致反调节防御反应受损和对低因素导致反调节防御反应受损和对低血糖无感知血糖无感知?第十二页，共三十七页。睡眠是反调节反应受损和低血糖无感知睡眠是反调节反应受损和低血糖无感知(gnzh)的原因之一的原因之一睡眠降低了:肾上腺素反应低血糖过程中的觉醒Jones et al,N Engl J Med 1998Banarer et al,Diabetes 2003仰卧位姿势(zsh)减弱低血糖时的症状和肾上腺素反应Hirsch et al,Clin Sci 1992机制未明第十三页，共三十七页。锻炼是导致机体对后续低血糖时交感锻炼是导致机体对后续低血糖时交感(jio n)肾上腺反应减弱的原因之一

11、肾上腺反应减弱的原因之一既往的体育锻炼降低(jingd)了机体对后续低血糖发作的反调节反应，减少了自主神经症状（但不包括脑低血糖症状）Galassetti et al,Am J Physiol 2001McGregor et al,Diabetes 2002 机制未明第十四页，共三十七页。使用使用(shyng)胰岛素治疗的胰岛素治疗的2型糖尿病患者低血糖发型糖尿病患者低血糖发生率较生率较1型糖尿病患者低型糖尿病患者低00.20.40.60.81.01.2Ins Rx Type 2Type 1每名患者年严重(ynzhng)低血糖事件数1月余的预计(yj)记录;94 名1型糖尿病,173名使用胰岛

12、素的2型糖尿病Donnelly LA et al.Diabetic Med 2005 1 1型糖尿病型糖尿病 使用胰岛素的使用胰岛素的2 2型糖尿病型糖尿病第十五页，共三十七页。2型糖尿病强化型糖尿病强化(qinghu)胰岛素治疗期间的胰岛素治疗期间的低血糖事件较低血糖事件较1型糖尿病少型糖尿病少每100人年的事件(shjin)发生数Okubo et al 1995Abraira et al 1995Saudek et al1996DCCT 1993Lancet.2000;356(9246):1946-7第十六页，共三十七页。为什么为什么2型糖尿病胰岛素强化型糖尿病胰岛素强化(qinghu)治

13、疗的低血治疗的低血糖发生率较糖发生率较1型糖尿病少型糖尿病少虽然胰高糖素反应受损，但是儿茶酚胺反应通常不受影响虽然胰高糖素反应受损，但是儿茶酚胺反应通常不受影响2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗型糖尿病患者存在胰岛素抵抗2型糖尿病患者存在残余的型糖尿病患者存在残余的细胞功能细胞功能(gngnng)(gngnng)，可以调节自身胰，可以调节自身胰岛素分泌量岛素分泌量2型糖尿病患者较少接受胰岛素强化治疗，所以重度低血糖的发生风险型糖尿病患者较少接受胰岛素强化治疗，所以重度低血糖的发生风险较低，发生未察觉低血糖的可能性较低较低，发生未察觉低血糖的可能性较低Lancet.2000;356(9246):194

14、6-7第十七页，共三十七页。内容(nirng)概要2型糖尿病中的低血糖流行病学病理(bngl)生理学与1型糖尿病相比的异同 低血糖致死的可能机制低血糖与死亡风险的再思考第十八页，共三十七页。低血糖对心血管的病理低血糖对心血管的病理(bngl)生理学影响生理学影响Desouza et al.Diabetes Care 2010;33:138994CRP,C反应(fnyng)蛋白;IL-6,白细胞介素 6;VEGF,血管内皮生长因子第十九页，共三十七页。低血糖致死的可能低血糖致死的可能(knng)机制机制由于心脏复极异常导致高危患者(缺血性心脏病，心脏自主神经病变)心律失常血栓形成趋势增加/血栓溶

15、解减少(jinsho)儿茶酚胺导致的心血管改变心率增加无症状性心肌缺血心绞痛和心肌梗死Desouza et al.Diabetes Care 2010;33:138994第二十页，共三十七页。充分证据显示充分证据显示1型糖尿病低血糖与猝死型糖尿病低血糖与猝死(c s)有关有关Malins,1968Tattersall and Gill,1991Borch-Johnsen and Helwig-Larsen,1993Sartor and Dahlquist,1995Thordarson and Svik,1995Svik and Thordarson,1999Ramsli et al.,2004

16、Twigg et al.,2008第二十一页，共三十七页。低血糖致死的可能低血糖致死的可能(knng)机制机制由于心脏复极异常(ychng)导致高危患者（缺血性心脏病，心脏自主神经病变）心律失常Robinson RT et al.Diabetes.2003 Jun;52(6):1469-74.低低血血糖糖低低血血钾钾交感交感神经神经(jiogn-shnjng)活活性增性增加加心肌心肌复极复极化异化异常常QT间间期延长期延长QT离离散度增散度增加加心心律律失失常常猝猝死死（心心肌肌梗梗死死等等）第二十二页，共三十七页。同一名糖尿病患者在两种不同同一名糖尿病患者在两种不同(b tn)情况下的情况下

17、的非卧床心电图监测情况非卧床心电图监测情况Robinson RT et al.Diabetes.2003 Jun;52(6):1469-74.第二十三页，共三十七页。在在2型糖尿病患者中，有低血糖事件型糖尿病患者中，有低血糖事件(shjin)的患者发生急性的患者发生急性心血管事件心血管事件(shjin)的可能性比无低血糖事件的可能性比无低血糖事件(shjin)的患者高的患者高79%Johnston et al.Diabetes Care 2011;34:116470 风险比 评价期间出现的 低血糖事件 年龄65+vs.18-34 岁 年龄55-64 vs.18-34 岁 年龄45-54 vs.

18、18-34 岁 年龄35-44 vs.18-34 岁 男性 vs.女性 周围血管病 慢性肾脏病 糖尿病周围神经病变 糖尿病视网膜病变 既往心血管事件风险增加 一项回顾性、观察性研究一项回顾性、观察性研究(n=860,845)评价低血糖事件和急性心血管事件之间的相关性评价低血糖事件和急性心血管事件之间的相关性3.1%的患者的患者(hunzh)在评价期间（在评价期间（1年）曾有低血糖事件年）曾有低血糖事件 第二十四页，共三十七页。内容(nirng)概要2型糖尿病中的低血糖流行病学病理生理学与1型糖尿病相比的异同(ytng)低血糖致死的可能机制低血糖与死亡风险的再思考第二十五页，共三十七页。“ACC

19、ORD试验中观察试验中观察(gunch)到强化治疗组相到强化治疗组相对死亡风险增加不能对死亡风险增加不能用研究中出现的严重用研究中出现的严重低血糖解释低血糖解释”BMJ.2010;340:b4909死亡率增加是由于死亡率增加是由于(yuy)低血糖吗低血糖吗?ACCORD试验研究者的观点试验研究者的观点第二十六页，共三十七页。00.5124 强化强化(qinghu)组组 常规常规(chnggu)组组HR 2.30(1.46,3.65)死亡率死亡率%ACCORD严重严重(ynzhng)低血糖和死亡风险的关系低血糖和死亡风险的关系1 次或多次严重低血糖发作无严重低血糖HR 1.4195%CI(1.0

20、3,1.93)BMJ.2010;340:b4909第二十七页，共三十七页。026 强化强化(qinghu)组组 常规常规(chnggu)组组死亡率死亡率%ADVANCE严重低血糖和死亡严重低血糖和死亡(swng)风险的关系风险的关系1 次或多次严重低血糖发作无严重低血糖N Eng J Med 2010;363:1410-84无严重低血糖无严重低血糖HR 0.93(0.82,1.06)1次严重低血糖次严重低血糖HR 0.67(0.37,1.21)第二十八页，共三十七页。从基础到临床从基础到临床(ln chun)-强化治疗中全因死亡率强化治疗中全因死亡率的增加不能完全归咎于低血糖的增加不能完全归咎

21、于低血糖风险比(95%CI)0.512ADVANCEUKPDS0.92(0.78,1.10)0.93(0.82,1.05)有利于强化血糖控制有利于常规血糖控制风险比(95%CI)1.09(0.81,1.47)VADT1.28(1.06,1.54)ACCORDDiabetes Res Clin Pract.2009;86:S57-62第二十九页，共三十七页。一些重要因素影响对结果的解读：一些重要因素影响对结果的解读：严重低血糖发作反映了交感肾上腺反应缺陷严重低血糖发作反映了交感肾上腺反应缺陷偶尔发作低血糖更容易产生强烈的交感肾上腺反应，该反偶尔发作低血糖更容易产生强烈的交感肾上腺反应，该反应可能

22、更加应可能更加 有致病性有致病性，而，而ACCORD 和其他胰岛素强化和其他胰岛素强化(qinghu)研究通常并不系统记录这类事件研究通常并不系统记录这类事件为何为何(wih)(wih)低血糖对未强化治疗的患者更危险低血糖对未强化治疗的患者更危险?第三十一页，共三十七页。总总 结结证据表明低血糖很可能增加患者的死亡率证据表明低血糖很可能增加患者的死亡率由于生理保护反应减弱和反调节反应缺陷，由于生理保护反应减弱和反调节反应缺陷，2型糖尿病随病程延长型糖尿病随病程延长更易发生低血糖更易发生低血糖低血糖通过不同的机制导致猝死低血糖通过不同的机制导致猝死对于低血糖高风险人群，我们应该对于低血糖高风险人

23、群，我们应该(ynggi)考虑适当放宽强化考虑适当放宽强化血糖控制目标或采用一些较少引起低血糖的治疗方案血糖控制目标或采用一些较少引起低血糖的治疗方案针对患者特点选择合适的治疗方案，减少低血糖的发生成为临床医针对患者特点选择合适的治疗方案，减少低血糖的发生成为临床医生需要关注的重点生需要关注的重点第三十六页，共三十七页。内容(nirng)总结探索与反思 血糖达标与低血糖的再思考。探索与反思 血糖达标与低血糖的再思考。血浆葡萄糖(mmol/l)。(/100患者/年)。虽然胰高糖素反应受损，但是儿茶酚胺反应通常不受影响。由于心脏复极异常导致高危患者（缺血性心脏病，心脏自主神经病变）心律失常。同一名糖尿病患者在两种不同情况下的非卧床心电图监测情况。“ACCORD试验中观察到强化治疗组相对死亡风险(fngxin)增加不能用研究中出现的严重低血糖解释”第三十七页，共三十七页。