医学专题一抗癫痫药.ppt

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1、抗癫痫药Mattson（1994）提出(t ch)理想抗癫痫药的概念，尚没有一种完全符合这些标准的抗癫痫药。第一页，共一百六十六页。理想理想(lxing)抗癫痫药的性质抗癫痫药的性质抗发作(fzu)谱广可与其他抗癫痫药合用可长期应用治疗指数增加，无严重或慢性不良反应第二页，共一百六十六页。无致畸作用多种剂型(jxng)多种给药途径线性药代动力学不与血浆蛋白结合第三页，共一百六十六页。不被代谢不诱导肝代谢酶不抑制其它(qt)药物的代谢与其它抗癫痫药或其它药物无相互间作用第四页，共一百六十六页。抗癫痫药（AED）的作用(zuyng)机制调节钠通道-氨基丁酸调节剂兴奋性氨基酸拮抗剂钙通道阻滞(z z

2、h)作用第五页，共一百六十六页。调节(tioji)钠通道以苯妥英（PHT）和卡马西平（CBZ）为代表。作用于电压依赖性钠通道，可以减少培养(piyng)的神经元的持续性动作电位发放的频率，但不影响单一动作电位的电压及持续时间。一旦发生作用使钠通道呈失活状态可持续数百毫秒，而且恢复慢。第六页，共一百六十六页。其它AED如拉莫三嗪（LTG）、唑尼沙胺、雷利托林（ralitoline）、瑞马司胺（remacemide）、氟桂利嗪（flunarizine）、利鲁唑（riluzole）及丙戊酸（VPA），均有电压依赖性钠通道阻滞作用，可选择性的阻滞钠依赖性动作电位的快速发作。托吡酯（TPM）、奥卡西平（

3、OCBZ）、登齐醇（denzimol）及萘咪酮（nafimidone）也具有(jyu)同样机制。返回(fnhu)第七页，共一百六十六页。-氨基丁酸调节剂增强GABA的抑制作用，限制动作电位的高频(o pn)、重复发放。增强GABA合成GABA激动剂或前体药物GABA代谢抑制剂GABA再摄取抑制剂第八页，共一百六十六页。增强(zngqing)GABA合成尚无仅有此机理的药物。VPA可能(knng)增强GABA合成酶谷氨酸脱羧酶活性。返回(fnhu)第九页，共一百六十六页。GABA激动剂或前体药物(yow)苯二氮卓类为GABA激动剂。氟柳双胺（progabide）为GABA前体，入脑后代谢(dix

4、i)为GABA。返回(fnhu)第十页，共一百六十六页。GABA代谢(dixi)抑制剂氨己烯酸（VGA）为不可逆的GABA转氨酶抑制剂。VPA虽在动物实验中发现(fxin)此作用，但所需剂量远远超过病人可耐受剂量，因此无临床价值。返回(fnhu)第十一页，共一百六十六页。.GABA再摄取(shq)抑制剂作用于神经元和胶质细胞膜的GABA转运(zhun yn)蛋白，如噻加宾（TGB）。返回(fnhu)第十二页，共一百六十六页。兴奋性氨基酸拮抗剂.在结合部位与激动剂发生竞争性结合降低(jingd)谷氨酸活性。.与NMDA受体产生非竞争性抑制产生拮抗作用。.甘氨酸受体拮抗作用。.AMPA（氨基-3-

5、羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸）拮抗剂。返回(fnhu)第十三页，共一百六十六页。钙通道阻滞(z zh)作用有些AED可调控电压(diny)依赖性钙通道。如PHT、PB及苯二氮卓类可以降低钙离子流入突触终末并阻滞突触前释放神经递质，但其剂量高于治疗时的未结合剂量，因此在人类癫痫无此作用。第十四页，共一百六十六页。抗癫痫药常见抗癫痫药常见(chn jin)的不良反应的不良反应第十五页，共一百六十六页。CBZ及OCBZ复视，头晕(tu yn)，困，恶心，共济失调，稳定性差皮疹，血液恶液质低血钠症第十六页，共一百六十六页。ESM共济失调，困，头痛，稳定性差血液恶液质，皮疹行为(xngwi)变化，头痛

6、第十七页，共一百六十六页。GBP头晕(tu yn)，乏力，嗜睡体重增加第十八页，共一百六十六页。LTG共济失调，复视(f sh)，头痛，稳定性差皮疹情绪增高第十九页，共一百六十六页。PB及PRM恶心，镇静，稳定性差血液恶液质，皮疹行为变化，结缔组织病，智力迟钝(chdn)，代谢性骨病，情绪变化，镇静第二十页，共一百六十六页。PHT行为改变，头晕，头痛，不自主运动，恶心，镇静，稳定性差血液恶液质，免疫反应，皮疹行为改变，小脑症状，结缔组织及皮肤改变，叶酸(y sun)缺乏，齿龈增生，多毛，智力迟钝，代谢性骨病，情绪变化，镇静第二十一页，共一百六十六页。TGB乏力，头晕(tu yn)，衰弱，神经质

7、，震颤，头痛第二十二页，共一百六十六页。TPM乏力，头晕，头痛，嗜睡，思维缓慢(hunmn)，找词困难肾结石，体重下降第二十三页，共一百六十六页。VPA行为变化，镇静，稳定性差急性肝功能衰竭，急性胰腺炎，急性血小板减少，血液恶液质，皮疹行为改变，出血/凝血障碍(zhng i)，胃部刺激，高血氨症，镇静，震颤，体重增加第二十四页，共一百六十六页。VGB镇静，稳定性差急性行为障碍，精神错乱，皮疹，精神病行为改变，精神错乱，精神病，视野(shy)缩小，镇静，体重增加第二十五页，共一百六十六页。致畸作用(zuyng)癫痫的母亲服用抗癫痫药，使胎儿接受抗癫痫药，使胎儿畸形比健康母亲的胎儿增加两倍；没有一

8、种先天性异常是特异性的。一般母亲胎儿畸形率为2%3%，而癫痫母亲服抗癫痫药者为2.3%18.6%。平均比一般母亲高1.52.5倍。畸胎(j ti)儿的母亲的血药浓度高于正常胎儿的母亲。单药治疗的母亲的胎儿畸形率为6%，而多药治疗者为16%。抗癫痫药的致畸机制尚不明确。第二十六页，共一百六十六页。其它(qt)异常母亲服用苯巴比妥，苯妥英，扑米酮，卡马西平及安定因维生素K代谢异常使胎儿血栓形成因子少，凝血酶原及凝血激酶时间延长，有出血现象(xinxing)。其出现率为10%30%，死亡率30%。此外尚有低体重儿（低于2500克）增高；23岁时语言获得性评分低及喂养困难。第二十七页，共一百六十六页。

9、抗癫痫药引起(ynq)发作加重癫痫(dinxin)为慢性发作性疾病，病程中有显著的自发性波动，改善期和恶化期交替出现，但无规律性并不可预测。10%的成人用安慰剂治疗中发作增加50%，足以证明自发恶化的存在。第二十八页，共一百六十六页。抗癫痫药确实可以使发作增加甚至出现(chxin)新的发作类型。所有的AED均有使发作增加的报告(bogo)发作增加多在用药不久后，尤其在加量期突然出现，停药后不久即消失，如再次应用又会出现。其发生率尚不了解。第二十九页，共一百六十六页。机理(j l)尚不完全了解AED中毒AED矛盾反应AED的间接作用AED的脑外作用用药不当和不适当(shdng)的多药治疗第三十页

10、，共一百六十六页。AED中毒(zhng d)可能因神经毒性作用(zuyng)以及第二次药代动力学效果，使AED的作用(zuyng)扩展至常规剂量未涉及的细胞群。如苯妥英中毒时可阻滞抑制性中间神经元，使兴奋性中间神经元脱抑制，导致癫痫样发放易化。第三十一页，共一百六十六页。AED矛盾(modn)反应以GABA系统的研究为基础提出了假说。如果GABA呈非特异性的增加，其净效益是难以预测的。因GABA受体有分布及成分的差异，如果GABAA或GABAB受体或两者被激活，在一个脑区增强GABA的活性，在另一脑区反而抑制GABA能神经元的活性，导致癫痫样发放的易化甚至(shnzh)临床发作。在AED导致发

11、作增多的同时，常有EEG恶化出现广泛性同步性棘慢复合波爆发。第三十二页，共一百六十六页。AED的间接(jin ji)作用有些AED如安定类可以(ky)使意识水平下降，增加发作的易感性。第三十三页，共一百六十六页。AED的脑外作用(zuyng)丙戊酸可以引起高氨血症产生脑病，可以伴有发作增加或出现肌阵挛。卡马西平可以引起低钠血症也是发作增加的原因。丙戊酸可以抑制卡马西平-10，11-环氧化合物的代谢，使其浓度(nngd)明显增高，而使发作增加。第三十四页，共一百六十六页。用药不当(b dn)和不适当的多药治疗1998年Perucca在全面复习文献的基础上对AED的应用提出建议。首先强调正确诊断发

12、作类型及综合征的重要性，在此基础上选用正确AED。并应避免无原则的多药治疗。卡马西平应慎用于失神及肌阵挛发作。如果发作类型一时难以明确，可先用丙戊酸，因其很少出现(chxin)发作增加而且对多种发作类型有效。第三十五页，共一百六十六页。一线(yxin)抗癫痫药第三十六页，共一百六十六页。巴比妥类苯巴比妥、异戊巴比妥第三十七页，共一百六十六页。乙内酰胺类苯妥英钠第三十八页，共一百六十六页。琥珀(h p)酰亚胺类乙琥胺第三十九页，共一百六十六页。不含氮原子(yunz)直链化合物丙戊酸类第四十页，共一百六十六页。苯二氮卓类硝基(xio j)安定、氯硝安定第四十一页，共一百六十六页。亚氨基(nj)芪类

13、卡马西平第四十二页，共一百六十六页。磺胺类硫噻嗪第四十三页，共一百六十六页。恶唑烷双酮三甲(sn ji)双酮第四十四页，共一百六十六页。个论苯巴比妥扑米酮苯妥英钠卡马西平丙戊酸硝西泮氯硝西泮托吡酯拉莫三嗪氨己烯酸第四十五页，共一百六十六页。苯巴比妥 phenobarbital别 名(bimng)鲁 米 钠，Luminal，phenobarbitone.第四十六页，共一百六十六页。药理作用 苯巴比妥与GABAA受体复合物结合，增强GABA介导的抑制作用；延长(ynchng)氯离子通道开放时间，易化GABA的抑制作用；尚有钠离子通道的阻滞作用。可以抑制癫痫灶的发放。第四十七页，共一百六十六页。苯巴

14、比妥生物利用度高，吸收缓慢，与食物同用不影响生物利用度。单次口服1020小时达峰浓度，1015小时后脑内达最高浓度。50%与血浆蛋白结合。50%70%在肝内氧化为羟基苯巴比妥，无抗癫痫活性。清除(qngch)慢，30%（11%55%）以原形从肾脏排出。半衰期长，成人为50160小时（平均96小时），儿 童 为 3080小 时。有 效 浓 度 为2040g/ml（80200mol/L）。能通过胎盘进入胎儿体内。第四十八页，共一百六十六页。用途(yngt)苯巴比妥主要用于强直(qingzh)阵挛发作及部分性发作，对失神发作无效。亦可用于新生儿发作及预防热性惊厥。第四十九页，共一百六十六页。不良反应

15、 第五十页，共一百六十六页。剂量(jling)相关的不良反应在有效浓度范围(fnwi)内可以有困倦，情绪变化，乏力，头晕，抑郁及行为和认知功能障碍。血浓度过高出现眼球震颤，构音障碍，头晕，恶心，呕吐及共济失调。第五十一页，共一百六十六页。特异性反应(fnyng)皮疹(pzhn)出现于5%10%的病人，肝病少见。第五十二页，共一百六十六页。慢性(mn xng)不良反应认知功能障碍，行为异常，注意力下降，影响维生素D及钙代谢可引起骨软化。对血液系统的影响，可发生巨幼红细胞贫血。影响结缔组织可以产生(chnshng)肌肉痛，凝肩，Dupuytren综合征（掌挛缩症），Peyromie综 合 征（阴

16、茎 纤 维 化），Ledderhose综合征（足底纤维瘤），以及阳痿和性功能减退。第五十三页，共一百六十六页。致畸作用(zuyng)致畸率比其它(qt)抗癫痫药小。可以出现头围小，出生体重低。第五十四页，共一百六十六页。药物(yow)间相互作用与肝酶诱导剂及抑制剂均有相互作用。与苯妥英间的相互作用无规律。第五十五页，共一百六十六页。注意事项 苯巴比妥可以导致认知功能障碍，影响儿童学习，所以在儿童应慎用。因其具有明显的镇静作用(zuyng)及多种不良反应，在临床上正逐渐为其它抗癫痫药所代替。长期应用突然停用可出现戒断症状出现焦虑，失眠，震颤，甚至意识模糊及惊厥发作。第五十六页，共一百六十六页。用

17、法(yn f)及用量 成人口服常用量从3060mg/日（30mg，1日1次或2次），以后(yhu)每周增加30mg/日，目标剂量为60180mg/日（30mg，1日2次至60mg，1日3次）。儿童维持量为26mg/kg/日。钠盐可溶于水，用于静脉注射治疗癫痫状态，在心脏及呼吸监测情况下用10mg/kg缓慢静脉注射（10分钟）。第五十七页，共一百六十六页。制剂(zhj)及规格 苯巴比妥片剂(pin j)，每片15mg及30mg。苯巴比妥钠注射液每支100mg（1ml）。返回(fnhu)第五十八页，共一百六十六页。扑米酮 primidone别 名(bimng)扑 痫 酮，麦 苏 林，mysolin

18、e,midone第五十九页，共一百六十六页。药理作用 扑米酮与其代谢产物(chnw)苯巴比妥均有抗癫痫活性。其作用机制与苯巴比妥相同。第六十页，共一百六十六页。扑米酮口服吸收好，生物利用度高，与食物合用不影响吸收。口服平均达峰浓度时间34小时。血浆(xujing)蛋白结合率低（20%）。在肝中代谢为苯巴比妥及苯乙基丙二酰酸，后者无抗癫痫活性，平均20%25%转化为苯巴比妥，大部分原型从肾脏排出。半衰期1025小时（平均12小时），与其它肝酶诱导剂合用时半衰期缩短。有效浓度为38g/ml（1540mol/L）。第六十一页，共一百六十六页。用途(yngt)扑米酮主要用于治疗强直阵挛发作(fzu)及

19、部分性发作(fzu)。对肌阵挛发作(fzu)有些效果。第六十二页，共一百六十六页。不良反应、注意事项 与苯巴比妥相同(xin tn)。对苯巴比妥过敏者禁用。第六十三页，共一百六十六页。用法(yn f)与用量 成 人(chng rn)7501000mg/日，儿 童520mg/kg/日。第六十四页，共一百六十六页。制剂(zhj)及规格 片剂(pin j)，每片250mg。返回(fnhu)第六十五页，共一百六十六页。苯妥英钠 sodium phenytoin别名(bimng)大仑丁，sodium diphenylhydantoin，dilantin，epanutin。第六十六页，共一百六十六页。药理

20、作用 苯妥英钠可阻滞钠通道，减低钠离子的传导速度。因而增强神经元膜的稳定性，阻滞强直后电位，抑制神经元持续性高频发放(ffng)。在动物实验中尚有增强GABA的抑制作用及阻滞钙通道，但这些机制在治疗血浓度范围内并不出现。第六十七页，共一百六十六页。苯妥英钠吸收好，与食物同用不影响吸收，生物利用度达85%90%。儿童吸收差。平均达峰浓度时间为48小时。75%95%与血浆(xujing)蛋白结合。在肝内被羟化酶代谢，新生儿及老年人代谢慢，仅5%以原形从尿中排出。为肝酶诱导剂。半衰期840小时，一般为2024小时，新生儿半衰期长，儿童短。有效血浓度范围1020g/ml（4080mol/ml）呈非线性

21、药代动力学。第六十八页，共一百六十六页。用途(yngt)苯妥英钠用于治疗强直阵挛发作，部分性发作及失张力发作。静脉注射(jn mi zh sh)可用于癫痫持续状态。第六十九页，共一百六十六页。不良反应第七十页，共一百六十六页。剂量(jling)相关的不良反应困倦(knjun)，乏力，注意力不集中，构音障碍，眼震，震颤，小脑前庭症状及脑病。第七十一页，共一百六十六页。特异性反应(fnyng)5%10%发生皮疹。血管炎，骨髓抑制(yzh)及其它免疫疾病均罕见。可逆性淋巴结病罕见。第七十二页，共一百六十六页。慢性(mn xng)不良反应多系统受到损害。结缔组织病变包括面部粗糙，齿龈增生，肺纤维化及D

22、upuytren综合征。皮肤症状包括痤疮(cu chun)，多毛。可以有无症状性周围神经病，肌电图检查可以发现感觉或运动传导速度慢。第七十三页，共一百六十六页。内分泌方面苯妥英钠可以改变性激素及甲状腺激素与蛋白结合，但多无临床症状。因影响钙代谢而引起骨软化症状。叶酸代谢障碍引起叶酸缺乏，一般无症状。对大脑功能(gngnng)的影响主要表现在认知功能(gngnng)下降及行为异常。妊妇服用苯妥英钠可使新生儿出现凝血障碍及巨幼红细胞贫血。第七十四页，共一百六十六页。致畸作用(zuyng)先天性芳烃氧化作用缺陷可能是导致苯妥英钠诱发胎儿畸形的原因。对于胎儿苯妥英综合征仍有不同看法，因其它(qt)抗癫

23、痫药也可以引起相似的先天畸形。第七十五页，共一百六十六页。药物(yow)间相互作用抑酸剂可妨碍苯妥英钠的吸收。与水杨酸，保泰松，甲磺丁脲及丙戊酸有蛋白结合的相互作用。与异烟肼，氯甲苯二磺胺（利尿剂），甲磺丁脲，别嘌呤醇，甲氰米胍，氯霉素，华法令，磺胺，硫氮卓酮（扩张冠状动脉(gunzhung-dngmi)剂），长春碱，博来霉素及利福平合用时苯妥英血浓度下降。第七十六页，共一百六十六页。苯妥英可降低一些(yxi)药物血浓度而使之疗效下降：苄丙酮香豆素，类固醇，口服避孕药，氯霉素，茶碱，毛地黄毒甙，奎宁，杜冷丁，速尿，环吡异喹酮，卡马西平，拉莫三嗪，托吡酯，非氨酯，及噻加宾。与苯二氮卓及苯巴比妥的

24、相互作用变化多。第七十七页，共一百六十六页。注意事项苯妥英钠有效范围窄，不良反应明显，尤其是可以影响面容及认知功能，使其应用(yngyng)受限。苯妥英钠为非线性药代动力学，剂量稍有变化就可能出现明显不良反应，应监测血浓度，并据此调整用药剂量。已逐渐为其它抗癫痫药取代。第七十八页，共一百六十六页。用法(yn f)及用量成人口服每日维持量为200400mg，儿童为48mg/kg/日，可以不必缓慢增加剂量。如果血浓度低于5g/ml（20mol/L）可增加100mg；如血浓度为12.6g/ml（50mol/L）可增加50mg。治疗癫痫持续状态时，可缓慢静脉注射（50mg/分），成人剂量为1518mg

25、/kg，儿童为5mg/kg。同时(tngsh)应监测心电图。第七十九页，共一百六十六页。制剂(zhj)及规格 片剂(pin j)：每片50mg及100mg两种。粉针剂：每支100mg及250mg两种。返回(fnhu)第八十页，共一百六十六页。卡马西平 carbamazepine别名(bimng)酰胺咪嗪，氨甲酰氮卓，得理多，痛痉宁，痛可宁，义癫宁，tegretol，carbatrol。第八十一页，共一百六十六页。药理作用卡马西平阻滞电压及效应依赖性钠通道。使膜电位稳定性增加，减少神经元的高频(o pn)、持续性发放。并可减少突触传递。对边缘系统发放作用更为明显。第八十二页，共一百六十六页。口服

26、卡马西平吸收慢而且不稳定，与食物同服对其吸收有影响。生物利用度75%85%。达峰浓度时间28小时。75%80%与血浆蛋白及酸糖蛋白结合。在肝脏内代谢为有抗癫痫活性的卡马西平10，11-环氧化合物，进一步代谢成羟基衍生物，从尿中排出，仅2%以原形从尿中排出。半衰期为512小时。有效浓度范围(fnwi)412g/ml（2050mol/L）。卡马西平可诱导其自身代谢，所以用药数周至数月后应增加剂量。卡马西平可通过胎盘进入胎儿体内。第八十三页，共一百六十六页。药物(yow)间相互作用与其它有肝酶诱导作用的抗癫痫药如苯巴比妥，扑米酮，苯妥英及非氨酯合用卡马西平血浓度下降。与红霉素，氟苯氧丙胺（抗抑郁剂）

27、，丙氧卡因盐酸盐（镇痛剂），甲氰咪胍，硫氮卓酮（冠状动脉扩张剂），炔羟雄烯异恶唑及异烟肼合用使卡马西平血浓度升高。增强(zngqing)口服避孕药，华法令，三环抗抑郁剂，氯氮平，氟哌啶醇，茶碱，强力霉素，乙琥胺，拉莫三嗪，托吡酯，非氨酯及噻加宾的代谢。第八十四页，共一百六十六页。用途(yngt)卡马西平主要用于部分性发作，亦可用于强直阵挛发作。对失神(shshn)及肌阵挛发作无效，反而有使之发作加重的可能。第八十五页，共一百六十六页。不良反应 第八十六页，共一百六十六页。剂量(jling)相关的不良反应困倦，疲乏，头痛，头晕，胃肠道功能(gngnng)紊乱，协调困难及共济失调。过量中毒时可使发

28、作加重甚至出现癫痫状态。第八十七页，共一百六十六页。特异性反应(fnyng)5%15%病 人 出 现 皮 疹(pzhn)，Stevens-Johnson综合征罕见。狼疮，肝损害及骨髓抑制罕见。第八十八页，共一百六十六页。慢性(mn xng)不良反应少数病人有认知(rn zh)功能障碍，行为障碍及运动障碍。对维生素D及钙代谢的影响比苯妥英钠轻。第八十九页，共一百六十六页。致畸作用(zuyng)比苯妥英钠及扑米酮的致畸作用(zuyng)轻。脊柱裂的发生率为0.5%。第九十页，共一百六十六页。注意事项 特异性皮疹出现率高。卡马西平是目前报告最多的使发作加重的抗癫痫药，主要可使失神及肌阵挛发作加重。因

29、此(ync)在用药前明确发作类型是非常重要的。第九十一页，共一百六十六页。用法(yn f)及用量 成人(chng rn)开始剂量每晚给予100mg，以后每7日增加100mg。成人(chng rn)维持量为3001200mg，分为每日2次或3次服用。儿童维持量为1030/mg/kg/日。第九十二页，共一百六十六页。剂量(jling)及规格 片剂(pin j)：每片100mg，200mg。缓释片（得理多）：每片200mg。返回(fnhu)第九十三页，共一百六十六页。丙戊酸 valproate别名 抗癫灵，德巴金(b jn)（缓释片），癫健安，丙缬草酰胺（valpromide），valproic a

30、cid，divalproex，deparote，epival，deparene，depacon（静脉注射剂），epiject（静脉注射液）。第九十四页，共一百六十六页。药理作用 作用机制尚不完全清除。可能有多重机制。可以增强突触前，突触后GABA的传递。可能抑制GABA转氨酶，但只有在非常浓度时才有此作用。可能影响钠及钙通道，降低神经元持续性发放(ffng)。对丘脑皮质环路有抑制作用。第九十五页，共一百六十六页。丙戊酸吸收迅速而完全，食物可使吸收延迟，生物利用度100%。0.52小时可达峰浓度，缓释片为37小时。90%与血浆蛋白结合。在肝脏通过葡萄糖醛酸化，-氧化(ynghu)，1，2，氧化作

31、用代谢。仅3%以原形从肾脏排出。半衰期916小时，婴儿为 2060小 时。有 效 浓 度 范 围 为50100g/ml（350700mol/L）。丙戊酸及其代谢产物均可通过胎盘进入胎儿体内。第九十六页，共一百六十六页。用途(yngt)为广谱抗癫痫药。对强直阵挛发作，失神发作及肌阵挛发作为首选药物。对部分性发作也有效。静脉制剂可用于治疗癫痫状态(zhungti)及预防脑外伤及大脑手术后的发作。第九十七页，共一百六十六页。不良反应 第九十八页，共一百六十六页。剂量(jling)相关的不良反应胃肠功能紊乱，可出现食欲不振，恶心，呕吐，消化不良，腹泻或便秘。以及乏力，脱发，震颤，行为(xngwi)改变

32、，高血氨症，脑病。第九十九页，共一百六十六页。特异性反应(fnyng)肝酶增高(znggo)及血小板减少。骨髓抑制及胰腺炎罕见。致死性肝功能障碍在2岁以下多药治疗儿童发生率为1/500；成人单药治疗为1/45000。第一百页，共一百六十六页。慢性(mn xng)不良反应体重增加，多囊卵巢，月经(yujng)不规则及男性化。脑病及脑萎缩罕见。第一百零一页，共一百六十六页。致畸作用(zuyng)妊娠最初三个月服用丙戊酸，胎儿脊柱(jzh)裂发生率为1%2%。亦可见与其它抗癫痫药相似的畸形。第一百零二页，共一百六十六页。药物(yow)间相互作用丙戊酸可增加苯巴比妥，卡马西平代谢产物卡马西平10，11

33、-环氧化合物，游离(yul)苯妥英浓度。可抑制拉莫三嗪的代谢。丙戊酸和氯硝西泮合用可出现不良的药效学相互作用引起失神状态。水杨酸可增加丙戊酸的游离浓度。苯妥英，卡马西平，苯巴比妥及扑米酮可诱导丙戊酸代谢，使血浓度下降。丙戊酸可从蛋白结合部位取代安定。第一百零三页，共一百六十六页。注意事项丙戊酸胃肠道反应(fnyng)常见，有时持续存在。体重增加亦不少见。致死性肝功能障碍虽然出现率不高，但后果严重，2岁以下儿童慎用，已有肝功能障碍者最好不用。因致畸作用孕妇慎用。第一百零四页，共一百六十六页。用法(yn f)及用量 口服成人初始剂量为400mg/日，逐渐增加剂量直到(zhdo)维持量6001800

34、mg/日，每日2次。儿 童 开 始 剂 量 为 1015mg/kg，维 持 量 为1560mg/kg/日，每日2次。静 脉 注 射：开 始 剂 量 成 人 缓 慢 静 脉 注 射400800mg（35分钟），最多可用至2500mg/日。一旦发作控制即可改用口服。儿童每日剂量2030mg/kg。见表13。第一百零五页，共一百六十六页。制剂(zhj)及规格 国内有三种(sn zhn)剂型：丙戊酸钠，丙戊酸镁及丙缬草酰胺。均为每片200mg。缓释片（德巴金）：每片500mg。德巴金糖浆：40mg/ml。德巴金静脉注射液：每瓶内含400mg冻干粉剂，随附一4ml溶剂（注射用水）。返回(fnhu)第一百

35、零六页，共一百六十六页。硝西泮 nitrazepam别名(bimng)硝基安定第一百零七页，共一百六十六页。药理作用 GABAA受体激动剂。第一百零八页，共一百六十六页。口服后吸收率为53%94%。2小时(xiosh)达峰浓度。半衰期2125小时(xiosh)。第一百零九页，共一百六十六页。用途(yngt)用于治疗强直(qingzh)阵挛发作及肌阵挛发作。第一百一十页，共一百六十六页。不良反应有明显镇静(zhnjng)作用。并乏力，肌张力低下，困倦。老人及儿童偶可出现行为异常及精神错乱。长期服用可产生药物依赖。第一百一十一页，共一百六十六页。注意事项服用硝西泮不能同时饮酒（与乙醇合用使硝西泮血

36、浓度(nngd)增高）。肌无力者禁用。驾车或操纵机械者禁用。老年人慎用。长期服用可产生药物依赖，突然停用可出现戒断症状。第一百一十二页，共一百六十六页。制剂(zhj)及规格 片剂(pin j)：每片5mg。返回(fnhu)第一百一十三页，共一百六十六页。氯硝西泮 clonazepam别名(bimng)氯硝安定，klonopin，rivotril。第一百一十四页，共一百六十六页。药理作用氯硝西泮是GABAA受体激动剂，增强(zngqing)GABAA受体开放率，其结果可增强氯离子摄入及超级化。第一百一十五页，共一百六十六页。口服吸收迅速，生物利用度80%。14小时达峰浓度。85%与血浆蛋白(dn

37、bi)结合。在肝脏代谢为无活性代谢物，从肾脏排出。半衰期2060小时。有效血浓度为2080ng/ml，但与临床疗效相关性很小。第一百一十六页，共一百六十六页。用途(yngt)用于治疗强直(qingzh)阵挛发作，部分性发作，不典型失神及失张力发作。也用于Lennox-Gastaut综合征。第一百一十七页，共一百六十六页。不良反应第一百一十八页，共一百六十六页。剂量(jling)相关的不良反应困倦(knjun)，乏力，共济失调，行为及人格改变。可产生耐药性及依赖性。少数病人可使发作增加。第一百一十九页，共一百六十六页。特异性反应(fnyng)白细胞减少(jinsho)，但少见。第一百二十页，共一

38、百六十六页。慢性(mn xng)不良反应镇静，周围水肿(shuzhng)，认知功能低下。第一百二十一页，共一百六十六页。致畸作用(zuyng)不明显(mngxin)。第一百二十二页，共一百六十六页。药物(yow)间相互作用与卡马西平，苯巴比妥，扑米酮合用使氯硝西泮浓度降低。与苯巴比妥合用可抑制呼吸。与丙戊酸合用可引起失神状态(zhungti)。与苯妥英的相互作用无一定规律。第一百二十三页，共一百六十六页。注意事项 同硝西泮。第一百二十四页，共一百六十六页。用法(yn f)与用量 成人(chng rn)开始剂量为0.5mg/日，每周增加0.5mg，维持量为28mg/日。儿童维持量：1岁以下0.5

39、1mg/日，15岁13mg/日，612岁，36mg/日。静脉注射：用于治疗癫痫状态。每30秒不超过1mg，10分钟即可达峰浓度。可反复应用，成人一般不超过4mg。灌肠：用于儿童癫痫状态。剂量0.1mg/Kg。在数分内即可获得良好疗效。第一百二十五页，共一百六十六页。制剂(zhj)及规格 片剂(pin j)：每片0.5mg，2mg。注射剂：每支1mg(1ml)。返回(fnhu)第一百二十六页，共一百六十六页。托吡酯 topiramate别名(bimng)妥泰，topamax第一百二十七页，共一百六十六页。药理作用 托吡酯的化学结构不同于其他抗癫痫药，是吡喃果糖氨基磺酸酯化合物。有多重抗癫痫机制阻

40、滞电压依赖性钠通道(tngdo)，减低反复点燃作用；在GABAA受体部位增强GABA活性；阻滞兴奋性中枢神经递质谷氨酸AMPA受体活性；阻滞T型钙通道；弱碳酸酐酶抑制剂。第一百二十八页，共一百六十六页。托吡酯为线性药代动力学。口服吸收迅速完全，食物对其吸收无影响，生物利用度达95。1.83.4小时达峰浓度，平均2小时。与血浆蛋白结合(jih)率低，仅917。6080以原型从肾脏排出，其他经过肝脏代谢后从肾脏排出。半衰期1923小时，与有肝酶诱导作用的抗癫痫药合用时缩短至1215小时。用药过程中不需监测血浓度。儿童的清除率比成人高50，65岁以上清除率可能变慢。第一百二十九页，共一百六十六页。用

41、途(yngt)广谱抗癫痫药。主要(zhyo)用于难治性癫痫（部分性发作，部分性发作继发全身发作）的加用治疗，对儿童难治性癫痫（婴儿痉挛，Lennox-Gastaut综合征）也有较好的疗效。近年来已用于各种发作类型的单药治疗，但对典型失神发作的疗效尚不肯定。第一百三十页，共一百六十六页。不良反应第一百三十一页，共一百六十六页。剂量(jling)相关的不良反应困倦、头痛、头晕(tu yn)、震颤、疲乏、共济失调，思维缓慢，找词困难、感觉异常、认知障碍、胃肠道不适、厌食。儿童少汗或无汗仅见于国内病儿，出现率在3左右。不良反应多为轻至中度，出现在加量期，而且是一过性的，持续26周。对肝、肾功能及骨髓均

42、无不良反应。第一百三十二页，共一百六十六页。特异性反应(fnyng)罕见(hn jin)，有精神异常的报告。第一百三十三页，共一百六十六页。慢性(mn xng)不良反应10体重(tzhng)下降。1.5肾结石。第一百三十四页，共一百六十六页。致畸作用(zuyng)尚无报告(bogo)。第一百三十五页，共一百六十六页。药物(yow)间相互作用托吡酯与其他抗癫痫药很少相互间作用。苯妥英，苯巴比妥及卡马西平可使托吡酯血浓度(nngd)降低，托吡酯可使苯妥英血浓度(nngd)升高。托吡酯可以诱导地高辛及避孕药中雌激素的代谢。第一百三十六页，共一百六十六页。注意事项有肾结石史或肾结石家族史者慎用。是否有

43、致畸作用尚不了解(lioji)。所以孕妇慎用。第一百三十七页，共一百六十六页。用法(yn f)及用量成人从25mg/日开始，每周增加25mg/日直到维持量2001000mg/日（常用200400mg/日），每日分两次服用。国内报告有75mg/日即完全控制发作者。儿童从0.51mg/kg/日开始，每周增加0.51mg/kg/日，直到36mg/kg/日。用于治疗(zhlio)婴儿痉挛及Lennox-Gastout综合征时剂量可较大达915mg/kg/日。第一百三十八页，共一百六十六页。制剂(zhj)用规格 片剂(pin j)：每片25mg，100mg。返回(fnhu)第一百三十九页，共一百六十六页

44、。拉莫三嗪 Lamotrigine别名(bimng)利必通 lamictal第一百四十页，共一百六十六页。药理作用拉莫三嗪是电压依赖性钠通道阻滞制。可以减少兴奋性氨基酸谷氨酸及天门冬氨酸的释放。降低(jingd)快速点燃神经元的发放频率。第一百四十一页，共一百六十六页。口服拉莫三嗪吸收良好，生物利用度达98，食物不影响吸收。24小时达峰浓度。55与血浆蛋白结合。在肝脏代谢为无活性的代谢产物。半衰期2430小时，与肝酶诱导剂如苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮合用时为15小时。丙戊酸可使其半衰期延长至60小时。有效浓度范围(fnwi)尚未确定。第一百四十二页，共一百六十六页。用途(yngt)广

45、谱抗癫痫药，用于加用治疗强直(qingzh)阵挛发作，肌阵挛发作，失神发作，失张力发作，强直(qingzh)发作以及部分性发作。亦可用于治疗Lennox-Gastaut综合征。单用拉莫三嗪亦有效。第一百四十三页，共一百六十六页。不良反应第一百四十四页，共一百六十六页。剂量(jling)相关的不良反应疲乏、困倦、失眠、复视、头痛(tutng)、头晕、共济失调、眼震。第一百四十五页，共一百六十六页。特异性反应(fnyng)成人皮疹发生率为510，儿童更常见。Stevens-Johnson综合(zngh)组儿童出现率为1/100，成人为11000，与丙戊酸合用时皮疹出现率增高。第一百四十六页，共一百

46、六十六页。慢性(mn xng)不良反应尚无报告(bogo)。第一百四十七页，共一百六十六页。致畸作用(zuyng)尚无报告(bogo)。第一百四十八页，共一百六十六页。药物(yow)间相互作用丙戊酸可以抑制(yzh)拉莫三嗪的清除，肝酶诱导作用的抗癫痫药可增加其清除。第一百四十九页，共一百六十六页。注意事项皮疹发生率高，与丙成酸合用(hyng)时应减少剂量第一百五十页，共一百六十六页。用法(yn f)及用量 应逐渐(zhjin)加量至维持量。第一百五十一页，共一百六十六页。制剂(zhj)及规格 片剂(pin j)：每片25mg,50mg,100mg,200mg。返回(fnhu)第一百五十二页，

47、共一百六十六页。氨已烯酸 Vigbatrin别名(bimng)喜保宁 Sabril第一百五十三页，共一百六十六页。药理作用 氨已烯酸为不可逆的GABA转氨酶抑制剂，使脑内GABA浓度(nngd)增加30。第一百五十四页，共一百六十六页。口服吸收迅速完全，不受食物影响，生物利用度为6080，2小时达峰浓度。不与血浆蛋白结合。以原型(yunxng)从尿中排出。半衰期58小时，与疗效无关，因只有新的GABA转氨酶合成后才能补充被氨己烯酸结合的GABA转氨酶，其GABA转氨酶抑制作用的半衰期为45日，血药浓度与疗效无关。第一百五十五页，共一百六十六页。用途(yngt)氨已烯酸用于部分性发作及继发性全身

48、发作的加用治疗，以及婴儿(yng r)痉挛。可用于单药治疗。第一百五十六页，共一百六十六页。不良反应第一百五十七页，共一百六十六页。剂量(jling)相关的不良反应乏力、困倦(knjun)、头痛、胃肠道不适、共济失调。第一百五十八页，共一百六十六页。特异性反应(fnyng)24出现(chxin)抑郁。其他精神异常还有多疑，易激惹。停药后症状消失。第一百五十九页，共一百六十六页。慢性(mn xng)不良反应体重增加，可使失神及肌阵挛发作(fzu)加重。可以引起周围性视野缩小，发生率约为20，大多无临床症状，呈管状视野者罕见。与剂量无关，为不可逆的。同时有视网膜电位(ERG)异常，视敏度及视觉诱发

49、电位无异常。第一百六十页，共一百六十六页。致畸作用(zuyng)无报告(bogo)第一百六十一页，共一百六十六页。药物(yow)间相互作用可使苯妥英血浓度轻度(qn d)下降。第一百六十二页，共一百六十六页。注意事项 24出现抑郁长期应用出现周边性视野缩小(suxio)，无症状者应每6个月检查视野1次，出现症状（如管状视野）应停用。可以使失神及肌阵挛发作加重。国内已做过上市前临床研究，尚未上市。第一百六十三页，共一百六十六页。用法(yn f)及用量 成人口服开始剂量为500mg，每日1次，以后每周增加500mg/日，维持剂量为每日10001500mg，分2次服用。儿童(r tng)开始剂量为4

50、0mg/kg/日，逐渐加量至80100mg/kg/日。婴儿痉挛可达150mg/kg/日。第一百六十四页，共一百六十六页。制剂(zhj)及规格 片剂(pin j)：每片500mg。返回(fnhu)第一百六十五页，共一百六十六页。内容(nirng)总结抗癫痫药。返回。.与NMDA受体产生非竞争性抑制产生拮抗作用。其出现率为10%30%，死亡率30%。硝基安定、氯硝安定。叶酸代谢障碍引起叶酸缺乏，一般无症状。对大脑功能的影响主要表现在认知功能下降及行为异常(ychng)。成人维持量为3001200mg，分为每日2次或3次服用。可以增强突触前，突触后GABA的传递。有肾结石史或肾结石家族史者慎用。片剂