抗结核药物的研究进展.ppt

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1、抗结核药物的研究进展（一）抗结核药物的研究进展（一）概 述抗结核药物的出现n结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。n20世纪40年代，第一个真正有效的抗结核药物 链霉素。联合用药时代n对氨水杨酸（PAS）使用后证明，联合用药治疗效果优于单一用药。防止结核分支杆菌产生耐药性 n发明异烟肼（INH）后，产生了著名的结核病“标准”化疗方案，即SM+INH+PAS，疗程18个月2年。短程抗结核治疗n70年代随着利福平（RFP）在临床上的应用以及对吡嗪酰胺（PZA）的重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就。各 论n

2、一、异烟肼一、异烟肼（isoniazid，INH、rimifon）n二、链霉素二、链霉素（steptomycin）n三、利福平三、利福平（rifampin）n四、乙胺丁醇四、乙胺丁醇（ethambutol）n五、吡嗪酰胺五、吡嗪酰胺（pyrazinamide）n六、对氨水杨酸对氨水杨酸（PAS）传统抗结核药物n一线用药：一线用药：异烟肼，利福平，乙胺丁醇，吡嗪酰胺，链霉素等n二线用药：二线用药：对氨水杨酸，丙硫异烟胺，卡那霉素等 异烟肼n异烟肼异烟肼（isoniazid，INH）n疗效高，毒性小疗效高，毒性小n单用易产生耐药性单用易产生耐药性n与其他药物无交叉耐药性与其他药物无交叉耐药性n穿透

3、力强穿透力强n抗菌机制：抑制分枝菌酸的合成，使细菌失去耐酸性、抗菌机制：抑制分枝菌酸的合成，使细菌失去耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。仅对分枝菌有效。疏水性和增殖力而死亡。仅对分枝菌有效。n不良反应：n周围神经系统炎，周围神经系统炎，Vitamin B6预防n中枢神经毒性中枢神经毒性n肝毒性：肝毒性：35岁以上及快代谢型患者（岁以上及快代谢型患者（49.3）多见，可）多见，可以有暂时性转氨酶升高。以有暂时性转氨酶升高。链霉素n链霉素链霉素（streptomycin）n抗菌作用强大，对静止期细菌亦有强大作用抗菌作用强大，对静止期细菌亦有强大作用n毒性大毒性大n易产生耐药性易产生耐药性n广谱抗菌广谱

4、抗菌n不能用于口服（不能用于口服（1%)n氨基甙类中抗结核作用最好的氨基甙类中抗结核作用最好的n抗菌机制：阻碍细菌蛋白质合成。抗菌机制：阻碍细菌蛋白质合成。n不良反应：n耳毒性：前庭功能损害，耳蜗神经损害耳毒性：前庭功能损害，耳蜗神经损害n肾毒性：损害近曲小管上皮细胞肾毒性：损害近曲小管上皮细胞n神经肌肉阻断作用：少见神经肌肉阻断作用：少见n过敏过敏利福平n利福平利福平（rifampicin）甲哌力复霉素（）甲哌力复霉素（rifampin）n人工合成，高效低毒人工合成，高效低毒n抗结核作用与异烟肼同，略强于链霉素抗结核作用与异烟肼同，略强于链霉素n易产生耐药性易产生耐药性n与其他药物无交叉耐药

5、性与其他药物无交叉耐药性n砖红色粉末，使患者体液染色砖红色粉末，使患者体液染色n延缓结核菌对其他药物耐药性延缓结核菌对其他药物耐药性n抗菌机制：特异性抑制细菌依赖于抗菌机制：特异性抑制细菌依赖于DNA的的RNA多聚酶，阻碍多聚酶，阻碍mRNA合成合成n广谱抗菌，对结核杆菌、麻风杆菌、革兰阳性球菌、耐药金葡菌有广谱抗菌，对结核杆菌、麻风杆菌、革兰阳性球菌、耐药金葡菌有较强抗菌作用较强抗菌作用n不良反应：n胃肠道刺激；胃肠道刺激；n少见肝损伤，有基础肝病或与异烟肼合用时易发生少见肝损伤，有基础肝病或与异烟肼合用时易发生n致畸作用致畸作用n使用时激活肝微粒体酶，会降低某些药物的作用使用时激活肝微粒体

6、酶，会降低某些药物的作用乙胺丁醇n乙胺丁醇乙胺丁醇（ethambutol）n一线用药一线用药n抑菌药物抑菌药物/杀菌药物杀菌药物n对链霉素或异烟肼耐药的结核杆菌仍然对本药物有效对链霉素或异烟肼耐药的结核杆菌仍然对本药物有效n单用产生耐药性慢于其他药物单用产生耐药性慢于其他药物n砖红色粉末，使患者体液染色砖红色粉末，使患者体液染色n抗菌机制：与二价金属离子如抗菌机制：与二价金属离子如Mg2+结合，干扰菌体结合，干扰菌体RNA合成合成n不良反应：n视神经炎（服药视神经炎（服药2-6月），早日停药可消失月），早日停药可消失n排泄缓慢，有蓄积中毒危险（肾功能不全）；排泄缓慢，有蓄积中毒危险（肾功能不全

7、）；n少见肝损伤少见肝损伤吡嗪酰胺吡嗪酰胺n吡嗪酰胺吡嗪酰胺（pyrazinamide）n经肝代谢经肝代谢n在酸性环境中抗菌性增强（细胞内）在酸性环境中抗菌性增强（细胞内）n易产生耐药性易产生耐药性n无交叉耐药无交叉耐药n不良反应（主要见于高剂量长期应用）：不良反应（主要见于高剂量长期应用）：n少少n肝毒性肝毒性对氨水杨酸n对氨水杨酸对氨水杨酸（para-aminosalicylic acid,PAS）n仅有抑菌作用仅有抑菌作用n产生耐药性慢产生耐药性慢n延缓细菌对其他抗结核药物产生耐药性延缓细菌对其他抗结核药物产生耐药性n不良反应（主要见于高剂量长期应用）：不良反应（主要见于高剂量长期应用）

8、：n胃肠道反应（饭后服用）胃肠道反应（饭后服用）抗结核药物治疗原则n早期，联合，足量，全程早期，联合，足量，全程n早期病灶对结核药物敏感，血供丰富早期病灶对结核药物敏感，血供丰富n联合用药提高疗效，减低毒性，延缓耐药性联合用药提高疗效，减低毒性，延缓耐药性n维持抗菌浓度，延缓耐药性维持抗菌浓度，延缓耐药性n持续作用于不同时期结核菌持续作用于不同时期结核菌短程疗法n6-9月强化治疗n利福平异烟肼吡嗪酰胺（2HRZ/4HR）n利福平异烟肼吡嗪酰胺链霉素乙利福平异烟肼吡嗪酰胺链霉素乙胺丁醇胺丁醇 （2SHRZ/4HRE)n营养不良、免疫功能低下者延长到12月n怀疑产生耐药的患者加用二线用药n复发而有

9、合并症者18-24月方案新型抗结核药物n一、利福霉素类一、利福霉素类 n二、氟喹诺酮类（二、氟喹诺酮类（FQ）n三、吡嗪酰胺三、吡嗪酰胺 n四、氨基糖苷类四、氨基糖苷类 n五、多肽类，结核放线菌素五、多肽类，结核放线菌素-Nn六、氨硫脲衍生物六、氨硫脲衍生物 n七、吩嗪类七、吩嗪类n八、八、内酰胺酶抗生素内酰胺酶抗生素内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂n九、新大环内酯类九、新大环内酯类 n十、硝基咪唑类十、硝基咪唑类n十一、吩噻嗪类十一、吩噻嗪类n十二、复合制剂十二、复合制剂 一、利福霉素类一、利福霉素类 n在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着RFP的发现，世界各国出现了研制本

10、类新衍生物的浪潮，相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但杀菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。n1.利福布丁（rifabutin，RFB，RBU）:RFP与RBU存在交叉耐药 抗结核药物的新纪元n2000年的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物，尤以后者更为突出。A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F

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