抗菌药物与肿瘤治疗药物监测.ppt

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1、LOGO抗菌药物与肿瘤治疗药物监测抗菌药物与肿瘤治疗药物监测LOGO 一、一、抗菌药物的治疗监测抗菌药物的治疗监测LOGOA A B B C C治疗指数小、安全范围窄、毒副作用大的药物,如氨基糖苷类抗生素及万古霉素/去甲万古霉素等。此类药物在应用时既要确保疗效又要尽可能减少不良反应的发生率有脏器功能损害的患者。肝、肾功能减退可影响药物的代谢和排泄。尤其肾功能减退时,氟胞嘧啶、磺胺药、磺胺增效剂等也应常规作TDM。有效血药浓度在患者中存在明显个体差异,同时药价昂贵,不宜给予所有患者较大剂量的抗菌药物,如替考拉宁抗菌药物抗菌药物TDMTDM的指征的指征D D某些特殊部位的感染,如中枢神经系统感染、

2、脑脊液中青霉素浓度的监测,可以确定感染部位是否已达到有效浓度,或者是否浓度过高而可能引起“青霉素脑病”.LOGO抗菌药物TDM氨基糖苷类（庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星，链氨基糖苷类（庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星，链霉素、卡那霉素等）霉素、卡那霉素等）万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁氯霉素（新生儿期使用易发生严重毒性反应者）氯霉素（新生儿期使用易发生严重毒性反应者）氟胞嘧啶、氟胞嘧啶、SMZ、TMP（肾功能减退时易发生毒性反应者）（肾功能减退时易发生毒性反应者）青霉素脑脊液浓度青霉素脑脊液浓度(确定感染部位有效药物浓度，防止浓度过确定感染部位有

3、效药物浓度，防止浓度过高有可能导致中枢神经系统毒性反应）高有可能导致中枢神经系统毒性反应）LOGOvTDM TDM 实际应用最广泛的抗菌药物为实际应用最广泛的抗菌药物为v氨基糖苷类和多肽类抗生素氨基糖苷类和多肽类抗生素v在肾功能减退的患者中更被列为常规。对这两在肾功能减退的患者中更被列为常规。对这两类药物的研究也相对较多。类药物的研究也相对较多。v两者的药代动力学特点决定了其两者的药代动力学特点决定了其 TDM的必要性。在我国颁布的的必要性。在我国颁布的抗菌药物临床应用指抗菌药物临床应用指 导原则导原则中明确规定了要对肾功能不全患中明确规定了要对肾功能不全患者、老人者、老人 以及新生儿在使用氨

4、基糖苷类和万古霉素以及去甲万古以及新生儿在使用氨基糖苷类和万古霉素以及去甲万古霉素时进行血药浓度监测。霉素时进行血药浓度监测。LOGO背景资料TDM组非TDM组临床疗效庆大霉素治疗G_菌伏立康唑治疗真菌感染TDM随机对照研究89%*81%43%*57%安全性治疗剂量庆大霉素治疗G_菌氨基糖苷类（庆大、妥布）个体化给药肾毒性0.75%耳毒性0%个体化常规剂量肾毒性约10%耳毒性3%未个体化 P0.0001疗程住院天数氨基糖苷类氨基糖苷类5.9天8.4天10.3天P卡那霉素链霉素奈替米星、阿米卡星、庆大霉素妥布霉素。LOGO耳蜗听神经损伤表现为耳蜗听神经损伤表现为耳鸣、听力减退和永久性耳聋，其发生

5、率依次为新霉素卡那霉素阿米卡星西索米星庆大霉素链霉素。其耳毒性直接与其在内耳淋巴液中药物浓度较高有关，可损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的能量产生及利用，引起细胞膜上Na+，K+-ATP酶功能障碍，造成毛细胞损伤。临床上应避免与高效利尿药或顺铂等其他有耳毒性的药物合用。不良反应不良反应LOGO 肾毒性肾毒性v肾毒性通常表现为:蛋白尿、管型尿、血尿等，严重时可产生氮质血症和导致肾功能降低。v肾功能减退可使氨基糖苷类抗生素血浆浓度升高，这又进一步加重肾功能损伤和耳毒性。v原因v氨基糖苷类抗生素主要以原形由肾脏排泄，并可通过细胞膜吞饮作氨基糖苷类抗生素主要以原形由肾脏排泄，并可通过细胞膜吞饮作用使药物大量

6、蓄积在肾皮质，故可引起肾毒性。轻则引起肾小管肿用使药物大量蓄积在肾皮质，故可引起肾毒性。轻则引起肾小管肿胀，重则产生肾小管急性坏死，但一般不损伤肾小球。胀，重则产生肾小管急性坏死，但一般不损伤肾小球。不良反应不良反应LOGO注意事项注意事项v1.对氨基糖苷类过敏的患者禁用。v2.氨基糖苷类的任何品种均具肾毒性、耳毒性（耳蜗、前庭）和神经肌肉阻滞作用，因此用药期间应监测肾功能（尿常规、血尿素氮、血肌酐），严密观察患者听力及前庭功能，注意观察神经肌肉阻滞症状。一旦出现上述不良反应先兆时，须及时停药。需注意局部用药时亦有可能发生上述不良反应。v3.氨基糖苷类抗菌药物对社区获得上、下呼吸道感染的主要病

7、原菌肺炎链球菌、A组溶血性链球菌抗菌作用差，又有明显的耳、肾毒性，因此对门急诊中常见的上、下呼吸道细菌性感染不宜选用本类药物治疗。v由于其耳、肾毒性反应，本类药物也不宜用于单纯性上、下尿路感染初发病例的治疗。LOGO注意事项注意事项v4.肾功能减退患者应用本类药物时，需根据其肾功能减退程度减量给药，并应进行血药浓度监测，调整给药方案，实现个体化给药。v5.新生儿应尽量避免使用本类药物。确有应用指征时，应进行血药浓度监测，根据监测结果调整给药方案。婴幼儿、老年患者应慎用该类药物，如确有应用指征，有条件亦应进行血药浓度监测。v6.妊娠期患者应避免使用。哺乳期患者应避免使用或用药期间停止哺乳。v7.

8、本类药物不宜与其他肾毒性药物、耳毒性药物、神经肌肉阻滞剂或强利尿剂同用。与注射用第一代头孢菌素类合用时可能增加肾毒性。v8.本类药物不可用于眼内或结膜下给药，因可能引起黄斑坏死。v9、本类药物很容易出现耐药性，一般不建议单一或长期用药。、本类药物很容易出现耐药性，一般不建议单一或长期用药。LOGO氨基糖苷的毒性监测氨基糖苷的毒性监测v1.肾毒性：肾毒性：每两天就应该测量血肌酐值，如果肌酐增幅为0.5mg/dl或者30%的基准，则需使用特殊剂量。v测定氨基糖苷的血药浓度。一些资料提示，当氨基糖苷的给药时间在日常活动中间（比如13:30）肾脏毒性的发生率最低，因此建议中午以后给药更好。v2.耳毒性

9、：耳毒性：建议每两周检查耳毒性的临床症状。使用Snellen口袋卡检查视觉敏感度。为了检查耳毒性，建议患者摇头后再重复读卡。如果患者视敏度下降2线（E字表提高两行），则应考虑耳毒性增加，需进行正式的听觉实验。或者联系听觉实验专家来帮助实验耳毒性。LOGOv氨基糖苷类抗生素是氨基糖苷类抗生素是浓度依赖性浓度依赖性的的,要求较高的要求较高的C Cmaxmax以提高抗菌活性以提高抗菌活性,较低的较低的谷浓度以减少毒性。谷浓度以减少毒性。v血药峰浓度和最小抑菌浓度的比值（CPMIC）是杀菌疗效的指标，其比值应超过12。v早在早在4040年代庆大霉素的年代庆大霉素的C Cmaxmax4mg/L4mg/L

10、被认为对铜绿假单胞菌感染的治疗是有效的。被认为对铜绿假单胞菌感染的治疗是有效的。v接着接着8080年代年代BettinoBettino等提出了庆大霉素临床效应与等提出了庆大霉素临床效应与C Cmaxmax和和C Cmax max/MIC/MIC之间的关系之间的关系,指出当指出当C Cmaxmax7mg/L7mg/L时时,对对G G-杆菌所致肺炎疗效显著高于浓度杆菌所致肺炎疗效显著高于浓度6mg/L8-10/MIC8-10时时,杀菌效果更好杀菌效果更好,但当谷浓度但当谷浓度2mg/L2mg/L时时,肾肾脏近曲小管上皮细胞对药物重吸收增强脏近曲小管上皮细胞对药物重吸收增强,细胞损伤或死亡细胞损伤或

11、死亡,相应的血肌酐值升高。相应的血肌酐值升高。最近一项氨基糖苷类的随机对照荟萃分析显示，持续静脉滴注可以使患者得到最最近一项氨基糖苷类的随机对照荟萃分析显示，持续静脉滴注可以使患者得到最佳的临床效果佳的临床效果LOGO血药浓度监测血药浓度监测v测定氨基糖苷类药物的方法主要有微生物法、免疫分析法、色谱法等。v微生物法是20世纪80年代以前的主要测定方法,它最大的优点是能用于各种抗生素的分析,方法简便,操作容易,样品用量少,无需繁琐的样品处理,其灵敏度虽然不高(约为1mg/L),但亦能满足临床常规血药浓度的要求。v主要缺点是特异性不强,受同时使用的其他抗生素的干扰,也不能同时测定有药理活性的代谢产

12、物的浓度,测定周期较长,许多因素会影响测定结果,如培养基的酸碱度,琼脂的离子浓度,所用细菌的种属,温育时间及浓度等,因此准确度较差。LOGOv高效液相色谱法(HPLC)v与微生物法相比,HPLC灵敏度高、特异性强且快速,但样品预处理较为复杂。且常需进行衍生化后才能测定,操作繁琐,不适于其体内药物浓度的常规检测。此外,有HPLC-IDP法的报道,HPLC-IDP法是在流动相中添加具有检测响应的检测剂来完成响应低或无响应化合物分离检测的一种有效方法,它以烟酰胺为检测剂,庚烷磺酸钠为反离子,测定血清中硫酸奈替米星的含量。LOGOv目前应用较多的为荧光偏振免疫法(FPIA)v其具有HPLC法的优点且样

13、品不需特殊处理,v仪器(TDx)较为昂贵,试剂有效期短,如标本量少,为降低成本,难以随时测定。LOGO荧光偏振酶免疫法荧光偏振酶免疫法v按按TDxTDx仪器和氨基糖苷类药物的试剂盒常规仪器和氨基糖苷类药物的试剂盒常规操作。操作。申请申请取样取样数据数据处理处理测定测定结果的结果的解释解释LOGO万古霉素血药浓度监测万古霉素血药浓度监测LOGO 万古霉素万古霉素v万古霉素作为首个糖肽类抗菌药物,具有三重杀菌机制的杀菌剂:抑制细菌细胞壁的合成、改变细菌细胞膜的通透性以及阻止细菌胞浆内RNA的合成而杀灭细菌,是治疗MRSA感染的首选药物之一v临床应用临床应用严重阳性球菌感染严重阳性球菌感染对其它抗生

14、素耐药对其它抗生素耐药,诸如诸如MRSAMRSA对氨苄西林耐药肠球菌对氨苄西林耐药肠球菌对青霉素过敏患者敏感阳性球菌感染对青霉素过敏患者敏感阳性球菌感染。LOGOMRSA/MRSELOGO耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）（MRSA）已成为医院感染最常见的致病菌。对所有内酰胺类抗生素耐药对多数氨基糖苷类、大环内酯类、氟喹诺酮 类及其它抗生素耐药细菌药敏试验常规首选抗生素为苯唑西林和青霉素；通过药敏试验可筛选出耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)，该菌株耐所有青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类和-内酰胺药、-内酰胺酶抑制剂类抗生素，同时对氨基糖苷类、大环内酯类和四环素类抗生素也耐药。LOGO 万古霉素万古

15、霉素v药效学特征药效学特征时间依赖性（其杀菌效应与其血药浓度超过时间依赖性（其杀菌效应与其血药浓度超过MICMIC的的时间及抗生素后效应时间及抗生素后效应(PAE)(PAE)有关）有关）对部分肠球菌对部分肠球菌MICMIC值较高值较高,表现为抑菌作用表现为抑菌作用LOGO万古霉素药动学特征万古霉素药动学特征1.1吸收:腹腔给药生物利用度为:38%60%，滴眼给药:可在前房达到有效治疗浓度;口服:口服基本不吸收,生物利用度低于5%。1.2分布蛋白结合率:18%(终末期肾病)至55%(正常肾功能),低蛋白血症患者(烧伤、终末期肾病等患者)为19%29%。肾功能正常者万古霉素表观分布容积见表LOGO

16、万古霉素药动学特征万古霉素药动学特征1.3代谢无明显代谢。1.4排泄肾脏清除率:成人:0.048L/kg/h;早产新生儿:0.31.7ml/kg/min肾脏排泄率:静脉途径:40%100%,约80%90%万古霉素给药后24h经尿排泄;口服途径:低于0.76%。血浆清除半衰期:正常成人血浆清除半衰期为47h,65岁以上老年人可延长至12.1hLOGO2.2给药剂量静脉给药途径成人:500mgq6h或者1gq12h(正常肾功能),肾功能受损患者则根据其肾功能进行剂量调整。儿童:常规给药剂量为10mg/kgq6h。轻中度感染:40mg/kg/d.分34次给药.严重感染:4060mg/kg/d,分4次

17、给药。脑膜炎:60mg/kg/d,每6h给药1次,最大剂量为2g。新生儿:患儿年龄小于1周,首剂15mg/kg,15mg/kgq24h(1.2kg);1015mg/kgq1218h(1.22kg);1015mg/kg.q812h(2kg)。患儿年龄1周1月,首剂15mg/kg,15mg/kgq24h(1.2kg);1015mg/kgq812h(1.22kg);1015mg/kgq68h(2kg)LOGO3、静脉配置与相容性3.1静脉配置:先加1020ml灭菌注射用水溶解,然后加入相应体积的溶媒,稀释至浓度不高于5mg/ml的输液供静脉滴注。3.2输注:输注浓度应不高于5mg/ml,最大输注速度

18、不超过10mg/min,滴注时间不低于1h,输注时间见表。如患者不能耐受,可适当延长输注时间LOGO3.3溶媒相容性万古霉素可以与以下溶媒配伍稳定:0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、乳酸林格氏液、5%葡萄糖氯化钠注射液。万古霉素与以下溶媒配伍时易产生变化,应谨慎使用:腹膜透析液、枸橼酸钠LOGO万古霉素常见的不良反应万古霉素常见的不良反应v中性白细胞减少症、血小板减少症、粒细胞缺中性白细胞减少症、血小板减少症、粒细胞缺乏症、血栓性静脉炎乏症、血栓性静脉炎v潮红、红斑、荨麻疹、瘙痒潮红、红斑、荨麻疹、瘙痒v红人综合症红人综合症v肾毒性肾毒性v低血压、心跳骤停低血压、心跳

19、骤停LOGO万古霉素红人综合症万古霉素红人综合症v症状：症状：突发重度血压下降突发重度血压下降喘息、呼吸困难喘息、呼吸困难荨麻疹、瘙痒荨麻疹、瘙痒潮红，主要发生躯体上半部潮红，主要发生躯体上半部v发生时间：可发生于输注开始后数分钟内，也可发生发生时间：可发生于输注开始后数分钟内，也可发生于输注结束时于输注结束时LOGO万古霉素治疗血浓度和毒性血浓度万古霉素治疗血浓度和毒性血浓度万古霉素治疗血浓度和毒性血浓度万古霉素治疗血浓度和毒性血浓度(一一一一)v毒性及不良反应毒性及不良反应与输注速率相关不良反应与输注速率相关不良反应输注速度输注速度304000HZ)4000HZ)丧失及会话听力下降、头痛、

20、眼球震颤、平衡与共济丧失及会话听力下降、头痛、眼球震颤、平衡与共济失调等症状与体症失调等症状与体症肾毒性肾毒性 对肾脏具明显毒性峰浓度为对肾脏具明显毒性峰浓度为30 4030 40ug/mlug/ml,谷浓度谷浓度为为510510ug/mlug/ml谷浓度谷浓度15ug/ml15ug/ml肾损害发生率增高，但在评价患者肾损害原因肾损害发生率增高，但在评价患者肾损害原因时需除外低血压及其它药物肾损害时需除外低血压及其它药物肾损害与耳毒性不同，万古霉素肾毒性为可逆性，通常为一过性增高与耳毒性不同，万古霉素肾毒性为可逆性，通常为一过性增高血清肌酐值血清肌酐值与氨基糖苷肾毒性相比与氨基糖苷肾毒性相比,

21、万古霉素肾毒性潜在可能性较低万古霉素肾毒性潜在可能性较低LOGO 万古霉素治疗血浓度和毒性血浓度万古霉素治疗血浓度和毒性血浓度万古霉素治疗血浓度和毒性血浓度万古霉素治疗血浓度和毒性血浓度(二二二二)v治疗血药浓度治疗血药浓度v由于本品为时间依赖性杀菌剂，故临床治愈率与峰浓关连性较低，结由于本品为时间依赖性杀菌剂，故临床治愈率与峰浓关连性较低，结合峰浓度与耳毒关系一般将峰浓度定在合峰浓度与耳毒关系一般将峰浓度定在20-40ug/ml20-40ug/ml最佳杀菌效应为最佳杀菌效应为MIC3-5MIC3-5倍，本品对金葡与表皮葡平均倍，本品对金葡与表皮葡平均MICMIC约约为为1-2ug/ml1-2

22、ug/ml由于本品为时间依赖性杀菌剂，故临床效应通常与谷浓度相由于本品为时间依赖性杀菌剂，故临床效应通常与谷浓度相关（指再次用药前关（指再次用药前3030分时浓度）分时浓度）将效应、肾毒联合判断一般选定稳态谷浓控制在将效应、肾毒联合判断一般选定稳态谷浓控制在10-15ug/ml10-15ug/mlLOGO万古霉素血药浓度监测人群万古霉素血药浓度监测人群 20世纪60年代万古霉素纯度较低,上市初期临床需要进行治疗药物监测(TherapeuticDrugmonitoring,TDM)。但随着万古霉素的纯度提高,现在万古霉素剂量与血药浓度的线性关系基本明确,肾功能正常的患者不需要常规进行TDM,但对

23、于某些特殊人群,有必要时应进行TDM。LOGO美国卫生系统药师协会推美国卫生系统药师协会推 荐常规作荐常规作 TDM适适 应证患者为应证患者为:应用大剂量万古霉素并且使用疗程较长的患者应用大剂量万古霉素并且使用疗程较长的患者;肾功能不稳定肾功能不稳定(如明显恶化或明显改善如明显恶化或明显改善)的的 患者患者;联合使用其它联合使用其它 耳、肾毒性药物的患者耳、肾毒性药物的患者,另万古霉素另万古霉素FDA批准说明书上亦批准说明书上亦建议建议;儿童儿童;新生儿需要进行万古霉素血药浓度监测新生儿需要进行万古霉素血药浓度监测,万古霉素临床应用中国专家共万古霉素临床应用中国专家共识亦建议识亦建议;老人。老

24、人。LOGO中国万古霉素治疗药物监测指南中国万古霉素治疗药物监测指南解读解读LOGO符合符合以下以下就应考虑测定谷浓度：就应考虑测定谷浓度：v给予大剂量（1500mgq12h或者q8h的给药间隔；v严重感染如脑膜炎、心内膜炎、骨髓炎、MRSA肺炎；v肾功能不稳定（SCr改变为0.5mg/dl或大于基准值50%或者透析；同时使用其他肾毒性药物（如氨基糖苷、多粘菌素、两性霉素B）；v长程治疗（5天）。v万古霉素谷浓度的常规监测：建议已经处于期望谷浓度值的肾功能稳定患者每周监测。血流动力学不稳定和/或肾功能变化的患者应增加监测的频次。LOGO期望的万古霉素谷浓度：期望的万古霉素谷浓度：v肺炎、骨髓炎

25、、心内膜炎、败血症：15-20ug/mlug/ml；CNS感染：20ug/mlug/mlv中性粒细胞减少性发热，皮肤和皮肤结构的感染：10-15ug/mlug/ml为了避免诱导耐药，最低血清谷浓度应始终维持10ug/mlug/mlv万古霉素的毒性监测：v初始血清肌酐应每至少每两天测定一次，如患者后续肾功能保持稳定则一周测一次；有限的资料表明肾毒性和较高的血清谷浓度（15-20ug/mlug/ml）直接关联，因此需要监测万古霉素谷浓度；使用万古霉素的患者通常不建议进行正式的听力测试，除非有耳毒性的症状和体征出现。LOGO万古霉素血药浓度监测万古霉素血药浓度监测峰浓度的监测常规不监测峰浓度,因为万

26、古霉素作为时间依赖型抗菌药物,监测峰浓度对疗效的监测意义不大;并且万古霉素的组织再次分布速度缓慢,导致峰浓度难以监测。除非有以下特殊情况:动力学的改变、脑膜炎,治疗后无临床应答患者等。谷浓度的监测起始谷浓度的监测:为确保万古霉素达到稳态血药浓度,其谷浓度应在第4剂给药前的30min进行监测。对于重症患者,如需要在达稳态血药浓度前进行评估,则可在开始治疗后的4872h内进行检测以及评估,LOGO万古霉素血药浓度监测万古霉素血药浓度监测v后续谷浓度的监测调整剂量后需要再次检测谷浓度,直至患者在新的剂量方案中达到稳态血药浓度(至少在第4剂时进行测定)。一旦患者达到目标谷浓度时,除非患者临床指标发生急

27、剧变化(如:肾功能的急剧改变等),至少1周测定1次谷浓度。漏掉的谷浓度在下一剂给药前30min重新检测。v慢性肾功能衰竭和血液透析的患者,血透前的早晨应进行常规静脉穿刺采样后给予监测，如果血透前无法采样，那么血透后的水平应至少在透析后6小时以后测定。LOGO万古霉素血药浓度监测万古霉素血药浓度监测万古霉素标本采集注意事项取血时间谷浓度:第4剂给药前30min;峰浓度:静脉滴注结束后0.51h取血量抽血23ml.静脉滴注给药时,不能从留置针采血,应从对侧静脉采血。样品采集血样置于干燥试管或抗凝试管中。分离血清。血清标本用荧光偏振免疫分析仪(TDx;美国Abbott公司)对万古霉素谷浓度和峰浓度进

28、行测定。v测定方法的标准曲线范围为0-100ug/mlug/ml,检测灵敏度为2ug/mlug/ml。LOGO万古霉素血药浓度监测原则万古霉素血药浓度监测原则 成人患者成人患者应用万古霉素治疗时,建议起始剂量为15mg/kg/次,谷浓度常规推荐1015ug/ml,若患者为重症感染等,可将谷浓度适当提升到1520ug/ml。当谷浓度大于20ug/ml时,患者容易发生不良反应。如果患者应用更高的起始剂量,则需要反复多次测定谷浓度,以确保达稳态所需要的合适剂量,成人患者万古霉素推荐给药间隔详见表。LOGO万古霉素血药浓度监测原则万古霉素血药浓度监测原则 儿童患者：儿童应用万古霉素治疗时,常规推荐起始

29、剂量为40mg/kg/d,常规推荐峰浓度为2540ug/ml,谷浓度为1015ug/ml;若患者为重症感染等,可应用较高的起始剂量:60mg/kg/d,目标峰浓度推荐为3540ug/ml,目标谷浓度推荐为1015ug/ml;当峰浓度大于80ug/ml或谷浓度大于20ug/ml时,患儿更容易发生不良反应。谷浓度在1520ug/ml可用于严重感染的儿童患者,但需要避免与其它有肾毒性的药物联用以及需要密切监测患儿的肾功能;谷浓度15ug/ml发生肾损害是谷浓度10mg/L10mg/L是肾毒性发生率上升的危险因素之一。是肾毒性发生率上升的危险因素之一。LOGO影响血清万古霉素浓度的因素影响血清万古霉素

30、浓度的因素v 肾功能下降肾功能下降 v 肾功能对万古霉素的体内代谢影响显著。由于万古霉素经肾脏清除,肾功能不全时,万古霉素清除率下降,半衰期延长,血药浓度升高。v因此临床在应用万古霉素时,应根据患者的肾功能状态严格调整用药剂量和给药的间隔时间,并同时监测肾功能变化。LOGO首次监测万古霉素血药谷浓度的时间首次监测万古霉素血药谷浓度的时间对于肾功能正常的患者，建议第3天(首次给药48h后)开始监测万古霉素血药谷浓度。对于肾功能不全的患者，推荐首次给药72h后开始监测万古霉素血药谷浓度。证据肾功能正常的患者首次给药后48h和72h的谷浓度值差异无统计学意义，肾功能不全的患者首次给药后48h和72h

31、的谷浓度值差异有统计学意义。解释说明谷浓度应该在达到稳态时监测。肾功能正常的患者万古霉素半衰期为612h，按照药代动力学理论，一般在45个半衰期达稳，也就是2448h达稳，因此，肾功能正常的患者在第3天(首次给药后48h)开始监测谷浓度。对于肾功能不全的患者，其万古霉素半衰期延长，达到稳态血药浓度的时间也延长，证据也显示在肾功能不全的患者中，首次给药后48h和72h的谷浓度值差异有统计学意义。因此，肾功能不全的患者在首次给药72h后开始监测万古霉素谷浓度。中国万古霉素治疗药物监测指南解读LOGO给予首剂负荷剂量的重要性给予首剂负荷剂量的重要性对于严重MRSA感染的成人患者，建议给予首剂负荷剂量

32、。证据与首剂未给予负荷剂量相比，首剂给予负荷剂量并没有显著改变感染治疗有效率、肾毒性发生率和目标浓度达标率。解释说明尽管首剂给予负荷剂量没有显著提高感染治疗有效率和目标浓度达标率，但从药代动力学理论来看，首剂给予负荷剂量可以快速达到稳态血药浓度，可能有助于控制严重感染。因此,对于成人严重MRSA感染患者，建议给予首剂负荷剂量以帮助控制感染症状。中国万古霉素治疗药物监测指南解读LOGO万古霉素剂量调整原则标准给药间隔为:q8h、q12h、q24h、q36h、q48h。例如:患者的给药频次为q12h,增加1个给药间隔则变为q24h,反之,减少1个给药间隔则为q8h。LOGO万古霉素剂量调整原则万古

33、霉素剂量调整原则v谷浓度设定在1015ug/ml剂量调整原则,详见表9。vv谷浓度设定在1520ug/ml剂量调整原则,详见表10LOGO抗肿瘤药物血药浓度监测抗肿瘤药物血药浓度监测LOGO恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约有有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一。也是生

34、物科学领域内主要研究的课题之一。一、概况一、概况LOGO恶性肿瘤恶性肿瘤-类型类型根据恶性肿瘤的细胞类型，分为根据恶性肿瘤的细胞类型，分为癌癌和和肉瘤肉瘤两大类。两大类。癌癌:粘膜或上皮细胞发生的恶性肿瘤称为癌。粘膜或上皮细胞发生的恶性肿瘤称为癌。1.鳞状上皮癌发生于鳞状上皮癌发生于皮肤皮肤、食管食管、肺、子宫颈、阴道、肺、子宫颈、阴道、外阴、阴茎等部位。外阴、阴茎等部位。2.腺癌发生于消化管、肺、腺癌发生于消化管、肺、子宫子宫体、乳腺、卵巢、前列体、乳腺、卵巢、前列腺、腺、甲状腺甲状腺、肝、肾、胰腺、胆囊等部位。、肝、肾、胰腺、胆囊等部位。3.未分化癌是分化程度很低的一类癌。未分化癌是分化程

35、度很低的一类癌。肉瘤是上皮细胞以外的细胞发生的恶性肿瘤。肉瘤是上皮细胞以外的细胞发生的恶性肿瘤。LOGO发病因素包括内源性与外源性两类。发病因素包括内源性与外源性两类。v外源性因素外源性因素来自外界环境，与自然环境和生活条来自外界环境，与自然环境和生活条件密切相关，包括化学因素、物理因素、致瘤性件密切相关，包括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等；病毒、霉菌因素等；v内源性因素内源性因素则包括机体的免疫状态、遗传素质、则包括机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及激素水平以及DNA损伤修复能力等损伤修复能力等。LOGO目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍为手术切目前恶性肿瘤尚无满意的防

36、治措施，其治疗仍为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗。除、放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗。手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施，目的在于手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。清除或摧毁恶性肿瘤病灶。化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法。化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法。二、治疗方法二、治疗方法LOGO 抗肿瘤药物的基本情况抗肿瘤药物的基本情况 抗肿瘤药物抗肿瘤药物:化疗药物，中药，生物治疗药物，靶向治疗药物化疗药物，中药，生物治疗药物，靶向治疗药物 化疗药物（细胞毒药物）已进入一个瓶颈阶段，近年来无重大突破化疗药物（细胞毒药物）

37、已进入一个瓶颈阶段，近年来无重大突破 新品种增加不多，如培美曲塞，雷替曲塞，奥沙利铂，洛铂等新品种增加不多，如培美曲塞，雷替曲塞，奥沙利铂，洛铂等 有效率在有效率在15%15%40%40%，未有大的提高，未有大的提高 选择性差，毒副反应多，易产生耐药性选择性差，毒副反应多，易产生耐药性 中药经验有效，但延长生存的证据不足，正在被引起重视中药经验有效，但延长生存的证据不足，正在被引起重视 生物治疗作为肿瘤的辅助治疗方法，有一定效果，但亦无延长生存证据生物治疗作为肿瘤的辅助治疗方法，有一定效果，但亦无延长生存证据 分子靶向药物研究方兴未艾，如火如荼分子靶向药物研究方兴未艾，如火如荼 目前有目前有2

38、020余种药物已上市余种药物已上市 LOGO抗肿瘤作用的生化机制抗肿瘤作用的生化机制1.1.干扰核酸的生物合成：干扰核酸的生物合成：通过阻止通过阻止DNADNA合成，合成，抑制细胞分裂增殖，而使肿瘤细胞死亡。抑制细胞分裂增殖，而使肿瘤细胞死亡。2.2.直接影响直接影响DNADNA的结构与功能：的结构与功能：通过破坏通过破坏DNADNA结构或抑制拓结构或抑制拓扑异构酶活性，影响扑异构酶活性，影响DNADNA的复制和修复功能。的复制和修复功能。3.3.干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNARNA合成的药物：合成的药物：药物可嵌入药物可嵌入DNADNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止碱基对之间，干

39、扰转录过程，阻止mRNAmRNA的的形成形成LOGO4.4.干扰蛋白质合成与功能：干扰蛋白质合成与功能：药物可干扰微管装配和纺锤丝形成，干扰核蛋白体功能，药物可干扰微管装配和纺锤丝形成，干扰核蛋白体功能，影响氨基酸供应。影响氨基酸供应。5.5.调节体内激素平衡调节体内激素平衡：药物可通过补充或拮抗药物可通过补充或拮抗调节体内激素平衡调节体内激素平衡 ，从而抑制，从而抑制某些激素依赖性肿瘤。某些激素依赖性肿瘤。LOGOv大多数抗肿瘤药物具有治疗指数低、毒性大的特点大多数抗肿瘤药物具有治疗指数低、毒性大的特点,体内吸收、分体内吸收、分布、代谢、排泄过程存在广泛的差异布、代谢、排泄过程存在广泛的差异

40、;v 肿瘤病人中肝、肾损害也很常见肿瘤病人中肝、肾损害也很常见,即使给予相同剂量的抗癌药即使给予相同剂量的抗癌药,血药浓度可相差血药浓度可相差3 31010倍倍;v同时由于抗肿瘤药物作用的滞后性同时由于抗肿瘤药物作用的滞后性,理论上抗肿瘤药物是进行治疗理论上抗肿瘤药物是进行治疗药物监测的合适药物。药物监测的合适药物。LOGO治疗药物监测存在的困难治疗药物监测存在的困难1、一些抗癌药是前体药物一些抗癌药是前体药物,需要在作用部位转化为活性代谢物才能需要在作用部位转化为活性代谢物才能发挥作用发挥作用,而活性代谢物在血液中不易检测而活性代谢物在血液中不易检测;另外由于药物作用部位远离血管、实体肿瘤具

41、有独特的血供另外由于药物作用部位远离血管、实体肿瘤具有独特的血供,因此因此需测量肿瘤组织的原药或活性代谢物的浓度需测量肿瘤组织的原药或活性代谢物的浓度,在通常情况下由于取在通常情况下由于取样困难而难以做到。样困难而难以做到。2 2、在肿瘤药物监测和疗效评价间存在相当长的时间间隔在肿瘤药物监测和疗效评价间存在相当长的时间间隔,用治愈率用治愈率作为疗效标准作为疗效标准,需要多年随访才能对治疗结果作出可靠评价。需要多年随访才能对治疗结果作出可靠评价。3 3、肿瘤病人多用药物联合化疗肿瘤病人多用药物联合化疗,难以确定单药的疗效或毒性。难以确定单药的疗效或毒性。4 4、化疗药常常是间隙给药化疗药常常是间

42、隙给药,难以达到稳态浓度。难以达到稳态浓度。这些因素增加了预测疗效和毒性的困难。这些因素增加了预测疗效和毒性的困难。LOGO血药浓度测定的方法血药浓度测定的方法v分光光度法、荧光法分光光度法、荧光法：v操作简便操作简便,但代谢产物往往有干扰但代谢产物往往有干扰,只能用在临床常规分析中只能用在临床常规分析中,以观察以观察血浓度的相对高低变化血浓度的相对高低变化,监测临床药效。监测临床药效。v放射免疫法以及酶免疫法：放射免疫法以及酶免疫法：v特异性较好特异性较好,可直接检测血清中的原药而不必分离代谢产物可直接检测血清中的原药而不必分离代谢产物,但有时但有时需孵化分离等步骤需孵化分离等步骤,操作并不

43、简便操作并不简便,其特点是采血样少其特点是采血样少,可同时进行许可同时进行许多血样的测定。多血样的测定。v气相色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法、高效液相色谱法、薄层扫描法：薄层扫描法：v由于灵敏度高由于灵敏度高,对各种代谢产物分离效果好对各种代谢产物分离效果好,操作简便快捷操作简便快捷,已成为最已成为最广泛的使用方法广泛的使用方法,可用以研究药物动力学参数及血浓度测定。可用以研究药物动力学参数及血浓度测定。LOGO药物的主要代谢产物药物的主要代谢产物v药物的主要代谢产物及其药理活性大多数药物进入体内经代谢酶系药物的主要代谢产物及其药理活性大多数药物进入体内经代谢酶系统的催化产生氧化、还原、水

44、解或结合等代谢反应。统的催化产生氧化、还原、水解或结合等代谢反应。v有的代谢产物有药理活性有的代谢产物有药理活性,有的则无活性有的则无活性,而使原药的药效增强或而使原药的药效增强或降低。因此降低。因此,了解药物的主要代谢物及其活性程度了解药物的主要代谢物及其活性程度,对指导临床合对指导临床合理用药有重要意义。理用药有重要意义。LOGO抗肿瘤药物的主要代谢物及其活性LOGO抗肿瘤药物的药代动力学参数及血浓度测定方法LOGO几种抗肿瘤药物血浓度测定的高效液相色谱法LOGO临床常见药物的治疗监测临床常见药物的治疗监测v一些抗肿瘤药物的药动学和药效学关系已基本明确一些抗肿瘤药物的药动学和药效学关系已基

45、本明确,其药动学参数其药动学参数可以指导临床个体化给药。临床治疗药物监测比较成熟可以指导临床个体化给药。临床治疗药物监测比较成熟,这些药物这些药物主要有主要有v氨甲蝶呤氨甲蝶呤(MTX)(MTX)v5 5氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)(5-FU)v紫杉醇紫杉醇(Paclitaxel)(Paclitaxel)等。等。LOGO甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）q药理作用：药理作用：又名氨甲蝶呤（amethopterin）,化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。细胞周期主要作用于S期。亦可抑制RNA和蛋白质的合成，延缓G1-S期，将细胞阻滞于G1期，

46、因而作用有自限性。不易通过血脑屏障。血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。LOGOq临床应用：临床应用：急性白血病：0.1mg/kg/日，口服、肌注或静注给药绒癌、恶性葡萄胎：10-30mg/日5日，口服或肌注骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌：头颈部肿瘤：大剂量（3-15g/m2）静注，q6h3日，加用醛氢叶酸（救援疗法）其他：鞘内注射LOGOq不良反应：不良反应：消化道症状骨髓抑制肝、肾功能损害生殖功能减退（少数）色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见）局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）LOGO甲氨蝶呤药物浓度监测的必要性甲氨蝶呤药物浓度监测的必要性大剂量使用容易导致MTX过量

47、中毒，且其在体内代谢具有显著的个体差异，难以通过MTX剂量或者患者的体重、年龄等预测MTX血药浓度。甲氨蝶呤使用大剂量疗法（112g/m2)时，需进行血药浓度监测。1、确定MTX使用剂量。剂量使用不当会降低病人五年生存率，甚至造成直接死亡。2、指导亚叶酸钙的救援。大剂量使用MTX后，如果救援剂使用不及时或剂量不足，对于正常细胞的损伤将不可逆转；救援剂使用过量，又会大幅影响MTX的治疗效果。3、减少毒性反应。在应用MTX大剂量冲击疗法时需参考MTX的血药浓度指标，指导亚叶酸钙救援，可克服肿瘤细胞反复接触低浓度MTX后可能产生的耐药性，增强抗肿瘤活性，预测药物可引发的不良反应，最大限度避免正常细胞

48、受到损害。LOGO血药浓度监测前及监测时的注意事项血药浓度监测前及监测时的注意事项1、采血时间（1）急性淋巴白血病：在开始滴注后24小时、48小时以及72小时取样；骨髓瘤：在滴注结束后的0小时、24小时、44小时和68小时取样。（2）采血管：肝素采血管、草酸盐采血管、EDTA-抗凝采血管（紫帽），取静脉血2ml。2、监测方法的选择目前测定甲氨蝶呤的常用的方法主要有：高效液相色谱法、酶联吸附免疫分析技术和酶放大免疫分析技术等，酶放大免疫分析技术，对比其他监测方法具有操作简便、自动化程度高、测定周期短等特点。建议患者在选择不同医院时注意询问其甲氨蝶呤的检测方法，并尽可能选择同一种检测方法。LOGO

49、血药浓度监测前及监测时的注意事项血药浓度监测前及监测时的注意事项v3、血药浓度参考值范围（1）急性淋巴细胞白血病：24小时，MTX浓度不高于10mol/l；48小时，MTX浓度不高于1mol/l；72小时，MTX浓度不高于0.1mol/l。（2）骨髓瘤患者：0小时，MTX浓度不低于700mol/l；24小时，MTX浓度不高于10mol/l；48小时，MTX浓度不高于1mol/l；72小时，MTX浓度不高于0.1mol/l。LOGO药物过量药物过量1、过量的表现：大剂量MTX化疗后27天开始出现消化道症状，入口腔、咽部和胃肠道出现红斑或溃疡，进而厌食、恶心、呕吐。消化道溃疡可导致出血、穿孔和中毒

50、性巨结肠症等。2、过量的处理：亚叶酸钙为MTX有效的解毒药，可中和MTX引起的造血系统毒性。MTX过量时，应该在1小时内给予等于或超过MTX解毒剂量的亚叶酸钙，并维持亚叶酸钙剂量至血清MTX水平降至0.1mol/l以下。作为甲氨蝶呤的“解救”疗法，亚叶酸钙剂量最好根据MTX血药浓度测定，一般采用的剂量为按体表面积9-15mg/m2，肌注或静注，每6小时1次，共用12次。LOGO小结:v 利用抗肿瘤治疗药物监测进行个体化给药时利用抗肿瘤治疗药物监测进行个体化给药时,因治疗因治疗药物监测的最基本条件药物监测的最基本条件 明确的量效关系对大多数符合明确的量效关系对大多数符合条件的抗肿瘤药来说只是量毒