抗恶性肿瘤药物的临床应用2课件.ppt

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1、基基基基础药础药础药础药理重点理重点理重点理重点实验实验实验实验室室室室药药药药理学教研室理学教研室理学教研室理学教研室The Key Laboratory of Basic PharmacologyDepartment of Pharmacology Zunyi Medical CollogeDeng Jiang Deng Jiang（Associate Prof.）抗恶性肿瘤药的临床应用抗恶性肿瘤药的临床应用什么是癌症？什么是癌症？l癌症是一组复杂的疾病，可累及全身各种不癌症是一组复杂的疾病，可累及全身各种不同的细胞和组织。同的细胞和组织。l癌细胞的生物学特点癌细胞的生物学特点:l细胞不受

2、控制的繁殖和生长。细胞不受控制的繁殖和生长。l癌细胞能扩散并侵袭身体其它部位，即转移。癌细胞能扩散并侵袭身体其它部位，即转移。中国肿瘤发病率和死亡率总体情况中国肿瘤发病率和死亡率总体情况总总体体肿肿瘤瘤发发病率和死亡率病率和死亡率较较高：高：肿肿瘤瘤发发病率：每病率：每1010万人中有万人中有286286人患癌；一生中有人患癌；一生中有22%22%的概率患癌症。的概率患癌症。肿肿瘤死亡率：每瘤死亡率：每1010万人有万人有181181人患癌死亡；一生中有人患癌死亡；一生中有13%13%的概率患癌的概率患癌死亡；死亡；每分每分钟钟就有就有6 6人被确人被确诊为诊为癌症，平均每癌症，平均每5 5位

3、癌症患者有位癌症患者有3 3人死亡。人死亡。1.老龄化。老龄化。2.环境污染。环境污染。3.生活节奏、饮食结构的变化。生活节奏、饮食结构的变化。4.诊断水平提高。诊断水平提高。肿瘤发病率升高的原因：肿瘤发病率升高的原因：信号传导失常信号传导失常自分泌生长因子增加自分泌生长因子增加基质金属酶分泌增加基质金属酶分泌增加癌基因激活癌基因激活抑癌基因失活抑癌基因失活血管生成因血管生成因子分泌增加子分泌增加生长因子生长因子/生长生长因子受体增加因子受体增加肿瘤形成的分子生物学基础肿瘤形成的分子生物学基础肿瘤细胞生物学细胞复制过程细胞复制过程正常细胞正常细胞正常细胞正常细胞DividingDividing

4、恶性转化恶性转化2 2个细胞个细胞个细胞个细胞双倍化双倍化4 4个细胞个细胞个细胞个细胞1616个细胞个细胞个细胞个细胞10 x106个细胞个细胞(20次的倍化次的倍化)肿瘤尚不可测量肿瘤尚不可测量10 x109个细胞个细胞(30次的倍化次的倍化)肿瘤包块出现肿瘤包块出现10 x1012个细胞个细胞(40次的倍化次的倍化)肿瘤重达肿瘤重达2 lb41-4841-48次的倍化次的倍化次的倍化次的倍化-死亡死亡死亡死亡双倍化双倍化8 8个细胞个细胞个细胞个细胞双倍化双倍化双倍化双倍化肿瘤细胞生物学致癌因子致癌因子细胞突变细胞突变血管形成血管形成迁移及浸润迁移及浸润毛细血管毛细血管/静脉静脉/淋巴管

5、形成淋巴管形成粘附粘附微血管床捕获微血管床捕获栓塞与循环栓塞与循环向血管外组织间隙浸润向血管外组织间隙浸润对微环境的反应对微环境的反应肿瘤细胞增生肿瘤细胞增生血管形成血管形成转移转移转移至其他转移至其他组织和器官组织和器官转移转移多种细胞的移行多种细胞的移行（淋巴细胞，（淋巴细胞，血小板）血小板）恶性肿瘤病因的研究恶性肿瘤病因的研究随着基础研究的全面展开，一直在不断的深化随着基础研究的全面展开，一直在不断的深化（1）细胞病：）细胞病：（长期以来的认识）（长期以来的认识）细细胞胞生生长长失失控控高度增殖高度增殖低度分化低度分化不死化不死化浸润、转移浸润、转移破坏正常组织破坏正常组织功能障碍功能障

6、碍营养耗竭营养耗竭器官衰竭器官衰竭恶液质恶液质死亡死亡先天遗传：先天遗传：不全排除，有遗传性的个体易感性不全排除，有遗传性的个体易感性细胞行为异常的原因？细胞行为异常的原因？失控增殖、低分化失控增殖、低分化后天获得：后天获得：外界环境诸因素外界环境诸因素(理化、生物等理化、生物等)体细胞基因突变体细胞基因突变细胞增殖周期紊乱细胞增殖周期紊乱（2）细胞周期病）细胞周期病细胞周期细胞周期周期细胞周期的概念细胞周期的概念细细胞胞周周期期间期间期丝裂期（丝裂期（M期）期）DNA合成前期（合成前期（G1期）期）DNA合成期（合成期（S期）期）DNA合成后期（合成后期（G2期）期）前期前期中期中期后期后期

7、末期末期细胞周期细胞周期中的细胞中的细胞G1期期G2期期S期期M期期细胞周期分期细胞周期分期一个细胞周期分：一个细胞周期分：G1、S、G2、M四个期。四个期。DNA synthesisSynthesis of components for MitosisMitosisSynthesis of components for DNA synthesisCells in this phase are not dividing but can re-enter the cell cycleThe cell cycle分裂增殖的细胞分裂增殖的细胞n增殖细胞群增殖细胞群n生生 长长 比比 率率处于处于G

8、G0 0期的细胞期的细胞无分裂增殖能力的细胞无分裂增殖能力的细胞按指数进行分裂增殖的细胞群。按指数进行分裂增殖的细胞群。growth fractiongrowth fraction：GFGF，处于按指数进行，处于按指数进行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的比率。比率。GFGF值越大，对药物的反应越敏感。值越大，对药物的反应越敏感。一般早期肿瘤一般早期肿瘤GFGF值大。值大。非增殖细胞群非增殖细胞群肿瘤的诊断肿瘤的诊断五级诊断五级诊断 1.临床诊断（病史，症状和体检）临床诊断（病史，症状和体检）2.特异性理化检查（如生化，肿标，影像学等）特异性理化检查（如生

9、化，肿标，影像学等）3.手术诊断（包括腔镜）手术诊断（包括腔镜）4.细胞学诊断（脱落细胞学，穿刺活检等）细胞学诊断（脱落细胞学，穿刺活检等）5.病理诊断病理诊断肿瘤的诊断手段肿瘤的诊断手段肿瘤标志物肿瘤标志物(1)甲胎蛋白甲胎蛋白：肝癌肝癌或生殖腺胚胎癌、妊娠、肝病活动期、消化道癌症。各种诊断或生殖腺胚胎癌、妊娠、肝病活动期、消化道癌症。各种诊断中专一性仅次于病理检查的诊断方法中专一性仅次于病理检查的诊断方法癌胚抗原癌胚抗原：吸烟、妊娠、：吸烟、妊娠、大肠癌大肠癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌和一些其他肿、肺癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌和一些其他肿瘤。不少良性疾病也有瘤。不少良性疾病也有15-53%

10、的病人增高。只有辅助价值。的病人增高。只有辅助价值。CA15-3：主要是：主要是乳腺癌乳腺癌的标志。卵巢癌、肺腺癌等以及良性乳腺疾病，也可的标志。卵巢癌、肺腺癌等以及良性乳腺疾病，也可超过正常。超过正常。CA125：卵巢癌卵巢癌的主要标记，的主要标记，妇科良性疾病（盆腔炎性病变和子宫内膜异位症）妇科良性疾病（盆腔炎性病变和子宫内膜异位症）、慢性胰腺炎、慢性肝炎、肝硬化及消化道恶性肿瘤，也可出现、慢性胰腺炎、慢性肝炎、肝硬化及消化道恶性肿瘤，也可出现CA125浓浓度增高。度增高。CA19-9：胃肠道恶性肿瘤增高，胃肠道恶性肿瘤增高，胰腺癌胰腺癌尤为明显，特异性更高，但慢性胰腺尤为明显，特异性更高

11、，但慢性胰腺炎、胆石症、肝硬化、病毒性肝炎者，也可见增高炎、胆石症、肝硬化、病毒性肝炎者，也可见增高肿瘤的诊断手段肿瘤的诊断手段肿瘤标志物（肿瘤标志物（2）胃癌抗原（胃癌抗原（CA724）主要见于胃肠道，卵巢肿瘤，对主要见于胃肠道，卵巢肿瘤，对胃癌、卵巢粘液性囊胃癌、卵巢粘液性囊 腺癌和非小细胞肺癌腺癌和非小细胞肺癌敏感度较高，对胆道系统肿瘤、结直肠癌、胰腺癌等敏感度较高，对胆道系统肿瘤、结直肠癌、胰腺癌等亦有一定的敏感性。也是一个非特异性肿瘤标志物。亦有一定的敏感性。也是一个非特异性肿瘤标志物。细胞角蛋白细胞角蛋白19的可溶片段的可溶片段（CYFRA21-1）：是一种新的检测）：是一种新的检

12、测肺癌肺癌的肿瘤标的肿瘤标记物，尤其对记物，尤其对非小细胞肺癌非小细胞肺癌的诊断具有重要价值，特异性达的诊断具有重要价值，特异性达87。对鳞。对鳞癌的敏感性高达癌的敏感性高达76.5。前列腺特异抗原：前列腺特异抗原：诊断诊断前列腺癌前列腺癌特异性高、敏感性强的肿瘤标志物。特异性高、敏感性强的肿瘤标志物。神经元特异性烯醇酶（神经元特异性烯醇酶（NSE）：小细胞肺癌和神经母细胞瘤增高。：小细胞肺癌和神经母细胞瘤增高。人绒毛促性腺激素（人绒毛促性腺激素（HCG）妊娠、睾丸肿瘤和妊娠、睾丸肿瘤和恶性滋养细胞肿瘤恶性滋养细胞肿瘤。大部分非。大部分非精原细胞性睾丸肿瘤及精原细胞性睾丸肿瘤及10%的精原细胞

13、瘤患者可呈现的精原细胞瘤患者可呈现HCG阳性。阳性。肿瘤的诊断手段肿瘤的诊断手段检查项目检查项目1、超声（淋巴结为主）、超声（淋巴结为主）2、CT（增强（增强CT），一般需），一般需达到达到5mm薄层薄层3、核磁共振、核磁共振4、骨扫描、骨扫描5、PET-CTPET-CT能早期诊断肿瘤等疾病。由于肿瘤细胞代谢活跃，摄取显像剂能力为正能早期诊断肿瘤等疾病。由于肿瘤细胞代谢活跃，摄取显像剂能力为正常细胞的常细胞的2-10倍，形成图像上明显的倍，形成图像上明显的“光点光点”，因此在肿瘤早期尚未产生解剖，因此在肿瘤早期尚未产生解剖结构变化前，即能发现隐匿的微小病灶结构变化前，即能发现隐匿的微小病灶(大

14、于大于5mm)。疗效疗效疗效疗效安全性安全性安全性安全性肿瘤病人的治疗策略肿瘤病人的治疗策略局部治疗的主要途径局部治疗的主要途径手手 术术放放 疗疗局部消融局部消融根治切除或姑息减瘤（外科）根治切除或姑息减瘤（外科）TACETACE、射频、消融、亚氦刀、射频、消融、亚氦刀、HiFUHiFU（多科室）（多科室）杀灭迅速生长的肿瘤细胞杀灭迅速生长的肿瘤细胞常规意义上的放疗，不同类型射线常规意义上的放疗，不同类型射线粒子植入、术中放疗、同位素内照射粒子植入、术中放疗、同位素内照射肿瘤治疗的常用手段肿瘤治疗的常用手段螺旋断层放射治疗系统螺旋断层放射治疗系统(TOMO)是将一台是将一台6兆伏（兆伏（MV

15、）的医用直线加速器的主要部件安装在）的医用直线加速器的主要部件安装在64排螺旋排螺旋CT的滑环机架上，集的滑环机架上，集IMRT（调强放射治疗）和（调强放射治疗）和IGRT（图像（图像引导放射治疗）于一体，以螺旋引导放射治疗）于一体，以螺旋CT旋转扫描方式，结合高科技计算机断层影像导航调校，通过旋转扫描方式，结合高科技计算机断层影像导航调校，通过360度旋转，度旋转，51个弧度照射，从而实个弧度照射，从而实现现40 cm160 cm范围内的任何剂量分布要求，杀死这一范围内的各种分布、各种位置和各种形状的癌细胞。范围内的任何剂量分布要求，杀死这一范围内的各种分布、各种位置和各种形状的癌细胞。射波

16、刀（射波刀（Cyberknife）射波刀（射波刀（Cyber knife），又称），又称“立体定位射波手术平台立体定位射波手术平台”，无须使用金属头架或体架，它采用计算机立体定位导航和自动跟踪靶区，无须使用金属头架或体架，它采用计算机立体定位导航和自动跟踪靶区技术，治疗中实时追踪靶区（肿瘤），然后从技术，治疗中实时追踪靶区（肿瘤），然后从100多个节点对肿瘤实施聚焦照射。射波刀由直线加速器、机器人机械臂、治疗床、靶多个节点对肿瘤实施聚焦照射。射波刀由直线加速器、机器人机械臂、治疗床、靶区定位追踪系统（区定位追踪系统（target localization system）、呼吸追踪系统、治疗计划

17、系统、计算机网络集成与控制系统组成）、呼吸追踪系统、治疗计划系统、计算机网络集成与控制系统组成。全身抗肿瘤的主要治疗途径全身抗肿瘤的主要治疗途径化化 疗疗药物治疗药物治疗激素治疗激素治疗杀灭迅速生长的肿瘤细胞杀灭迅速生长的肿瘤细胞调节激素受体或抑制激素合成调节激素受体或抑制激素合成所需要的酶所需要的酶靶向治疗：抑制特异性的肿瘤信号传导途径靶向治疗：抑制特异性的肿瘤信号传导途径免疫治疗：免疫细胞，生物制剂免疫治疗：免疫细胞，生物制剂基因治疗，中医中药基因治疗，中医中药肿瘤内科治疗的发展史肿瘤内科治疗的发展史 某种程度上而言，肿瘤内科治疗的历史与新药发现的历史相关某种程度上而言，肿瘤内科治疗的历史

18、与新药发现的历史相关。年年 氮介（烷化剂）氮介（烷化剂）治疗淋巴瘤治疗淋巴瘤年年 （抗叶酸药）（抗叶酸药）治疗白血病治疗白血病年年 长春新碱（植物类）长春新碱（植物类）年年 环磷酰胺及氟尿嘧啶环磷酰胺及氟尿嘧啶年年 顺铂顺铂年代年代 紫杉醇及去长春花碱紫杉醇及去长春花碱在近年更推出了对以上药物的改良，提高了药物的疗效及减少了在近年更推出了对以上药物的改良，提高了药物的疗效及减少了副作用。副作用。细细胞胞周周期期非非特特异异性性药药物物细细胞胞周周期期特特异异性性药药物物铂类配合物铂类配合物抗代谢药抗代谢药烷化剂烷化剂抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素长春碱类长春碱类杀灭处于增殖杀灭处于增殖周期各时相的周

19、期各时相的细胞（包括细胞（包括G0期细胞）期细胞）仅对增殖仅对增殖周期的某周期的某些时相敏些时相敏感感 紫杉醇紫杉醇按肿瘤细胞群作用的药物分类按肿瘤细胞群作用的药物分类按肿瘤药物分类按肿瘤药物分类常用抗肿瘤药的作用与应用特点常用抗肿瘤药的作用与应用特点一、干扰核酸代谢的药物一、干扰核酸代谢的药物二、直接影响和破坏二、直接影响和破坏DNADNA结构和功能的药物结构和功能的药物三、抑制蛋白质形成的药物三、抑制蛋白质形成的药物四、影响微管蛋白质装配的药物四、影响微管蛋白质装配的药物五、其他（如肿瘤的生物治疗等）五、其他（如肿瘤的生物治疗等）一、干扰核酸代谢的药物一、干扰核酸代谢的药物q干扰核酸代谢的

20、药物：干扰核酸代谢的药物：S期期n抗叶酸类：抗叶酸类：甲氨喋呤甲氨喋呤n抗嘌呤类：抗嘌呤类：6-MPn抗嘧啶类：抗嘧啶类：5-FUn核苷酸还原酶抑制剂：核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲羟基脲n DNA多聚酶抑制剂：多聚酶抑制剂：阿糖胞苷阿糖胞苷甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）q药理作用：药理作用：又名氨甲蝶呤（又名氨甲蝶呤（amethopterin）,化学结构与叶酸相似，抑制二化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。细胞周期主要作用于细胞周期主要作用于S期期。亦可抑制亦可抑制RNA和蛋白质的合成，延缓和蛋

21、白质的合成，延缓G1-S期，将细胞阻滞于期，将细胞阻滞于G1期，因而作用有自限性。期，因而作用有自限性。不易通过血脑屏障。不易通过血脑屏障。血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。q临床应用：临床应用：急性白血病急性白血病：0.1mg/kg/日，口服、肌注或静注给药日，口服、肌注或静注给药绒癌、恶性葡萄胎绒癌、恶性葡萄胎：10-30mg/日日5日，口服或肌注日，口服或肌注骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌头颈部肿瘤头颈部肿瘤：大剂量（：大剂量（3-15g/m2）静注，）静注，q6h3日，加日，加用四氢

22、叶酸钙（救援疗法）用四氢叶酸钙（救援疗法）其他：鞘内注射其他：鞘内注射q不良反应：不良反应：消化道症状消化道症状骨髓抑制骨髓抑制肝、肾功能损害肝、肾功能损害生殖功能减退（少数）生殖功能减退（少数）色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见）色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见）局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）是腺嘌呤是腺嘌呤6位上的位上的-NH2被被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤药。所取代的衍生物，抗嘌呤药。在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸，在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍阻

23、止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。合成。对对S期期有效。有效。对儿童急淋白血病疗效好，因起效慢，多作维持用药。对儿童急淋白血病疗效好，因起效慢，多作维持用药。大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。有一定疗效。不良反应多见胃肠道反应和不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制骨髓抑制；少数病人可出现黄；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。6-巯嘌呤（巯嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）q药理作用：药理作用：S S期期特异性抗嘧啶药。特异性抗嘧啶药。在细胞内转化为在细胞内转化为 5-5-氟尿嘧啶脱

24、氧核苷酸氟尿嘧啶脱氧核苷酸 （5F-dUMP5F-dUMP），抑），抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧尿苷酸制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧尿苷酸 （dUMPdUMP）甲甲基化生成脱氧胸苷酸（基化生成脱氧胸苷酸（dTMP dTMP），从而影响，从而影响DNADNA合成，造成合成，造成细胞死亡；细胞死亡；5-FU5-FU在体内转化为在体内转化为5-5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNARNA中，干中，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制用。扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制用。5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU）q临床应用及不良反应：临床应用及不良反应：对多种肿瘤有效，

25、特别是对对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌消化道癌症和乳腺癌疗效较好；疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。不良反应主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓抑制、不良反应主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损害。见肝、肾功能损害。羟基脲（羟基脲（hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU）抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧

26、胞苷酸，从而抑制抑制DNA的合成。的合成。它能选择性地作用于它能选择性地作用于S期期细胞。细胞。对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于其急变。对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于其急变。对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。常作为同步化疗药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。常作为同步化疗药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。不良反应主要为不良反应主要为骨髓抑制骨髓抑制。也可有胃肠道反应。可致畸胎，。也可有胃肠道反应。可致畸胎，孕妇忌用。肾功能不良者慎用。孕妇忌用。肾功能不良者慎用。阿糖胞苷（阿糖胞苷（cytarabine,AraC）抑制抑制DNA多聚酶，阻止多聚酶，阻止D

27、NA合成；或掺入合成；或掺入DNA中，干扰中，干扰复制；还可掺入复制；还可掺入RNA中，干扰其功能中，干扰其功能作用于作用于S期，还可延缓期，还可延缓G1期细胞进入期细胞进入S期。期。主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷，主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。迅速由尿排出。治疗治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病成人急性粒细胞或单核细胞白血病。对实体瘤单独。对实体瘤单独应用疗效不满意。应用疗效不满意。不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应 烷化剂：氮芥；环磷酰胺；噻替哌；白消安；烷化剂：氮芥；环磷酰胺；噻替哌；白消安；铂类化合物：铂类化合物

28、：顺铂顺铂抗生素类：丝裂霉素；博来霉素；抗生素类：丝裂霉素；博来霉素；喜树碱类：喜树碱喜树碱类：喜树碱二、直接影响和破坏二、直接影响和破坏DNA结构和功能的药物结构和功能的药物药理作用：药理作用：在体外无活性。在体外无活性。在体内经肝细胞色素在体内经肝细胞色素P450氧化、裂环生成中间产物氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺（醛磷酰胺（aldophosphamide）,它在肿瘤细胞内，它在肿瘤细胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥（分解出有强效的磷酰胺氮芥（phosphamide mustard），才与），才与DNA发生烷化，形成交叉联结，发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。抑制肿瘤细胞的生长

29、繁殖。属于属于周期非特异性药物周期非特异性药物。还有免疫抑制作用。还有免疫抑制作用。环磷酰胺（环磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX）药动学：药动学：口服吸收良好，口服吸收良好，1h后血中药物达峰浓度，后血中药物达峰浓度，17%31%的药物以原形由粪排出。的药物以原形由粪排出。30%以活性型由尿排出，对以活性型由尿排出，对肾和膀胱有刺激性。肾和膀胱有刺激性。静脉注射静脉注射68mg/kg后，血浆后，血浆t1/2约为约为6.5h。在肝及肝癌组织中分布较多。在肝及肝癌组织中分布较多。临床应用：临床应用：对对恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤疗效显著。疗效显著。对多发性

30、骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等均有一癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等均有一定疗效。定疗效。不良反应不良反应胃肠道反应、脱发胃肠道反应、脱发骨髓抑制骨髓抑制出血性膀胱炎出血性膀胱炎偶可影响肝功能，导致黄疸；偶可影响肝功能，导致黄疸；还致凝血酶原减少；还致凝血酶原减少；久用可致闭经或精子减少久用可致闭经或精子减少顺铂（顺氯氨铂，顺铂（顺氯氨铂，cisplatin,DDP）与与DNA双链上的碱基形成交叉联结，抑制双链上的碱基形成交叉联结，抑制DNA功能。功能。为为周期非特异性药物周期非特异性药物。对

31、对睾丸肿瘤与睾丸肿瘤与BLM及长春碱联合化疗，可以根治及长春碱联合化疗，可以根治。对卵对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。等也有效。主要不良反应有主要不良反应有肾毒性肾毒性，恶心、呕吐的发生率较高。还，恶心、呕吐的发生率较高。还能致听力减退及神经症状。能致听力减退及神经症状。丝裂霉素丝裂霉素C（mitomycin C,MMC）化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用。化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用。能与能与DNA的双链交叉联结。可抑制的双链交叉联结。可抑制DNA复制，也能使部分复制，也能使部分DNA断裂。断裂。属属周期非特

32、异性药物周期非特异性药物。可用于可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。等。不良反应：骨髓抑制、消化道反应。不良反应：骨髓抑制、消化道反应。博来霉素（平阳霉素，博来霉素（平阳霉素，bleomycin,BLM）能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使DNA单单链断裂链断裂，阻止，阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。复制，干扰细胞分裂繁殖。属属周期非特异性药物，作用于周期非特异性药物，作用于G2及及M期期，并，并延缓延缓S/G2边界期及边界期及G2期期时间。时间。主要用于主要用于鳞状上皮癌鳞

33、状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）。颈等）。与顺铂及长春碱合用治疗睾丸癌，可达根治效果与顺铂及长春碱合用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用于。也用于淋巴淋巴瘤瘤的联合治疗。的联合治疗。喜树碱类喜树碱类喜树碱（喜树碱（camptothecine）和羟喜树碱（）和羟喜树碱（hydroxy camptothecine）是从珙桐科乔木喜树的根皮、果实提取的生物碱。两药能干扰是从珙桐科乔木喜树的根皮、果实提取的生物碱。两药能干扰DNA拓扑异构酶拓扑异构酶(topoisomerase)，破坏，破坏DNA结构，并抑制结构，并抑制DNA的合成。的合成。为为周期特

34、异性药物周期特异性药物，主要作用于，主要作用于S期，并延缓期，并延缓G2期向期向M期期转变。转变。喜树碱用于治疗喜树碱用于治疗胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病等。等。羟喜树碱用于羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病原发性肝癌、头颈部癌和白血病等。等。不良反应主要有不良反应主要有胃肠道反应、骨髓抑制和血尿胃肠道反应、骨髓抑制和血尿，少数有脱发。羟喜树碱不良反应较轻。少数有脱发。羟喜树碱不良反应较轻。干扰氨基酸供应的药物：干扰氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶门冬酰胺酶；干扰核蛋白体功能的药物：干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉酯碱三尖杉酯

35、碱；影响转录的药物：影响转录的药物：阿霉素等阿霉素等三、抑制蛋白质合成的药物三、抑制蛋白质合成的药物L-门冬酰胺酶（门冬酰胺酶（L-asparaginase，ASP）L-门冬酰胺是重要氨基酸，某些肿瘤细胞不能自行合成，需从细门冬酰胺是重要氨基酸，某些肿瘤细胞不能自行合成，需从细胞外摄取。胞外摄取。L-门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受抑。正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少。供应，生长受抑。正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少。主要用于主要用于急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病。常见的不良反应有胃肠道反应及精神

36、症状。也可引起血浆蛋白低常见的不良反应有胃肠道反应及精神症状。也可引起血浆蛋白低下及出血。偶见过敏反应，应作皮试。下及出血。偶见过敏反应，应作皮试。从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段，并使核蛋白体分解，其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但对释出新生肽链，但对mRNA或或tRNA与核蛋白体的结合并无阻与核蛋白体的结合并无阻抑作用。抑作用。对对急性粒细胞白血病急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血病也有效。疗效较好，对急性单核细胞白血病也有效。只作缓慢静脉滴注用。只作缓慢静脉

37、滴注用。不良反应有不良反应有白细胞减少及胃肠道反应白细胞减少及胃肠道反应，也有，也有心率加快、心肌缺心率加快、心肌缺血血等。等。三尖杉酯碱（三尖杉酯碱（harringtonine）2023/4/23安医大能嵌入能嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制碱基对之间，阻止转录过程，抑制RNA合成，也阻合成，也阻止止DNA复制。属复制。属周期非特异性药物周期非特异性药物。临床临床抗瘤谱广抗瘤谱广，疗效高，可用于，疗效高，可用于多种肿瘤多种肿瘤的联合化疗，如非何的联合化疗，如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。癌及

38、肉瘤类。不良反应有不良反应有骨髓抑制及口腔炎骨髓抑制及口腔炎，尤应注意其，尤应注意其心脏毒性心脏毒性，早期可，早期可出现各种心律失常，积累量大时可致心肌损害或心力衰竭。应出现各种心律失常，积累量大时可致心肌损害或心力衰竭。应将总量限制在将总量限制在550mg/m2以下。以下。阿霉素（多柔比星，阿霉素（多柔比星，doxorubicin,adriamycin,ADM）周期非特异性药物周期非特异性药物。插入插入DNA中相邻的鸟嘌呤中相邻的鸟嘌呤-胞嘧啶胞嘧啶G=C碱基对之间，碱基对之间，妨碍妨碍RNA聚合酶沿前聚合酶沿前DNA分子前进分子前进 阻碍阻碍RNA多聚酶（转录酶）的功能多聚酶（转录酶）的功

39、能 阻止阻止RNA特别是特别是mRNA和蛋白质的合成。和蛋白质的合成。G1前期前期正是合成新的正是合成新的mRNA的时期，故的时期，故最敏感最敏感。放线菌素放线菌素D（dactinomycin,DACT）长春碱类长春碱类鬼臼毒素类鬼臼毒素类四、影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成的药物四、影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成的药物2023/4/23安医大长长 春春 花花 长春碱类长春碱类主要有主要有长春碱（长春碱（vinblastin,VLB）及长春新碱）及长春新碱（vincristin,VCR）,它们为夹竹桃科长春花（它们为夹竹桃科长春花（Vinca roseal）植物）植物所含的生物碱。所含的生物碱。

40、可使细胞有丝分裂可使细胞有丝分裂停止于中期停止于中期。对有丝分裂的抑制作用，。对有丝分裂的抑制作用，VLB较较VCR强，但后者的作用不可逆。强，但后者的作用不可逆。作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性，从而影响作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性，从而影响微管装配和纺锤丝的形成。微管装配和纺锤丝的形成。是作用于是作用于M期期的药物。的药物。VLB主要用于主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。VCR对对小儿急性淋巴细胞白血病小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较快，疗效较好，起效较快，常与强的松合用作诱导缓解药。对淋巴瘤类也有效，并常与

41、强的松合用作诱导缓解药。对淋巴瘤类也有效，并常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。VLB可引起可引起骨髓抑制、白细胞及血小板减少骨髓抑制、白细胞及血小板减少。也有脱发、。也有脱发、恶心等。偶有外周神经症状。静脉注射因刺激导致血栓恶心等。偶有外周神经症状。静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎。性静脉炎。VCR对骨髓抑制不明显，主要引起神经症状，表现为对骨髓抑制不明显，主要引起神经症状，表现为指、趾麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎等。指、趾麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎等。鬼臼毒素类鬼臼毒素类鬼臼毒素（鬼臼毒素（podophyllotoxin）是植物西藏鬼

42、臼）是植物西藏鬼臼（Podophyllus emodii Wall）的有效成分，经改造半合）的有效成分，经改造半合成又得依托泊甙（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，成又得依托泊甙（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etoposid,vepesid,VP-16）。鬼臼毒素能与微管蛋白相结合而破）。鬼臼毒素能与微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成。但坏纺锤丝的形成。但VP-16则不同，它能干扰则不同，它能干扰DNA拓朴拓朴异构酶，阻止异构酶，阻止DNA复制。复制。VP-16单用虽也有效，但单用虽也有效，但临床临床上常与顺铂联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤上常与顺铂联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤，有良好效果。，有良好效果。同类药鬼臼噻吩

43、甙（同类药鬼臼噻吩甙（VM-26）治疗脑瘤有效。不良反应）治疗脑瘤有效。不良反应有有骨髓抑制及胃肠道反应骨髓抑制及胃肠道反应。嘌呤合成嘧啶合成核糖核苷酸脱氧核糖核苷酸DNARNAtRNA,mRNA,rRNA蛋白质酶微管6-MT：抑制嘌呤合成；抑制核苷酸转化MTX:抑制嘌呤合成；抑制dTMP合成Ara-C：抑制DNA多聚酶；抑制RNA功能门冬酰胺酶：门冬酰胺脱氨基；抑制蛋白质合成5-FU：抑制dTMP合成博来霉素：破坏DNA，阻止修复烷化剂、丝裂霉素、顺铂：与DNA交叉联结长春碱：抑制微管的功能放线菌素-D：插入DNA；抑制RNA合成阿霉素、依托泊苷：抑制DNA拓朴酶II；抑制RNA合成在行化疗

44、药物治疗之前我们要认清以下问题：在行化疗药物治疗之前我们要认清以下问题：明确此次化疗的目的和预计治疗后可能达到的结果；明确此次化疗的目的和预计治疗后可能达到的结果；诊断明确，摸清肿瘤播及范围；诊断明确，摸清肿瘤播及范围；病人当前需解决的主要矛盾，全身及局部治疗的关系；病人当前需解决的主要矛盾，全身及局部治疗的关系；要有肿瘤综合治疗的观念，是否需要综合治疗及治疗要有肿瘤综合治疗的观念，是否需要综合治疗及治疗的总体安排。的总体安排。化疗治疗的适应证：化疗治疗的适应证：对化疗敏感的全身性恶性肿瘤，要把化疗治疗作为首选对象对化疗敏感的全身性恶性肿瘤，要把化疗治疗作为首选对象 无手术和放疗指征的播散性晚

45、期肿瘤或术后无手术和放疗指征的播散性晚期肿瘤或术后/放疗后复发转移者放疗后复发转移者 胸胸/腹腔和心包积液，釆用腔内给药或双路化疗的方法腹腔和心包积液，釆用腔内给药或双路化疗的方法 对化疗疗效较差的肿瘤，可釆用特殊给药途径或特殊给药方法以对化疗疗效较差的肿瘤，可釆用特殊给药途径或特殊给药方法以获得较好疗效；获得较好疗效；肿瘤引起的上腔静脉压迫肿瘤引起的上腔静脉压迫/颅内压增高病人，呼吸困难的病人，颅内压增高病人，呼吸困难的病人，先作化疗，减轻症状后再进一步釆用其他治疗；先作化疗，减轻症状后再进一步釆用其他治疗；有化疗、生物治疗指征的综合治疗的病人，手术前后需辅助化疗。有化疗、生物治疗指征的综合

46、治疗的病人，手术前后需辅助化疗。客观评价客观评价 年龄，平素健康状况年龄，平素健康状况 肿瘤病理性质和分化肿瘤病理性质和分化 选择药物对该肿瘤选择药物对该肿瘤既往重要病史，心，肝既往重要病史，心，肝 程度，原发肿瘤部位程度，原发肿瘤部位 敏感性，需要的有效敏感性，需要的有效肾功能状况，目前一般肾功能状况，目前一般 肿瘤波及的范围，肿瘤肿瘤波及的范围，肿瘤 的剂量，给药途径，的剂量，给药途径，状况，既往抗肿瘤病史等状况，既往抗肿瘤病史等 对周围组织和功能影响对周围组织和功能影响 用法，疗程，及病人用法，疗程，及病人 可能承受的能力可能承受的能力注意的事项注意的事项u密切观察病人血细胞，肝肾功能和

47、心电图变化，定期查血常密切观察病人血细胞，肝肾功能和心电图变化，定期查血常规（规（12次次/w），直至化疗疗程结束血细胞恢复正常为止），直至化疗疗程结束血细胞恢复正常为止u年龄年龄65岁以上或一般状况差者应酌情减量用药；岁以上或一般状况差者应酌情减量用药；u有骨髓转移者应密切注意观察；有骨髓转移者应密切注意观察；u既往放、化疗后骨髓抑制严重者用药应注意；既往放、化疗后骨髓抑制严重者用药应注意；u全骨盆放疗病人应注意血细胞，并根据情况掌握用药；全骨盆放疗病人应注意血细胞，并根据情况掌握用药；u严重贫血的病人应先纠正贫血；严重贫血的病人应先纠正贫血；u必须在有经验的专科医师指导下应用。必须在有经验

48、的专科医师指导下应用。停药指征停药指征 n白细胞低于白细胞低于3 109/L，或血小板低于，或血小板低于80109/L时，时，应停药观察；应停药观察；n肝肾功能或心功能操作者；肝肾功能或心功能操作者；n感染发热，体温在感染发热，体温在38度以上；度以上；n出现并发症，如胃肠穿孔或出血，肺大硌血；出现并发症，如胃肠穿孔或出血，肺大硌血；n用药二周期，肿瘤病变恶化，可停用此方案，改换其用药二周期，肿瘤病变恶化，可停用此方案，改换其它方案。它方案。化疗药物仍存在着对肿瘤选择性差、免疫抑制及不良反化疗药物仍存在着对肿瘤选择性差、免疫抑制及不良反应多而严重、可产生耐药性等缺点。应多而严重、可产生耐药性等

49、缺点。在分子生物学、细胞动力学、免疫学的理论指导下以及在分子生物学、细胞动力学、免疫学的理论指导下以及采用联合用药的方法，恶性肿瘤化学治疗的疗效取得了采用联合用药的方法，恶性肿瘤化学治疗的疗效取得了显著的提高，并明显减少了不良反应及耐药性的发生。显著的提高，并明显减少了不良反应及耐药性的发生。五、肿瘤生物治疗五、肿瘤生物治疗抗肿瘤血管生成药物、肿瘤细胞的诱导分化治疗、抑制抗肿瘤血管生成药物、肿瘤细胞的诱导分化治疗、抑制多胺生物合成的药物、干扰肿瘤细胞膜磷脂代谢药物、多胺生物合成的药物、干扰肿瘤细胞膜磷脂代谢药物、拓扑异构酶抑制剂等方面进行了不少工作，并取得了进拓扑异构酶抑制剂等方面进行了不少工

50、作，并取得了进展。展。利用一些新的思路，寻找有效的抗肿瘤药物，如肿瘤抑利用一些新的思路，寻找有效的抗肿瘤药物，如肿瘤抑制基因替代疗法、反义基因治疗及生长抑制剂的研究亦制基因替代疗法、反义基因治疗及生长抑制剂的研究亦在进行中。在进行中。以周期素、端粒酶、以周期素、端粒酶、Ras蛋白等作为靶点，研究新的抗蛋白等作为靶点，研究新的抗肿瘤药物亦在探索中。肿瘤药物亦在探索中。肿瘤生物治疗主要策略：肿瘤生物治疗主要策略：增强机体抗肿瘤免疫；增强机体抗肿瘤免疫；诱导肿瘤细胞凋亡；诱导肿瘤细胞凋亡；抑制肿瘤血管的形成；抑制肿瘤血管的形成；提高宿主对肿瘤常规治疗的耐受力或加速提高宿主对肿瘤常规治疗的耐受力或加速