镰刀型细胞贫血病诊疗指南.docx

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1、镰刀型细胞贫血病诊疗指南概述镰刀型细胞贫血病sickle cell dis，eSaCsDe 是一种常染色体显性遗传血红蛋白Hb 病。由于 -肽链第 6 位的谷氨酸被缬氨酸替代，使血红蛋白 Shemoglobin S，HbS 特别，以致红细胞呈镰刀状得名。临床表现为慢性溶血性贫血、慢性局部缺血导致器官组织损害、易感染和再发性苦痛危象以前也称为镰状细胞危象。镰状细胞综合征通常用于描述与链状细胞转变现象有关的全部疾病，包括纯合子状态、杂合子状态、HbS 与其他特别血红蛋白的双杂合子状态 3种主要表现形式，而镰状细胞贫血病这一术语则通常用于描述 HbS的纯合状态。病因和流行病学镰状细胞贫血病是 194

2、9 年世界上觉察的第一个分子病，由此开创了疾病分子生物学。正常成人血红蛋白是由两条 链和两条 链相互结合成的四聚体，链和 链分别由 141 和 146 个氨基酸挨次连接构成。镰状细胞贫血患者因链第6 位氨基酸谷氨酸被缬氨酸所代替，形成了特别HbS ，取代了正常血红蛋白HbA ，在脱氧状态时 HbS分子间相互作用，聚拢成为溶解度很低的螺旋形多聚体，使红细胞扭曲成镰状细胞镰变。这种多聚体形似长绳状，由于其HbS 的 链与邻近的 链通过疏水链连接，构造格外稳定，水溶性较氧合 HbS降低 5 倍以上。纤维状多聚体与细胞膜平行严密接触，也常与其他纤维连成线，所以当有足够多的多聚体形成时，红细胞即由正常的

3、双凹圆盘状扭曲变为典型的月形或镰刀形，并导致红细胞变形性显著下降。脱氧HbS 的聚合是慢性缺血、血管堵塞现象的必要条件。红细胞内HbS 浓度、脱氧程度、酸中毒、红细胞脱水程度等很多因素与红细胞镰变有关。红细胞镰变的初期是可逆的，赐予氧即可逆转镰变过程。但当镰变已严峻损害红细胞膜后，镰变就变为不行逆，即使将这种细胞置于有氧条件下，红细胞仍保持镰状。镰变的红细胞僵硬， 变形性差，可受血管的机制破坏和单核巨噬系统吞噬而发生溶血。镰变的红细胞还可使血液黏滞性增加，血流缓慢，加之变形性差，易堵塞毛细血管引起局部缺氧和炎症反响导致相应部位产生苦痛危象，多发生于肌肉、骨骼、四肢关节、胸腹部，尤以关节和胸腹部

4、为常见。以下几个因素也能转变这一聚合过程。胎儿血红蛋白fetal hemoglobin，HbF 是这种聚合效应的一个主要调整因子，HbF 水平越高，则镰状细胞贫血的临床和血液学特征就越趋于良性。然而，单独的聚合现象并不能解释SCD 的病理生理过程。随后的红细胞膜构造和功能转变、细胞体积掌握失调及对血管内皮的黏附增加也发挥了重要作用。如父母双方均有特别基因，则患者为纯合子状态，临床病症显著、发病年龄小、预后差；而杂合子状态，即正常 HbA 与特别HbS 相混， 临床病症异质性强，轻症者可活至成年，重症者可反复消灭危象发作。镰状细胞贫血病的发生率为 8/100 000，但是在某些人种中却有较高的发

5、生率，例如非洲裔的美国人发生率为1/600以及西班牙裔的美国人为 1/14001/1000。这种病常见于非洲和美洲黑种人。人们在非洲疟疾流行的地区觉察镰刀型细胞杂合基因型个体对疟疾的感染率比正常人低得多。这是由于镰刀型细胞杂合基因型在人体本身并不表现明显的临床贫血症 状，而对寄生在红细胞的疟原虫却是致死的。在疟疾流行的地区，不利的镰刀型细胞基因突变可转变为有利于防止疟疾的流行。临床表现患者诞生后半年内血红蛋白主要是HbF ，故表现通常不明显。半年后HbF 渐渐由HbS 替代，病症和体征渐渐显现。一方面表现为慢性溶血性贫血，除贫血相关病症，因胆红素上升可引起皮肤、巩膜轻中度黄染、色素性胆石症，当

6、严寒、感染、脱水时病症可能加重。婴幼儿可消灭脾大，随年龄增长，脾脏可因脾梗死、纤维化而缩小，由于脾内红细胞镰变导致脾功能障碍以及脾脏不能从血流中过滤微生物，患者很简洁因荚膜微生物特别是肺炎链球菌和流感嗜血杆菌和病毒如H1N1 和细小病毒而发生感染，而功能障碍性IgG 和IgM 抗体反响、补体结合旁路途径的缺陷及调理吞噬功能障碍也可能在侵袭性感染的易感性方面起肯定作用。如早年发 病，患者多有生长和发育不良，一般状况差，易发生感染。假设大量血液滞留在肝、脾，将会消灭肝脾进展性肿大而发生低血容量性休克， 又叫作滞留型危象或隐退综合征。另一方面由于毛细血管微血栓而引起反复发作的血管堵塞性疼 痛。因微小

7、血管闭塞引起局部组织缺氧和炎症反响，在婴幼儿而消灭指趾手足关节肿胀、充血、苦痛时称手足综合征，2 岁内患儿 50有手足综合征，儿童和成人多表现为四肢肌痛、大关节苦痛和腰背苦痛，严峻者可消灭猛烈腹痛常见缘由为脾梗死、头痛， 甚至肢体瘫痪、昏迷。随着时间的推移，血管堵塞几乎可发生于每个器官系统，可以消灭周期性苦痛，患者瘦弱、易疲乏、易感染、养分不良，各种缘由引起的内脏缺氧使更多的红细胞镰变导致慢官损害，也可引起多发性心、肺、肾、肝、脑栓塞等严峻合并症，从而导致与该疾病相关的特征性急慢性多系统衰竭。导致多器官功能障碍的进展性血管堵塞，也可以在没有任何明显临床表现的状况下发生。因骨髓造血组织过度代偿性

8、增加使骨皮质变薄、骨质疏松、脊柱变形、股骨头无菌坏死，如有骨梗死则可导致局部骨质硬化，如感染微小病毒，则可能引起骨髓增生低下、贫血突然加重、网织红显著削减。眼部病症可能消灭眼底视网膜血管栓塞引起眼底出血、视网膜脱离。另外，尚可影响神经系统的发育而消灭智力低下。急性苦痛发作以前称为镰状细胞危象是血管堵塞大事最常见的类型，多发生于病情突然加重时，可以引起严峻临床表现，甚至死亡。虽然血管梗死可以发生于任何部位，但梗死引起的苦痛部位最常见于四肢，膝部及以下多见，其次为胸背部及腹部。频繁苦痛发作则严峻影响患者的生存质量。在超过 25的患者中急性苦痛为疾病的首发病症。在大于 2 岁的患儿中是最常见的病症。

9、急性苦痛这一并发症也是SCD 患者通常寻求医疗救助的缘由，尽管有些苦痛发作时间短暂，并在家中进展处理。苦痛的频率在 1939 岁间到达顶峰；大于 19 岁的患者苦痛越频繁，则病死率越高。患者消灭急性苦痛发作的程度和频率存在相当大的差异。一项大型争论显示，1/3的患者很少有苦痛，1/3的患者每年因苦痛而住院治疗 26 次，而 1/3的患者每年因苦痛相关的住院治疗则超过 6 次。有争论说明，苦痛频率与高血红蛋白水平血红蛋白浓度大于 8.5g/dl 、HbF 水平较低相关。苦痛可能会由以下大事引起：如脱水、代谢性酸中毒、感染、应激、月经、饮酒、低氧，罕见状况下还包括堵塞性睡眠呼吸暂停。然而，大多数苦

10、痛发作没有明确的缘由。苦痛的严峻程度可从稍微到猛烈不等。大约 1/2的苦痛发作伴随客观的临床体征，如发热、肿胀、压痛、呼吸过速、高血压、恶心和呕吐。关心检查1. 外周血 血红蛋白 50100g/L，病情加重时可能进一步降低， 白细胞及血小板一般正常，网织红细胞通常存在不同程度的上升，多在 10以上，血涂片可见红细胞大小不等，嗜多色、嗜碱性点彩细胞增多，可见有核红细胞、靶形红细胞、异型红细胞、Howell-Jolly小体，镰状红细胞并不多见，假设有觉察有利于诊断，但外周血涂片中存在细胞镰状形态并不能诊断急性苦痛发作。通常承受“镰变试验”检查有无镰状红细胞。2. 骨髓象 可见红系显著代偿性增生。假

11、设叶酸缺乏，可消灭细胞巨幼变，如有病毒感染，可引起红系增生低下或再生障碍性贫血骨髓象表现。3. 生化检查 可觉察血胆红素轻、中度上升，乳酸脱氢酶上升， 溶血加重时显著增高。本病的溶血虽以血管外溶血为主，但也存在血管内溶血。4. 血浆结合珠蛋白 降低，血浆游离血红蛋白可能增高。5. 血红蛋白电泳 显示 HbS 占 80以上，HbF 增多至 2 15，HbA2 正常，而HbA 缺如。6. 红细胞渗透脆性 显著减低。7. 红细胞寿命检测 明显缩短至 515 天正常为 285 天，目前临床上使用放射性元素标记进展红细胞半衰期检测已极少开展。8. 没有哪一种试验室检验可明确诊断血管堵塞性大事 标准的试验

12、室检测不能用于区分苦痛危象和基线状况。急性血管堵塞最有期望的试验室指标是镰状细胞亚群密度分布和血液流变学特征的变化。在苦痛发作前 13 天，通常会消灭致密细胞增多以及镰状细胞的最大可变形性降低；随后致密细胞数目削减，红细胞可变形性增加至高于稳定状态时。观看结果说明，危象的第一阶段可能以微循环中可变形细胞的优先被捕获trapping 为特征；这些可变形细胞更有可能黏附到血管内皮上。苦痛的进展也与急性期反响物如C 反响蛋白、纤维蛋白原、白细胞介素-1、肿瘤坏死因子和血清黏稠度水平的变化相关。9. 其他关心检查 依据病情、临床表现、病症、体征选择进展心脏超声、B 超、X 线、CT 、MRI 等检查。

13、诊断镰状细胞贫血的诊断标准*：1. 临床表现黄疸、贫血、肝脾肿大、骨关节及胸腹苦痛等；2. 红细胞镰变试验阳性；3. 遗传史；4. 种族地区发病；5. 血红蛋白电泳分析显示主要成分为 HbS* 。*.SCD 患者在诞生时和诞生后最初几个月没有临床表现，在 3 月龄时，SCD 患儿的外周血中可见到镰状细胞，到 4 月龄时显现出中重度的溶血性贫血。在胎儿期或生儿期可能难以鉴定成人血红蛋白，由于那时以血红蛋白Fhemoglobin F，HbF 为主，简洁混淆可溶性试验对HbS 的检测结果。如有条件，可进展氨基酸分析或基因检测。如在流行区或高发人群中有以下状况之一应想到本病的可能：儿童贫血伴有生长发育

14、缓慢；阳性家族史伴有贫血；小儿反复消灭手足肿痛；不明缘由反复感染与肝脾肿大。鉴别诊断镰状细胞贫血病是一种标志性特征为血管堵塞现象和溶血性贫血的遗传性疾病，需要与存在HbS 的良性携带状态进展鉴别。HbS来源于一个镰状 珠蛋白基因突变而其他 珠蛋白基因正常，称为镰状细胞性状sickle cell tr，ai是t 一种良性携带状态，其特征为杂合性镰状血红蛋白突变，而非疾病。如一个镰状突变联合一个 珠蛋白基因突变可导致两种良性携带状态，即镰状细胞性状及 地中海贫血特质也称为微型地中海贫血，这类患者没有临床疾病。当HbS来源于一个镰状 珠蛋白基因突变与另一个珠蛋白基因突变组成的复合杂合性突变，则形成镰

15、状细胞-地中海贫血或血红蛋白 C 相关的遗传疾病。遗传询问与产前诊断镰状细胞贫血病是严峻影响日常活动力量的慢性疾病，有时甚至危及生命。镰状细胞贫血病只会消灭于夫妇两人皆为镰刀形细胞特征携带者的家庭。因此，建议全部的携带者均应承受遗传询问，避开携带者之间联姻。由于这类疾病在临床上较严峻并且缺乏根治手段，人们开发出胎儿样本采集以及基于DNA 的产前诊断方法。应在妊娠早期向有风险的夫妇供给血红蛋白病检测，并在适宜的状况下供给产前诊断的时机。目前，胎儿 DNA 样本是通过在妊娠 810 周行绒毛膜绒毛取样获得，也是一个很有效的产前诊断方法。对父母均系HbAS 者，行孕妇羊水层细胞核内酶检测，分析DNA

16、 碎片来确定胎儿是否患病的方法安全、牢靠。胚胎植入前诊断以及检测从母体循环分别出的胎儿细胞这类方法并未常规使用。尽管后两种检测手段价格昂贵且少有开展，但是美国和欧洲的生殖中心正在制定胚胎植入前诊断SCD 的方案。治疗目前尚缺乏有效的治疗方法。对症治疗可以减轻患者病症与痛 苦。治疗的一般原则包含良好的患者教育、感染预防和处理、养分支持、苦痛治理，削减器官损伤及并发症。治疗目的在于预防缺氧、脱水、感染，初始预防措施还包括生儿期开头的青霉素预防性使用， 恰当的免疫接种以及对特别状况手术前预备、病症性贫血、急性脑卒中、多器官功能衰竭等患者的输血治疗。目前预防SCD 苦痛发作或病症性的SCD 患者的治疗

17、常使用羟基脲，在严峻发作病例，羟基脲通过增加HbF 的产生来削减镰状细胞血红蛋白的聚合过程，从而削减苦痛危象和需要输血的次数，尽早使用止痛药物，红细胞生成素也有肯定效果。本病主要是因缺氧使红细胞镰变阻碍毛细血管而造成苦痛危象，赐予氧气吸入有肯定帮助，必要时可考虑应用血管扩张药物。叶酸的补充能降低增高的半胱氨酸水平，改善血管内皮的功能。也有进展造血干细胞移植和胎肝造血干细胞移植以挽救患者和提高生存质量，由于承受人类白细胞抗原human leukocyte antig，enHLA 匹配同胞移植的 16 岁以上患者存在发生严峻毒性反响和死亡的风险，所以这种治疗主要仅限于16 岁以下的患者，且神经系统

18、后遗症似有增加，干细胞技术治疗或基因替代治疗已在动物模型中得以实现，但尚未能于临床开展。也有主见部分换血同时静脉滴注 5葡萄糖或右旋糖酐-40低分子右旋糖酐来降低血液黏稠度。小剂量双香豆素治疗可以削减病人血栓形成前状态的发生。可依据需要补充常常会缺乏的维生素D 和钙。镰状细胞贫血是一种严峻疾病，纯合子患者红细胞内 HbS 浓度较高，对氧的亲和力显著降低，加速氧的释放，预后较差，只有 14的患者生存至成年，假设无良好的医疗条件，患者并多于 30 岁前死亡。感染、心力衰竭、猝死、肾衰竭、肺部及中枢神经系统并发症、梗死危象引起的休克为常见的死因。妊娠简洁加速临床的恶化，且易发生流产和死胎。诊疗流程图

19、 106-1临床表现： 黄疸、贫血反复骨关节或胸腹苦痛红细胞镰变试验阳性血红蛋白电泳提示血氨基酸分析红蛋白 S 为主如或不基因典检型测确诊阳性家族史 种族地区发病图 106-1 镰刀型细胞贫血病诊疗流程参考文献1邓家栋.临床血液学.上海:上海科学技术出版社,2023:578-627. 2张之南,郝玉书,赵永强,王建祥等.血液病学.第 2 版. 北京:人民卫生出版社,2023:416-418.3 Bunn HF. Pathogenesis and treatment of sickle cell disease. N Engl J Med, 1997, 337:762.4 Akinsheye I

20、, Alsultan A, Solovieff N, et al. Fetal hemoglobin in sick cell anemia. Blood, 2023, 118:19.5 Rees DC, Williams TN, Gladwin MT. Sickle-cell disease. Lancet, 2023,376:2023.6 s:/ nhlbi.nih.gov/sites/default/files/media/docs/Evd-Bsd_Sic kleCellDis_Rep2023.pdf (Accessed on July 20, 2023).7 Yawn BP, Buchanan GR, Afenyi-Annan AN, et al. Management of sickle cell disease: summary of the 2023 evidence-based report by expert panel members. JAMA, 2023, 312:1033.