a17治疗中枢神经退行性疾病药.ppt

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1、a17治疗中枢神经退行性疾病药 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望 指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。主要包括：帕金森病（Parkinsons disease,PD)阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)亨廷顿舞蹈病(Huntington disease,HD)肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)中枢退行性疾病 PD又称震颤麻痹，典型症状为静止震颤、肌肉强直、运

2、动迟缓。主要由锥体外系功能失控所致。分为原发性（即PD）和继发性（帕金森综合征）两 类，后者可继发于脑动脉硬化、脑炎、衰老或化学和药物中毒等。原发性PD主要是基底神经节的黑质进行性变性引起 假说1：黑质-纹状体DA-Ach功能失衡 假说2：DA氧化自由基学说抗帕金森病药抗帕金森病药 正常时黑质纹状体有正常时两者处于动态平衡，参与调节机体运动机能:多巴胺能神经元对脊髓前角运动神经起抑制作用；胆碱能神经元对脊髓前角运动神经起兴奋作用。抗帕金森病药抗帕金森病药 多巴胺能神经元胆碱能神经元药物分为：药物分为：拟多巴胺药和胆碱受体阻断药两拟多巴胺药和胆碱受体阻断药两类。类。拟多巴胺类药拟多巴胺类药（一）

3、多巴胺的前体药 左旋多巴(levodopa)是DA递质的前体物质：酪氨酸L-多巴DA左旋多巴左旋多巴(levodopa)口服给药约1%透过血脑屏障进入中枢，被AADC转化成DA，补充纹状体内DA不足，治疗PD。其余被外周多巴脱羧酶脱羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障，只在外周发挥作用，引起严重不良反应。若同时服用外周脱羧酶抑制剂卡比多巴，可使进入脑内的左旋多巴增多，同时减少外周的不良反应。左旋多巴左旋多巴(levodopa)临床应用1.治疗PD病：起病初期疗效更显著。起效慢，用药2-3周才出现体征改善；1-6个月获得最大疗效。对轻症和年轻患者疗效较好，对重症和老年患者疗效较差。对肌肉僵直和运动困

4、难的疗效较肌肉震颤好，对痴呆症状不容易改善。左旋多巴左旋多巴(levodopa)临床应用2.治疗肝昏迷 使肝昏迷患者从昏迷变为清醒，但不能改善肝功能，不能根治。左旋多巴左旋多巴(levodopa)不良反应：因外周转变为多巴胺所致1.胃肠道反应:DA直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中D2R。D2R阻断药多潘立酮可消除恶心，呕吐。AADC抑制药卡比多巴亦可预防。2.心血管反应:30在治疗初期出现直立性低血压DA作用于交感神经反馈性抑制NA释放；DA作用于动脉壁DAR，扩管；DA作用于心脏R，用相应的阻断药有效。左旋多巴左旋多巴(levodopa)3.长期反应：运动过多症：异常动作，手足、躯体、舌不自主

5、运动，可用DA-R阻断药左旋千金藤啶碱治疗；症状波动：服用35年后，4080出现症状波 动：“开关反应”。可用L-DAAADC抑制药缓释剂、DA-R激动剂、MAO抑制剂司来吉兰，少量多次服药等方法防治；精神障碍；1015出现精神错乱，梦幻、幻 觉、幻视或抑郁症，可用氯氮平治疗。左旋多巴左旋多巴(levodopa)药物相互作用：维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，增强外周多巴脱羧酶的活性，使多巴胺生成增多，增强左旋多巴的外周副作用。L-Dopa增效药增效药 AADC抑制药：卡比多巴（甲基多巴肼）：不能透过血脑屏障，抑外周AADC。心宁美：本品L-Dopa 1:4或10。MAO-B选择性抑制药：司来吉兰

6、（丙炔苯丙氨）：对肠道MAO-A无作用，能迅速进入脑内，抑制DA降解。硝替卡朋：抑制COMT。L-Dopa增效药增效药 溴隐亭：DA2受体激动药 激动黑质-纹状体通路DA2R激动结节漏斗部DA2受体：减少催乳素和生长激素释放。临床应用:1.治疗PD，辅助左旋多巴控制不自主运动和过度开关现象2.闭经或乳溢3.垂体瘤金刚烷胺金刚烷胺药理作用：药理作用：抗病毒作用抗病毒作用 抗震颤麻抗震颤麻痹作用，疗效优于抗胆碱药而不及痹作用，疗效优于抗胆碱药而不及L-L-dopa,dopa,其特点是见效快、维持时间短、其特点是见效快、维持时间短、与与L-dopaL-dopa合用有协同作用合用有协同作用抗震颤麻痹机

7、制：促进多巴胺能神经抗震颤麻痹机制：促进多巴胺能神经末梢释放多巴胺，抑制再摄取及直接末梢释放多巴胺，抑制再摄取及直接激动多巴胺受体。激动多巴胺受体。临床应用：临床应用：震颤麻痹震颤麻痹 预防病毒感预防病毒感染。染。胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 代表药：苯海索（安坦）适应证：轻症PD患者 不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者 治疗抗精神病药引起的PD综合征，脑炎或动脉硬化 引起的震颤麻痹不良反应：与阿托品相似老年性痴呆老年性痴呆 老年性痴呆：一种由器质性的脑损伤导致的智能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力丧失，分为阿尔茨海默痴呆（AD）和血管性痴呆（VD）。AD病程3-20年，确诊后平均存

8、活10年，先有精神死亡，继之肉体死亡。老年性痴呆老年性痴呆 组织学变化特征：老年斑，神经元纤维缠结，淀粉样蛋白沉积解剖学基础：海马组织萎缩功 能 基 础：胆碱能神经兴奋传递障碍；AchR变性；神经元数目减少。治疗以改善症状为主：胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药 改善脑微循环药、钙拮抗药胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药 他克林（Tacrine)：可逆性胆碱酯酶抑制药。可促Ach释放、增N-R密度、加强神经-肌肉传递、抑制NMDA神经元毒性、抑MAO、促葡萄糖摄取等。可延缓病程112个月（注意肝毒性）。多奈派齐（Donepezil）：可逆性胆碱酯酶抑制药。石杉碱甲（Huperzine A）：强效、可逆性胆碱酯酶抑制药。脑代谢激活药脑代谢激活药 吡拉西坦（Piracetam）（脑复康、酰氨吡酮）：抗缺氧、增加能量合成、促进蛋白质和核酸酸合成、促胆碱合成、促多巴胺释放。用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、酒精药物或CO中毒引起的记忆障碍。改善微循环药物改善微循环药物 甲磺酸双氢麦角碱：-R阻断药，扩管抑制交感兴奋，去除血管痉挛因子，改善脑循环和脑供氧。脑动脉硬化症、脑震荡后遗症、AD等。钙拮抗药钙拮抗药 尼莫地平（Nimodipine)阻Ca2+进入细胞，抑制平滑肌收缩，解除血管痉挛，增加供血供氧，减少缺血性脑损伤，降低脑血管周围组织病变。蛛网膜下腔出血和急性脑血管病恢复期。缺血性神经元保护和VD。