医学专题一本科业余药化02.ppt

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1、第二章中枢神经第二章中枢神经(zhngshshnjng)(zhngshshnjng)(zhngshshnjng)(zhngshshnjng)系统系统药物药物Central Nervous System DrugsCentral Nervous System Drugs人民卫生出版社人民卫生出版社第一页，共九十四页。第二章中枢神经第二章中枢神经第二章中枢神经第二章中枢神经(zhngshshnjng)(zhngshshnjng)(zhngshshnjng)(zhngshshnjng)(zhngshshnjng)(zhngshshnjng)系统药物系统药物系统药物系统药物Central Nervou

2、s System DrugsCentral Nervous System DrugsCentral Nervous System DrugsCentral Nervous System Drugs镇静催眠药镇静催眠药1抗癫痫药物抗癫痫药物2抗精神病药抗精神病药3抗抑郁药抗抑郁药4镇痛药镇痛药5神经退行性疾病治疗药物神经退行性疾病治疗药物6第二页，共九十四页。第五节第五节 镇痛药镇痛药 AnalgesicsAnalgesics第三页，共九十四页。疼痛疼痛(tngtng)概述概述l疼痛：多种疾病的常见症状之一。疼痛：多种疾病的常见症状之一。l分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。分类：快痛（锐痛）和慢

3、痛（钝痛）。l病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性刺激在病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的对应，也是一种保护性警觉功能；但剧烈疼痛不脑内的对应，也是一种保护性警觉功能；但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且仅使病人感觉痛苦，而且(r qi)(r qi)常伴随情绪、心血管、呼常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。吸等异常，甚至休克。第四页，共九十四页。是是指指作作用用于于中中枢枢神神经经系系统统(xtng)，选选择择性性地地缓缓解或消除痛觉的阿片样镇痛剂（解或消除痛觉的阿片样镇痛剂（Opioidagents）。）。镇镇痛痛药药可可以以减减轻轻由由疼疼痛痛引引起起的的不不

4、愉愉快快情情绪绪，如如恐恐惧惧、紧紧张张、焦焦虑虑、不不安安等等，但但并并不不影影响响意意识识，也也不不干干扰扰神神经经冲冲动动传传导导，其其中中大大部部分分为为麻麻醉醉性性（或或成成瘾瘾性性）镇镇痛痛药药（Narcoticanalgesics）。）。镇镇 痛痛 药药第五页，共九十四页。镇痛药的分类(fn li)v按来源分为：吗啡按来源分为：吗啡(ma fi)(ma fi)生物碱类（吗啡生物碱类（吗啡(ma fi)(ma fi)及其衍生物）、半合成和全合成镇痛药三大类。及其衍生物）、半合成和全合成镇痛药三大类。v按机理分为：阿片受体激动剂、混合的激动按机理分为：阿片受体激动剂、混合的激动拮抗剂

5、（阿片受体部分激动剂）、阿片受体拮拮抗剂（阿片受体部分激动剂）、阿片受体拮抗剂。抗剂。第六页，共九十四页。受体的激动(jdng)和拮抗v受体激动剂受体激动剂为对受体有亲和力和内在活性的药物，为对受体有亲和力和内在活性的药物，能够与受体形成能够与受体形成(xngchng)(xngchng)药物受体复合物并激活药物受体复合物并激活受体产生效应。受体产生效应。v受体拮抗剂受体拮抗剂：与受体有较强的亲和力，但是无内：与受体有较强的亲和力，但是无内在活性，本身不引起生理效应，却能阻断激动在活性，本身不引起生理效应，却能阻断激动剂与受体结合的药物。剂与受体结合的药物。第七页，共九十四页。l阿片受体分型及其

6、效应阿片受体分型及其效应m m、k k、d d、m m：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾 k k：镇痛、镇静，略烦躁：镇痛、镇静，略烦躁(fnzo)d d：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快 ：致幻，扩瞳，烦躁不安：致幻，扩瞳，烦躁不安阿片阿片(pin)受体拮抗剂和拮抗性镇痛药受体拮抗剂和拮抗性镇痛药l拮抗剂可以拮抗剂可以(ky)逆转阿片样激动剂的药理作用。逆转阿片样激动剂的药理作用。l 具有拮抗具有拮抗-激动双重作用的药物也称为拮抗性镇痛药。激动双重作用的药物也称为拮抗性镇痛药。第八页，共九十四页。9阿片阿片(pin)(pin

7、)受体的兴奋效应受体的兴奋效应 脊髓(j su)以上水平 +缩小 减少 +脊髓水平 +缩小 减少 +脊髓水平 +-+烦躁不安+-散大 -致幻 烦躁不安+呼呼吸吸抑抑制制镇镇痛痛瞳瞳孔孔胃胃肠肠运运动动平平滑滑肌肌痉痉挛挛镇镇静静欣欣快快受受体体分分型型第九页，共九十四页。一、吗啡一、吗啡(ma fi)(ma fi)及其衍生物及其衍生物罂粟，是鸦片、吗啡罂粟，是鸦片、吗啡(ma fi)(ma fi)、海洛英的原植物。、海洛英的原植物。1、吗啡、吗啡(ma fi)第十页，共九十四页。阿片阿片(pin)(pin)成分成分v吗吗 啡啡10%10%可待因可待因0.5%0.5%蒂巴因蒂巴因0.2%0.2%

8、罂粟碱罂粟碱1.0%1.0%那可丁那可丁6.0%6.0%1806年提取分离得到纯品吗啡，1925年阐明化学结构，1952年人工(rngng)全合成成功并应用于临床。第十一页，共九十四页。v天然吗啡具有天然吗啡具有(jyu)(jyu)左旋光性左旋光性，由，由5 5个环稠合而成的刚性结构。个环稠合而成的刚性结构。vB/CB/C环呈顺式，环呈顺式，C/DC/D环呈反式，环呈反式，C/EC/E环呈顺式，环呈顺式，C5,C6,C14C5,C6,C14上的氢与上的氢与D D环顺势，环顺势，分子中有分子中有5 5个手性中心（个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R5R,6S,9R,13S,14R）。）。

9、v吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-(-)-吗啡有活性。吗啡有活性。第十二页，共九十四页。吗啡的缺点：作用过于广泛成瘾性严重的副作用(呼吸(hx)抑制)20世纪30年代，开始对吗啡进行结构修饰第十三页，共九十四页。142、吗啡(ma fi)半合成衍生物第十四页，共九十四页。（1）C3-OH的改造的改造(gizo)v可待因具左旋光性。在阿片中含量较低，主要以吗啡为原料经甲基化反应制备(zhbi)。v可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质，需避光保存。v可待因为弱激动剂，镇咳作用为吗啡的1/4，镇痛作用为吗啡的1/7，是临床上最有

10、效的镇咳药，有中度成瘾性。可待因（可待因（Codeine）第十五页，共九十四页。C6-OH的改造的改造(gizo)第十六页，共九十四页。17羟吗啡酮的衍生物纳洛酮（羟吗啡酮的衍生物纳洛酮（Naloxone）及纳曲酮）及纳曲酮（Naltrexone）为）为阿片受体的纯拮抗剂阿片受体的纯拮抗剂，小剂量，小剂量能迅速逆转吗啡类作用，临床上用作吗啡类药物能迅速逆转吗啡类作用，临床上用作吗啡类药物中毒的解救药，也可以中毒的解救药，也可以(ky)用作研究阿片受体的用作研究阿片受体的工具药。工具药。（2）7，8位双键位双键(shunjin)的改造的改造第十七页，共九十四页。18将吗啡的将吗啡的N-CH3用其

11、他烷基、链烯烃用其他烷基、链烯烃或芳烃基取代，其中或芳烃基取代，其中(qzhng)镇痛活性最镇痛活性最强的是强的是N-苯乙基去甲吗啡（苯乙基去甲吗啡（N-phenylthylnormophine），镇痛作用比），镇痛作用比吗啡强吗啡强14倍左右。倍左右。将吗啡的将吗啡的N-CH3用烯丙基取代，得到用烯丙基取代，得到烯丙吗啡（烯丙吗啡（Nalorphine），具有激动），具有激动-拮拮抗双重作用抗双重作用(zuyng)，作为拮抗剂可以拮，作为拮抗剂可以拮抗吗啡的全部生理作用抗吗啡的全部生理作用(zuyng)，单独作，单独作为镇痛药，几乎无成瘾性，但它在镇痛剂为镇痛药，几乎无成瘾性，但它在镇痛剂量

12、时有严重的焦虑、致幻等精神症状，不量时有严重的焦虑、致幻等精神症状，不能用于临床。能用于临床。（3）17位结构位结构(jigu)修饰修饰第十八页，共九十四页。（4 4）6 6、1414桥和桥和7 7位取代位取代(qdi)(qdi)基的改造基的改造 埃托啡，镇痛效力很强，但治疗埃托啡，镇痛效力很强，但治疗(zhlio)指指数低，副作用大数低，副作用大第十九页，共九十四页。双氢埃托啡，副作用较小双氢埃托啡，副作用较小第二十页，共九十四页。丁丙诺非，长效拮抗性镇痛药，未见成瘾性和丁丙诺非，长效拮抗性镇痛药，未见成瘾性和明显明显(mngxin)副作用，是缓解癌症或术后疼痛的理副作用，是缓解癌症或术后疼

13、痛的理想药物。想药物。烯丙基、环丙甲基替烯丙基、环丙甲基替换，既有镇痛作用换，既有镇痛作用(zuyng)又有拮抗作用又有拮抗作用(zuyng)第二十一页，共九十四页。v天然吗啡具有天然吗啡具有左旋光性左旋光性，由，由5 5个环稠合而成的刚性结构。个环稠合而成的刚性结构。v吗啡的镇痛活性与其吗啡的镇痛活性与其(yq)(yq)立体结构严格相关，仅立体结构严格相关，仅(-)-(-)-吗啡有活性。吗啡有活性。盐酸盐酸(ynsun)吗啡吗啡Morphinehydrochloride第二十二页，共九十四页。吗啡吗啡(ma fi)的性质：的性质：（1 1）酸碱性酸碱性 吗啡结构中吗啡结构中3 3位有酚羟基位

14、有酚羟基(qingj)(qingj)，呈弱酸性；，呈弱酸性；1717位的叔氮位的叔氮 原子呈碱性；原子呈碱性；酸碱两性，临床上常用其盐酸盐酸碱两性，临床上常用其盐酸盐第二十三页，共九十四页。（2）稳定性稳定性a.3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置(fngzh)过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的毒性大的双吗啡双吗啡(或称伪吗啡或称伪吗啡)和和N-氧化吗啡氧化吗啡。第二十四页，共九十四页。吗啡的稳定性受吗啡的稳定性受pH和温度影响和温度影响pH=4最稳定，中性和碱性条件下极

15、易被氧化最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化(ynghu);吗啡注射液，吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。氢钠等抗氧化剂。第二十五页，共九十四页。b.b.吗啡与酸性吗啡与酸性(sun xn)(sun xn)条件加热，经分子重排可生成阿扑条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐吗啡多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，作为催吐剂。中心，作为催吐剂。第二十六页，共九十四页。v故应严格检查吗啡成品中故应严格检查吗啡成品中 阿扑吗啡的含量。阿扑吗啡的含量。操作：操作：吗啡水溶液加碘试液（稀硝酸），再加乙

16、醚吗啡水溶液加碘试液（稀硝酸），再加乙醚(y m)(y m)振摇，静置分层后，乙醚振摇，静置分层后，乙醚(y m)(y m)层显深宝石红色，水层显层显深宝石红色，水层显绿色。绿色。原理：原理：阿扑吗啡具有二个酚羟基，易氧化生成阿扑吗啡具有二个酚羟基，易氧化生成邻二醌结构邻二醌结构的物质的物质，其在乙醚中溶解度较大，呈宝石红色。其在乙醚中溶解度较大，呈宝石红色。第二十七页，共九十四页。C.显色反应：叔胺氮叔胺氮，呈生物碱性质，与生物碱显色试剂钼硫酸(li sun)试液反应显紫色，继而变为蓝色，最后变为棕色；（Frohde反应）含含苯环苯环，与甲醛硫酸试液反应显紫堇色；（Marquis反应）与三氯

17、化铁试液在中性条件下反应显蓝色第二十八页，共九十四页。d.d.吗啡提取过程可能带入可待因等物质，应作限吗啡提取过程可能带入可待因等物质，应作限量检查量检查(jinch)(jinch)。v铁氰化钾试液与吗啡作用，被吗啡铁氰化钾试液与吗啡作用，被吗啡（酚羟基）（酚羟基）还原成还原成亚亚铁氰化钾铁氰化钾,再再与三氯化铁与三氯化铁试液试液作用作用，则，则显蓝色显蓝色(染料：染料：普普鲁士蓝鲁士蓝)。此性质可用于与可待因进行鉴别。此性质可用于与可待因进行鉴别。v利用酚羟基的还原性，与亚硝酸（酸性溶液中加亚硝酸利用酚羟基的还原性，与亚硝酸（酸性溶液中加亚硝酸钠）作用，生成钠）作用，生成喹尼特洛和喹尼特洛和

18、2-2-硝基吗啡硝基吗啡的混合物，加氨水的混合物，加氨水显黄棕色显黄棕色。可用于检查可待因中混入的微量吗啡。可用于检查可待因中混入的微量吗啡。第二十九页，共九十四页。v吗啡口服后在胃肠道吸收，但肝脏中的首过效应显著，生物利用吗啡口服后在胃肠道吸收，但肝脏中的首过效应显著，生物利用度低，常皮下注射使用。度低，常皮下注射使用。v为为m m阿片受体强激动剂，镇痛阿片受体强激动剂，镇痛(zhn tn)(zhn tn)作用强，还有一些镇咳和镇静作用强，还有一些镇咳和镇静作用，临床上用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药。作用，临床上用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药。v不良反应较多，成瘾性强，滥用危害极大。不良反应较多

19、，成瘾性强，滥用危害极大。v需按国家颁布的需按国家颁布的麻醉药品管理条例麻醉药品管理条例管理。管理。第三十页，共九十四页。二、合成二、合成(hchng)(hchng)镇痛药镇痛药1.吗啡烃类吗啡烃类2.苯吗喃类苯吗喃类3.哌啶类哌啶类4.氨基酮类氨基酮类5.其他其他(qt)合成镇痛药物合成镇痛药物第三十一页，共九十四页。合成合成(hchng)(hchng)镇痛药分类镇痛药分类开链开链苯基吡啶苯基吡啶吗啡烃吗啡烃吗啡喃吗啡喃第三十二页，共九十四页。1 1 吗啡吗啡(ma fi)(ma fi)烃类：丁啡喃（布托啡诺）烃类：丁啡喃（布托啡诺）左啡诺（那洛非尔）左啡诺（那洛非尔）丁啡喃（布托啡诺）是很

20、有希望的不成瘾性镇痛药，活性为吗啡10倍，对吗啡拮抗作用与喷他左辛相似(xin s)，较安全有效，依赖性和滥用倾向低。第三十三页，共九十四页。2.苯吗喃类（吗啡(ma fi)喃类）6,7-6,7-苯并吗喃苯并吗喃弱镇痛弱镇痛(zhn tn)美他佐辛美他佐辛第三十四页，共九十四页。吗啡结构中去掉吗啡结构中去掉(qdio)4,5-醚键后醚键后称为吗啡喃，结构与吗啡立体结称为吗啡喃，结构与吗啡立体结构相同。构相同。说明说明吗啡吗啡E环对活性无影响环对活性无影响。第三十五页，共九十四页。非那佐辛非那佐辛 氟痛新氟痛新 Phenazocine fluopentazocinePhenazocine flu

21、opentazocine成瘾性小，减轻中度成瘾性小，减轻中度(zhn d)至重度疼痛。至重度疼痛。地佐辛地佐辛 DezocineDezocine第三十六页，共九十四页。喷他佐辛（Pentazocine）(镇痛(zhn tn)新)混合混合(hnh)的激动拮抗的激动拮抗剂剂作用于作用于k k受体，小剂量时，镇痛作用好，大剂量时，轻度拮抗受体，小剂量时，镇痛作用好，大剂量时，轻度拮抗吗啡的作用，是一个混合的激动吗啡的作用，是一个混合的激动-拮抗剂；拮抗剂；镇痛作用为吗啡的镇痛作用为吗啡的1/31/3，哌替啶的，哌替啶的3 3倍，成瘾性极小倍，成瘾性极小(j xio)(j xio)，称，称为为“非麻醉

22、性镇痛药非麻醉性镇痛药”。第三十七页，共九十四页。结构中有3个手性碳，临床用消旋体。6，11两个甲基呈顺式，相当于C环残基。白色(bis)或微褐色粉末，不溶于水，可溶于乙醇，易溶于氯仿。第三十八页，共九十四页。v具有酚羟基，与三氯化铁作用呈黄色。v具有不饱和键，可使高锰酸钾褪色。v口服由于肝脏首过代谢，口服利用度低，代谢产物经肾脏排泄(pixi)。v镇痛效力为吗啡的1/3，优点是副作用小，成瘾性小。第三十九页，共九十四页。盐酸哌替啶盐酸哌替啶PethidineHydrochloride，又名度冷丁又名度冷丁(lngdng)，白色结晶性粉末，无臭；易溶于水或乙醇，溶于氯仿，几乎不溶于乙醚；3.哌

23、啶类哌啶类第四十页，共九十四页。哌替啶进行哌替啶进行哌替啶进行哌替啶进行(jnxng)(jnxng)(jnxng)(jnxng)结构改造结构改造结构改造结构改造：N-取代取代(qdi)基对活性影响不大基对活性影响不大第四十一页，共九十四页。将羰基将羰基将羰基将羰基(tn j)(tn j)(tn j)(tn j)和氧交换：和氧交换：和氧交换：和氧交换：活性增强，短时作用活性增强，短时作用但代谢产物有毒，只能但代谢产物有毒，只能(zh nn)(zh nn)外外用。用。强效短时，镇痛强效短时，镇痛(zhn tn)(zhn tn)活性强于吗啡，成瘾性弱。活性强于吗啡，成瘾性弱。将将O换成换成N：第四十

24、二页，共九十四页。短效脂溶性药物短效脂溶性药物(yow)，用量小，副作用小用量小，副作用小速效速效(sxio)强效麻醉性强效麻醉性镇痛药，起效快，时间镇痛药，起效快，时间短短第四十三页，共九十四页。又名度冷丁又名度冷丁(Dolantin),(Dolantin),是典型的阿片是典型的阿片m m受体激动剂，镇痛活性弱于受体激动剂，镇痛活性弱于吗啡（吗啡（1/101/10），起效快，维持时间短，但成瘾性也弱，呼吸抑制），起效快，维持时间短，但成瘾性也弱，呼吸抑制较小，不良反应较少，口服效果比吗啡好。较小，不良反应较少，口服效果比吗啡好。临床上用于外伤性疼痛临床上用于外伤性疼痛(tngtng)(tng

25、tng)和平滑肌痉挛，分娩时镇痛及癌症患者晚和平滑肌痉挛，分娩时镇痛及癌症患者晚期缓解疼痛期缓解疼痛(tngtng)(tngtng)，临床上应用广泛。，临床上应用广泛。临床临床(ln chun)(ln chun)应用应用盐酸盐酸(yn sun)哌替啶哌替啶 Pethidine Hydrochloride第四十四页，共九十四页。化学性质：化学性质：1.具有酯键，但由于具有酯键，但由于4-苯基的空间位阻，水溶液苯基的空间位阻，水溶液短时间煮沸不易短时间煮沸不易(b y)致水解。致水解。2.与甲醛硫酸试液作用，显橙红色。（与吗与甲醛硫酸试液作用，显橙红色。（与吗啡区别）啡区别）第四十五页，共九十四页

26、。3.结构中具有叔胺（生物碱），显碱性(jin xn)，可与酸成盐，药用品位盐酸盐。用碳酸钠试液碱化后，析出油状的哌替啶游离碱。哌替啶游离碱具有挥发性，可用水蒸气蒸馏法将其与水解产物或其他非挥发性杂质分离，再用非水滴定法测定含量。第四十六页，共九十四页。v4.4.结构结构(jigu)(jigu)中中具有叔胺（生物碱），具有叔胺（生物碱），乙乙醇溶液醇溶液与三硝基苯酚与三硝基苯酚（苦味酸，生物碱沉淀（苦味酸，生物碱沉淀试剂）反应，试剂）反应，析出黄色结晶性的苦味酸盐析出黄色结晶性的苦味酸盐沉沉淀，熔点为淀，熔点为188191188191。第四十七页，共九十四页。v用途与贮存 v镇痛药，成瘾性比吗

27、啡小，几乎取代吗啡；v受首过效应影响，口服生物利用度低（约50%），主要代谢物为哌替啶酸，去甲哌替啶（活性降低，惊厥作用增大，与药物毒性相关(xinggun)）和去甲哌替啶酸，与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄。v久用可成瘾；v密封保存。第四十八页，共九十四页。4.4.氨基氨基(nj)(nj)酮类（开链类）酮类（开链类）芴第四十九页，共九十四页。50其他其他其他其他(qt)(qt)(qt)(qt)开链的镇痛药开链的镇痛药开链的镇痛药开链的镇痛药物物物物盐酸右丙氧酚盐酸右丙氧酚(达尔丰达尔丰)是是受体激动剂，镇痛作用比较弱，几乎没受体激动剂，镇痛作用比较弱，几乎没有镇咳作用，成瘾性小，适用于中度和轻度疼

28、痛有镇咳作用，成瘾性小，适用于中度和轻度疼痛(tngtng)；左旋体用作镇咳药物。左旋体用作镇咳药物。右吗拉胺缓解重度疼痛右吗拉胺缓解重度疼痛(tngtng)，同时具有镇咳作用。，同时具有镇咳作用。第五十页，共九十四页。vm m受体激动剂，左旋体镇痛活性大于右旋体（约受体激动剂，左旋体镇痛活性大于右旋体（约2020倍）倍）,临床用其外消旋体。临床用其外消旋体。v镇痛作用与吗啡相当，并可镇咳，可口服镇痛作用与吗啡相当，并可镇咳，可口服(kuf)(kuf)。中毒剂量与有效剂量相当，有。中毒剂量与有效剂量相当，有强烈的呼吸抑制。成瘾性较小。强烈的呼吸抑制。成瘾性较小。v作戒毒药物，对显著，戒断症状控

29、制疗效脱毒治疗成功率高。作戒毒药物，对显著，戒断症状控制疗效脱毒治疗成功率高。盐酸美沙酮（盐酸美沙酮（Methadone HydrochlorideMethadone Hydrochloride）化学名：化学名：6-6-二甲二甲(r ji)(r ji)氨基氨基-4,4-4,4-二苯基二苯基-3-3-庚酮盐酸盐庚酮盐酸盐 第五十一页，共九十四页。美沙酮美沙酮性状：性状：白色结晶白色结晶(jijng)，易溶于乙醇、氯仿，溶于水，易溶于乙醇、氯仿，溶于水，加NaOH，析出美沙酮沉淀；第五十二页，共九十四页。v具有手性碳原子，有对映异构体，左旋体作用较强，临床一般用其外消旋体。v虽有羰基，但因位阻较大

30、，性质(xngzh)不活泼。v体内主要代谢途径为N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化及羰基氧化、还原反应。v用途：用途：v镇痛有效剂量与中毒剂量相近，安全性小，临床用于脱毒治疗。第五十三页，共九十四页。544.其他其他(qt)镇痛药镇痛药第五十四页，共九十四页。55镇痛药的构象镇痛药的构象(u xin)(u xin)喷喷他他佐佐辛辛哌哌替替啶啶吗吗啡啡美美沙沙酮酮第五十五页，共九十四页。56阿片受体的兴奋阿片受体的兴奋(xngfn)(xngfn)效应效应 脊髓(j su)以上水平 +缩小 减少 +脊髓水平 +缩小 减少 +脊髓水平 +-+烦躁不安+-散大 -致幻 烦躁不安+呼呼吸吸抑抑制制镇镇痛痛

31、瞳瞳孔孔胃胃肠肠运运动动平平滑滑肌肌痉痉挛挛镇镇静静欣欣快快受受体体分分型型第五十六页，共九十四页。57MorphineMorphine类似物的结构特征类似物的结构特征v平坦的芳环 v碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面(pngmin)上v有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方。第五十七页，共九十四页。58三点结合三点结合(jih)(jih)的受体图象的受体图象阴离子部位阴离子部位(bwi)(bwi)方向方向(fngxing)(fngxing)合适的合适的空穴，与哌啶环相适空穴，与哌啶环相适应应碱碱性性中中心心，碱碱性性中中心心和和平平坦坦结结构构在在同同一一平平面面上上有有哌哌啶啶或或类

32、类似似于于哌哌啶啶的的空空间间结结构构,而而烃烃基基突突出出于平面的前方于平面的前方平坦的结构平坦的结构平坦的芳环平坦的芳环 第五十八页，共九十四页。第三章 外周神经系统(shnjngxtng)药物局部局部(jb)(jb)麻醉药麻醉药 local anestheticslocal anesthetics 组胺组胺(z n)(z n)H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂 histamine H1 receptor antagonists histamine H1 receptor antagonists 肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists ad

33、renergic receptor agonists抗胆碱药抗胆碱药 anticholinergicanticholinergic drugs drugs拟胆碱药拟胆碱药 cholinergic drugscholinergic drugs第五十九页，共九十四页。第五节第五节 局部局部(jb)(jb)(jb)(jb)麻醉药麻醉药 Local AnestheticsLocal Anesthetics第六十页，共九十四页。全身全身(qun shn)(qun shn)麻醉药和局部麻醉药麻醉药和局部麻醉药v麻醉药分为全身麻醉药和局部麻醉药。v全身麻醉药作用于中枢神经系统，包括吸入性麻醉药和静脉注射麻醉

34、药，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉特别(tbi)是痛觉消失和骨骼肌松弛。v局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，可逆性地阻断感觉神经冲动的传导，在意识清醒的条件下引起局部组织暂时痛觉消失，以便顺利地进行外科手术。第六十一页，共九十四页。第六十二页，共九十四页。1846年前的外科手术，为减少病人的痛苦，医生(yshng)必须在短短的几分钟内，给病人把手术做完。切除乳房 半分钟膀胱取石 一分钟第六十三页，共九十四页。第六十四页，共九十四页。局部局部(jb)(jb)麻醉药麻醉药v以普鲁卡因为代表的酯类和以利多卡因为代表的酰胺类为主。v还包括氨基醚类、氨基酮类、氨基甲酸酯类、脒类等多种结构类型。v构

35、效关系不明显(mngxin)。v局麻药发展提供了从天然活性产物入手进行药化研究的经典例证。第六十五页，共九十四页。1860年从古柯树叶年从古柯树叶(shy)中提取到一种生物碱，命中提取到一种生物碱，命名为可卡因（名为可卡因（Cocaine），），1884年作为局麻药应用。年作为局麻药应用。第六十六页，共九十四页。可卡因有兴奋中枢的作用(zuyng)，已成为国际上主要的毒品之一。第六十七页，共九十四页。理想的局麻药应具备：理想的局麻药应具备：吸收快，麻醉作用强，维持时间长 毒性小，安全范围大，对机体组织物刺激性和局部(jb)毒性 能透过粘膜并在组织中扩散，穿透神经组织的能力强 性质稳定，可制成水

36、溶液第六十八页，共九十四页。第六十九页，共九十四页。托哌可卡因托哌可卡因第七十页，共九十四页。用其他羧酸代替，麻醉作用降低或消失药效基团。甲氧羰基去掉有活性，说明并非必需基团。把双环打开，仍有活性，说明双环结构并非必需基团。N上甲基去掉有活性，说明并非必需基团。第七十一页，共九十四页。第七十二页，共九十四页。用其他羧酸代替，麻醉作用降低或消失药效基团。甲氧羰基去掉有活性，说明并非必需基团。把双环打开，仍有活性，说明双环结构并非必需基团。N上甲基去掉有活性，说明并非必需基团。第七十三页，共九十四页。结论：结论：1.1.可卡因中的甲氧羰基和可卡因中的甲氧羰基和N-N-甲基并非必须基团甲基并非必须基

37、团2.2.苯甲酸酯结构苯甲酸酯结构(jigu)(jigu)必须保留必须保留第七十四页，共九十四页。苯甲酸酯类的研究苯甲酸酯类的研究v18901890年制得对氨基(nj)苯甲酸乙酯（苯佐卡因），具有局部麻醉作用vBenzocaineBenzocaine和CocaineCocaine在结构上有联系第七十五页，共九十四页。v合成合成(hchng)(hchng)大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯酯v考虑到考虑到CocaineCocaine分子中醇胺的存在分子中醇胺的存在v在在19041904年得到年得到ProcaineProcaine第七十六页，共九十四页。至此至此(z

38、hc)，局麻药的基本结构得以确认。，局麻药的基本结构得以确认。第七十七页，共九十四页。v普鲁卡因的发现普鲁卡因的发现(fxin)(fxin)及苯甲酸酯累局麻药的发展过程，及苯甲酸酯累局麻药的发展过程，是从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究是从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的一个经典例证。的一个经典例证。第七十八页，共九十四页。二、苯甲酸酯类局麻药二、苯甲酸酯类局麻药(myo)(myo)第七十九页，共九十四页。vProcaineProcaine易水解失效，不易贮存易水解失效，不易贮存(zhcn)(zhcn)且持续时间短，需对其进行结构改且持续时间短，需对其进行结构改造。造

39、。苯环上以其他基团苯环上以其他基团取代，因空间位阻取代，因空间位阻和电性效应使酯基和电性效应使酯基水解水解(shuji)减慢，减慢，作用增强，如氯普作用增强，如氯普鲁卡因。鲁卡因。氨基以烷氨基取代，氨基以烷氨基取代，局麻局麻(j m)作用和作用和毒性均增加，如丁毒性均增加，如丁卡因。卡因。侧链碳链改变，使侧链碳链改变，使麻醉作用时间延长，麻醉作用时间延长，稳定性增加。稳定性增加。以以S代替酯键中的代替酯键中的O，则脂溶性增，则脂溶性增中大，显效快。中大，显效快。第八十页，共九十四页。v化学名：化学名：4-4-氨基苯甲酸氨基苯甲酸-2-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐（二乙氨基）乙酯盐酸盐v临床广泛应

40、用，具有良好的局部临床广泛应用，具有良好的局部(jb)(jb)麻醉作用，毒性低，麻醉作用，毒性低，无成瘾性；用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻等。无成瘾性；用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻等。盐酸盐酸(yn sun)(yn sun)普鲁卡因普鲁卡因第八十一页，共九十四页。性性 质质v鉴别：芳香族第一胺反应 在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性-萘酚试液，生成猩红色偶氮染料。在酸性下与对二甲氨基苯甲醛缩合形成黄色Schiff碱。v芳伯胺基易被氧化变色，pH及温度(wnd)升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化。因此，在注射剂制备中要控制pH和温度，通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂。第

41、八十二页，共九十四页。v本品体内代谢主要为血浆(xujing)假性胆碱酯酶催化水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，前者为过敏反应的主要原因，80%随尿排出。第八十三页，共九十四页。盐酸普鲁卡因(p l k yn)的合成 合成过程或贮存过程中易产生对氨基苯甲酸，合成过程或贮存过程中易产生对氨基苯甲酸，故药典规定应检查故药典规定应检查(jinch)(jinch)其酸度和澄清度。其酸度和澄清度。第八十四页，共九十四页。利多卡因，1943年首次合成，比普鲁卡因强29倍，维持时间延长一倍，毒性也相应增大；具有(jyu)抗心律失常作用，还用于治疗室性心动过速和频发室性早搏。酰胺键代替酯键，并且胺基和羰基(

42、tn j)位置互换，构成了酰胺类局部麻醉药的基本结构。三、酰胺类局麻药三、酰胺类局麻药(myo)(myo)第八十五页，共九十四页。1957年，以环叔胺结构代替利多卡因的链状叔胺，得到甲哌卡因和布比卡因，存在(cnzi)空间位阻效应，对酸碱稳定，不易水解，作用时间长。2000年上市的左布比卡因，中枢神经系统和心脏毒性明显低于布比卡因等药物。第八十六页，共九十四页。vN-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐v酰胺键比酯键稳定，且酰胺键两个邻位上均有甲基取代，有空间位阻，从而不易水解(shuji)，体内酶解的速度比较慢，因此比普鲁卡因作用强、维持时间长和毒性大。利多卡因性质利多卡因性质

43、(xngzh)(xngzh)第八十七页，共九十四页。v本品大部分经肝脏本品大部分经肝脏(gnzng)(gnzng)N-N-脱乙基化反应脱乙基化反应单乙基甘氨酰二甲苯单乙基甘氨酰二甲苯去乙基去乙基去乙基去乙基甘氨酰二甲苯代谢甘氨酰二甲苯代谢甘氨酰二甲苯代谢甘氨酰二甲苯代谢(dixi)(dixi)酰胺水解酰胺水解酰胺水解酰胺水解(shuji)(shuji)22，6-6-二甲苯胺二甲苯胺二甲苯胺二甲苯胺有中枢神经系统副作用有中枢神经系统副作用有中枢神经系统副作用有中枢神经系统副作用第八十八页，共九十四页。利多卡因的合成利多卡因的合成(hchng)(hchng)第八十九页，共九十四页。盐酸达克罗宁，刺

44、激(cj)大，仅作表面麻醉药。以电子等排体CH2代替O，得到(d do)氨基酮类。四、氨基四、氨基(nj)酮类局麻药酮类局麻药第九十页，共九十四页。五、局部五、局部(jb)(jb)麻醉药的构效关系麻醉药的构效关系亲脂性部分亲脂性部分v可为芳烃、芳杂环，以苯环作用较强。可为芳烃、芳杂环，以苯环作用较强。v苯环上邻对位给电子取代基如氨基、烷氧基有利于增加苯环上邻对位给电子取代基如氨基、烷氧基有利于增加(zngji)(zngji)活性；活性；而吸电基会使活性下降。而吸电基会使活性下降。亲脂性部分亲脂性部分(b fen)中间部分中间部分亲水部分亲水部分第九十一页，共九十四页。中间中间(zhngjin)

45、部分决定药物稳定性部分决定药物稳定性v作用时间：作用时间：-CH2CO-CONH-COS-COO-v作用强度：作用强度：-COS-COO-CH2CO-CONH-v通常以通常以n=2-3碳原子为最好碳原子为最好v在苯环和羰基之间插入在苯环和羰基之间插入-CH2-，-O-，破坏了共轭体系，活性下降；插，破坏了共轭体系，活性下降；插入入-CH=CH-，则保持活性。，则保持活性。亲脂性部分亲脂性部分(b fen)中间中间(zhngjin)部分部分亲水部分亲水部分第九十二页，共九十四页。亲水性部分亲水性部分v可为仲胺和叔胺，或脂环胺如吡咯烷、哌啶、吗啉等，可为仲胺和叔胺，或脂环胺如吡咯烷、哌啶、吗啉等，

46、以叔胺最为常见以叔胺最为常见(chn jin)(chn jin)。v不可以是伯胺，不稳定而且毒性大。不可以是伯胺，不稳定而且毒性大。亲脂性部分亲脂性部分(b fen)中间中间(zhngjin)部分部分亲水部分亲水部分第九十三页，共九十四页。内容(nirng)总结第二章中枢神经系统药物Central Nervous System Drugs。具有拮抗-激动双重作用的药物也称为拮抗性镇痛药。m受体激动剂，左旋体镇痛活性大于右旋体（约20倍）,临床用其外消旋体。中毒剂量与有效剂量相当，有强烈的呼吸抑制。能透过粘膜并在组织中扩散，穿透神经组织的能力强。用其他羧酸代替，麻醉作用降低或消失药效基团。合成过程或贮存(zhcn)过程中易产生对氨基苯甲酸，。亲水部分第九十四页，共九十四页。