医学专题抗高血压和利尿药.pptx

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1、药物化学药物化学2021/7/19 星期一星期一 第十章第十章抗高血压药和利尿药抗高血压药和利尿药 antihypertensive drugs and diuretics22021/7/19 星期一掌握抗高血压药和利尿药的分类、结构类型、作用机制、代谢特点及各类代表药物；盐酸可乐定、卡托普利、马来酸依那普利、氨氯地平、硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、盐酸维拉帕米、盐酸地尔硫、呋塞米、依他尼酸、氢氯噻嗪的结构、理化性质、代谢和用途；甲基多巴、坎地沙坦酯的结构和用途。熟悉利血平、福辛普利、缬沙坦、厄贝沙坦、乙酰唑胺、氨苯蝶啶和螺内酯的化学结构、理化性质和药理特点。了解莫索尼定、桂利嗪、氯噻酮、氨苯

2、蝶啶、阿米洛利的化学结构及用途。学习目标学习目标2021/7/19 星期一星期一高血压病（高血压病（hypertension distance ）指成人血压调控障碍使机体循环动脉血压持续升高（收缩压140mmHg或舒张压90mmHg）的临床综合征，可简称为高血压（hypertension）这是对人类健康威胁最大的一种最常见慢性疾病之一系脑卒中、心力衰竭、肾衰竭等的主要危险因素第一节第一节 抗高血压药抗高血压药 2021/7/19 星期一星期一知识链接知识链接血压的影响血压的影响u人体的血压生理调节极为复杂人体的血压生理调节极为复杂u血压值的高低取决于心输出量（每搏输出量，心率）、循环血压值的高

3、低取决于心输出量（每搏输出量，心率）、循环血量和外周血管阻力血量和外周血管阻力u主要通过交感神经系统和肾素主要通过交感神经系统和肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统调节醛固酮系统调节u高血压的危险因素有三：高血压的危险因素有三：u一是遗传因素；一是遗传因素；u二是环境因素，主要有饮食、精神应激等；二是环境因素，主要有饮食、精神应激等；u三是体重、避孕药和吸烟等其他因素。三是体重、避孕药和吸烟等其他因素。u合理应用抗高血压药物的作用有四：合理应用抗高血压药物的作用有四：u一是控制血压；一是控制血压；u二是推迟动脉粥样硬化的形成和发展；二是推迟动脉粥样硬化的形成和发展；u三是减少脑、心、肾等并发

4、症；三是减少脑、心、肾等并发症；u四是降低死亡率、延长寿命。四是降低死亡率、延长寿命。2021/7/19 星期一星期一根据血压，高血压的分类根据血压，高血压的分类u高血压的标准高血压的标准141141159/91159/9194mmHg94mmHgu临界高血压的高限值临界高血压的高限值130130139/85139/8589mmHg89mmHgu轻度高血压（血压为轻度高血压（血压为140140159/9059/9099mmHg99mmHg，为，为期高血压，此期机体期高血压，此期机体无任何器质性病变，只是单纯高血压）无任何器质性病变，只是单纯高血压）u中度高血压（血压为中度高血压（血压为1601

5、60179/100179/100109mmHg109mmHg，为，为期高血压，此期有期高血压，此期有左心室肥厚、心脑肾损害等器质性病变，但功能还在代偿状态）左心室肥厚、心脑肾损害等器质性病变，但功能还在代偿状态）u重度高血压（重度高血压（180/110mmHg180/110mmHg以上，为以上，为期高血压，此期有脑出血、心期高血压，此期有脑出血、心力衰竭、肾功能衰竭等病变，已进入失代偿期，随时可能发生生命的力衰竭、肾功能衰竭等病变，已进入失代偿期，随时可能发生生命的危险）危险）2021/7/19 星期一星期一一是原发性高血压（essential hypertension），占95%以上，基本上

6、病因不明，但可以通过合理使用抗高血压药物控制血压，减小脑卒中的危险性和高血压引起心力衰竭、肾衰竭等并发症的发生率。二是继发性高血压（secondary hypertension），一般系肾脏或内分泌疾病的症状之一，或因药物所致，也可称为症状性高血压。根据病因，高血压的分类根据病因，高血压的分类2021/7/19 星期一星期一一、交感神经药物二、血管紧张素转换酶抑制剂三、血管紧张素II受体拮抗剂四、钙通道阻滞剂五、血管扩张药物六、利尿药物（第二节中讨论）抗高血压药物分类（抗高血压药物分类（六类）2021/7/19 星期一星期一高血压发病机制与常见抗高血压药物的作用部位 2021/7/19 星期一

7、星期一知识链接知识链接高血压的治疗方式与原则高血压的治疗方式与原则u高血压治疗强调综合治疗，主要有两种方式：高血压治疗强调综合治疗，主要有两种方式：u一是非药物治疗，即改善患者的生活方式，控制危险因素，例如戒烟一是非药物治疗，即改善患者的生活方式，控制危险因素，例如戒烟（这是预防心血管疾病最有效的方式）、减轻体重、节制饮酒、限制（这是预防心血管疾病最有效的方式）、减轻体重、节制饮酒、限制钠盐（饮食中钠盐总量应低于钠盐（饮食中钠盐总量应低于6g/d）、增加体力活动、避免心理因素）、增加体力活动、避免心理因素和环境压力；和环境压力；u二是药物治疗，近十多年来主张采用个体化的治疗方案，以降压药物二是

8、药物治疗，近十多年来主张采用个体化的治疗方案，以降压药物为主，这需要终身服药治疗为主，这需要终身服药治疗u选用抗高血压药物的原则，应考虑患者的年龄、性别、种族，以及患选用抗高血压药物的原则，应考虑患者的年龄、性别、种族，以及患有其他疾病等情况，治疗的个体化，使患者得到最佳的药物治疗，以有其他疾病等情况，治疗的个体化，使患者得到最佳的药物治疗，以防止动脉粥样梗化，控制上述危险因子，尽量逆转靶器官的损伤，改防止动脉粥样梗化，控制上述危险因子，尽量逆转靶器官的损伤，改善和维持患者的生活水平和质量，降低心血管的发病率及死亡率等，善和维持患者的生活水平和质量，降低心血管的发病率及死亡率等，并注意抗高血压

9、药物的相关副作用并注意抗高血压药物的相关副作用2021/7/19 星期一星期一一、交感神经类药物一、交感神经类药物（一）中枢类抗高血压药物（一）中枢类抗高血压药物（二）神经节阻断类药物（二）神经节阻断类药物（三）交感神经末梢阻断类药物（三）交感神经末梢阻断类药物 2021/7/19 星期一星期一（一）中枢类抗高血压药物（一）中枢类抗高血压药物 类型类型药物名称药物名称药物结构药物结构吸收吸收/半衰期半衰期/蛋白结合率蛋白结合率/代谢代谢/排泄排泄受体及作用受体及作用选择选择性性1受体受体哌唑嗪哌唑嗪prazosin约约100%，23小时，小时，97%，肝脏，肝脏/粪便粪便1（拮抗）（拮抗）本品

10、用于轻、中度高血压，及心功本品用于轻、中度高血压，及心功能不全能不全特拉唑嗪特拉唑嗪terazosin约约100%，12小时，小时，90%94%，40%经尿经尿/60%经粪便经粪便1（拮抗）（拮抗）本品用于治疗高血压及良性前列腺本品用于治疗高血压及良性前列腺增生症增生症多沙唑嗪多沙唑嗪doxazosin95，1922小时，小时，98%99%，肝脏，肝脏/粪便粪便1（拮抗）（拮抗）本品用于治疗高血压。本品用于治疗高血压。选择选择性性2受体受体可乐定可乐定clonidine70%/80%，12.7 （6 23）小时，）小时，20%40%，肝脏肝脏/肾肾/肝肠循环肝肠循环2（激动）（激动）本品主要用

11、于治疗中、重度高血本品主要用于治疗中、重度高血 压，伴有青光眼的高血压压，伴有青光眼的高血压甲基多巴甲基多巴methyldopa50%，1.7小时，小时，3.6小时小时(无尿无尿)，20%，70%原形原形从尿排出从尿排出2（激动）（激动）本品用于治疗高血压本品用于治疗高血压莫索尼定莫索尼定moxonidine90%，2小时，小时，7.9%，大部分尿原形大部分尿原形2（激动）（激动）本品用于轻、中度原发性高血压本品用于轻、中度原发性高血压利美尼定利美尼定rilmenidine吸收完全，吸收完全，8小时小时,（无），以原形由肾排（无），以原形由肾排泄泄2（激动）（激动）本品作用类似可乐定，但不良反

12、应本品作用类似可乐定，但不良反应较少较少2021/7/19 星期一星期一（一）中枢类抗高血压药物（一）中枢类抗高血压药物 类型类型药物名称药物名称药物结构药物结构吸收吸收/半衰期半衰期/蛋白结合率蛋白结合率/代谢代谢/排泄排泄受体及作用受体及作用非选非选择性择性受体受体普萘洛尔普萘洛尔propranolol90%，35小时，小时，90%，肝脏，肝脏/1%尿原形尿原形12（拮抗）（拮抗）本品用于高血压一线用药，单独或本品用于高血压一线用药，单独或与其他药物合用与其他药物合用选择选择性性1受体受体美托洛尔美托洛尔metoprolol95%，37小时，小时，12%，肝，肝 脏，脏，5%尿原形尿原形1

13、（拮抗）（拮抗）本品用于高血压（对伴有哮喘发作本品用于高血压（对伴有哮喘发作患者疗效更好）患者疗效更好）比索洛尔比索洛尔bisoprolol0，912小时，小时，30%，50%尿原形尿原形1（拮抗）（拮抗）本品用于治疗高血压本品用于治疗高血压阿替洛尔阿替洛尔atenolol50%，69小时，小时，5%16%，原形尿粪排出原形尿粪排出1（拮抗）（拮抗）本品用于治疗高血压本品用于治疗高血压非典非典型型受受体体拉贝洛尔拉贝洛尔normodyne约约100%，58小时，小时，50%，50%60%结合结合/尿原形尿原形1（拮抗）（拮抗）本品适用于治疗轻度至重度高血压本品适用于治疗轻度至重度高血压和心绞痛

14、；静注能治疗高血压危象和心绞痛；静注能治疗高血压危象卡维地洛卡维地洛carvedilol90%，710小时，小时，98%，肝脏肝脏/肾脏肾脏1（拮抗）（拮抗）本品用于轻度及中度高血压或伴有本品用于轻度及中度高血压或伴有肾功能不全、糖尿病的高血压患者肾功能不全、糖尿病的高血压患者2021/7/19 星期一星期一盐酸可乐定（盐酸可乐定（clonidine hydrochloride）u化学名为化学名为2,6-二氯二氯-N-(2-咪唑咪唑-2-基基)苯胺盐酸盐苯胺盐酸盐u2,6-dichloro-N-(2-imidazolin-2-yl)aniline hydrochlorideu其游离碱又名可乐宁

15、、氯压定、催压降其游离碱又名可乐宁、氯压定、催压降u本品为白色结晶性粉末；无臭。溶解于水或乙醇，微溶解本品为白色结晶性粉末；无臭。溶解于水或乙醇，微溶解于氯仿，几乎不溶于乙醚于氯仿，几乎不溶于乙醚2021/7/19 星期一星期一u本品直接激动延髓心血管中枢神经元突触后膜本品直接激动延髓心血管中枢神经元突触后膜2受体和延受体和延髓嘴端腹外侧核咪唑啉受体髓嘴端腹外侧核咪唑啉受体I1亚型亚型u减少中枢交感神经冲动传出，抑制外周交感神经活动，降减少中枢交感神经冲动传出，抑制外周交感神经活动，降低血压低血压u由于肾血流和肾小球滤过率基本保持不变，很少发生体位由于肾血流和肾小球滤过率基本保持不变，很少发生

16、体位性低血压性低血压u本品还通过激动外周交感神经突触前膜本品还通过激动外周交感神经突触前膜2受体，增强其负受体，增强其负反馈作用，减少末梢神经释放去甲肾上腺素，降低外周血反馈作用，减少末梢神经释放去甲肾上腺素，降低外周血管和肾血管阻力，减慢心率，降低血压管和肾血管阻力，减慢心率，降低血压盐酸可乐定盐酸可乐定药理作用药理作用 2021/7/19 星期一星期一u本品口服吸收本品口服吸收70%80%u能快速分布于各器官能快速分布于各器官u能通过血脑屏障蓄积于脑组织能通过血脑屏障蓄积于脑组织u组织内药物浓度比血浆中高组织内药物浓度比血浆中高u与蛋白结合率与蛋白结合率20%40%u0.51小时发挥降压作

17、用小时发挥降压作用u35小时达峰值小时达峰值u持续时间持续时间68小时小时u半衰期为半衰期为12.7（623）小时）小时u肾功能不全时延长肾功能不全时延长u肝脏代谢吸收量的肝脏代谢吸收量的50%u肾肾24小时内排泄小时内排泄40%60%的原药的原药u约约20%经肠肝循环由胆汁排出经肠肝循环由胆汁排出盐酸可乐定盐酸可乐定体内代谢体内代谢2021/7/19 星期一星期一u本品用于治疗中、重度高血压，有青光眼的高血压患者，但不作本品用于治疗中、重度高血压，有青光眼的高血压患者，但不作一线用药，常与其他降压药配合作为第二、第三线治疗用药；亦一线用药，常与其他降压药配合作为第二、第三线治疗用药；亦可用于

18、高血压急症可用于高血压急症u本品过量的症状和体征包括低血压、心动过缓、嗜睡、烦躁、乏本品过量的症状和体征包括低血压、心动过缓、嗜睡、烦躁、乏力、困倦、反射减低或丧失、恶心、呕吐和通气不足。过大剂量力、困倦、反射减低或丧失、恶心、呕吐和通气不足。过大剂量可引起可逆性心脏传导障碍或心律失常、短暂高血压。低血压时可引起可逆性心脏传导障碍或心律失常、短暂高血压。低血压时应平卧、抬高床脚、必要时静脉输液，给多巴胺升血压。高血压应平卧、抬高床脚、必要时静脉输液，给多巴胺升血压。高血压时静脉给呋噻米、二氮嗪、酚妥拉明或硝普钠对症治疗时静脉给呋噻米、二氮嗪、酚妥拉明或硝普钠对症治疗u本品不良反应轻微，随用药过

19、程而减轻，其最常见的有口干、昏本品不良反应轻微，随用药过程而减轻，其最常见的有口干、昏睡、头晕、便秘、瘙痒、恶心、呕吐、荨麻疹、血管神睡、头晕、便秘、瘙痒、恶心、呕吐、荨麻疹、血管神 经经 性性 水水 肿、头痛、乏力，戒断综合征，短暂肝功能异常等肿、头痛、乏力，戒断综合征，短暂肝功能异常等盐酸可乐定盐酸可乐定药理作用及不良反应药理作用及不良反应2021/7/19 星期一星期一甲基多巴（甲基多巴（methyldopa）u化学名为化学名为(S)-()-甲基多巴；甲基多巴；3-羟基羟基-甲基甲基-L-酪氨酸；酪氨酸；3-羟基羟基-N-甲基酪氨酸甲基酪氨酸u(S)-()-alpha-methyldop

20、a；3-hydroxy-alpha-methyl-L-tyrosine；3-hydroxy-N-methyltyrosine vu又名左多巴、左旋多巴、又名左多巴、左旋多巴、L-多巴多巴u本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭。可溶于热水，略本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭。可溶于热水，略溶于水，微溶于乙醇，极微溶解于乙醚，易溶于稀酸和稀溶于水，微溶于乙醇，极微溶解于乙醚，易溶于稀酸和稀碱。碱。mp.300 2021/7/19 星期一星期一u本品在脑内可代谢为本品在脑内可代谢为-甲基去甲肾上腺素甲基去甲肾上腺素u激动中枢激动中枢2受体抑制脑干肾上腺素能神经受体抑制脑干肾上腺素能神经u抑制对心

21、、肾和周围血管的交感冲动输出抑制对心、肾和周围血管的交感冲动输出u同时作为伪神经递质，降低周围血管阻力及血浆肾素活性同时作为伪神经递质，降低周围血管阻力及血浆肾素活性u从而降低动脉血压从而降低动脉血压u本品的降压作用与可乐定相似，属于中等偏强的降压药物本品的降压作用与可乐定相似，属于中等偏强的降压药物u降压的同时伴有心率减慢、心排出量减少和外周血管阻力明显降低的降压的同时伴有心率减慢、心排出量减少和外周血管阻力明显降低的症状症状u随血压降低，血浆中去甲肾上腺素浓度降低，肾素分泌也减少随血压降低，血浆中去甲肾上腺素浓度降低，肾素分泌也减少u进一步产生降压作用进一步产生降压作用甲基多巴甲基多巴药理

22、作用药理作用2021/7/19 星期一星期一u本品口服吸收约本品口服吸收约50%u与血浆蛋白结合少（约与血浆蛋白结合少（约20%）u肝代谢产生活性代谢产物肝代谢产生活性代谢产物-甲基去甲肾上腺素甲基去甲肾上腺素u单次口服单次口服46小时降压作用达高峰，作用持续小时降压作用达高峰，作用持续1224小时小时u多次口服多次口服23天降压作用达高峰，作用持续至停药后天降压作用达高峰，作用持续至停药后2448小时小时u正常人半衰期为正常人半衰期为1.7小时，无尿时为小时，无尿时为3.6小时小时u经肾排泄，吸收的经肾排泄，吸收的70%以原形及少数代谢产物从尿排出以原形及少数代谢产物从尿排出u血液或腹膜透析

23、均可将该品除去血液或腹膜透析均可将该品除去甲基多巴甲基多巴体内代谢体内代谢2021/7/19 星期一星期一u本品用于治疗中度高血压，也适用于肾功能不良患者的高血压本品用于治疗中度高血压，也适用于肾功能不良患者的高血压u是妊娠期伴有高血压患者的首选治疗药物是妊娠期伴有高血压患者的首选治疗药物u长期使用时有一定的钠潴留，产生假性耐受性，可合用利尿药物以克长期使用时有一定的钠潴留，产生假性耐受性，可合用利尿药物以克服此缺点服此缺点u本品的不良反应较多本品的不良反应较多u主要是由于用药时间较长并在外周产生的多巴胺过多引起主要是由于用药时间较长并在外周产生的多巴胺过多引起u治疗初期常见的有胃肠道反应恶心

24、、呕吐、食欲不振治疗初期常见的有胃肠道反应恶心、呕吐、食欲不振u用药几个月可出现嗜睡、抑郁、眩晕、口干、腹胀、便秘、鼻塞、腹用药几个月可出现嗜睡、抑郁、眩晕、口干、腹胀、便秘、鼻塞、腹部不适和体位性低血压，可能有腹泻、发热、头昏、胰腺炎、皮疹、部不适和体位性低血压，可能有腹泻、发热、头昏、胰腺炎、皮疹、性功能障碍、泌乳等症状性功能障碍、泌乳等症状u偶见帕金森综合征、关节痛和肌痛、心绞痛加剧、心动过缓、白细胞偶见帕金森综合征、关节痛和肌痛、心绞痛加剧、心动过缓、白细胞减少、血小板减少等减少、血小板减少等u最严重的是产生肝损害和黄疸等症状最严重的是产生肝损害和黄疸等症状甲基多巴甲基多巴作用与不应反

25、应作用与不应反应 2021/7/19 星期一星期一（二）神经节阻断类药物（二）神经节阻断类药物u本类药物系指在交感和副交感神经节选择性与本类药物系指在交感和副交感神经节选择性与N1受体结合受体结合阻断递质乙酰胆碱与受体结合而导致血管舒张血压下降的阻断递质乙酰胆碱与受体结合而导致血管舒张血压下降的药物药物u如美卡拉明（如美卡拉明（mecamylamine）、潘必啶（）、潘必啶（pempidine）等）等u属于位阻性的胺类或季胺类药物属于位阻性的胺类或季胺类药物u其降压作用强而可靠其降压作用强而可靠u但由于对肾上腺素能神经和胆碱能神经没有选择性但由于对肾上腺素能神经和胆碱能神经没有选择性u故副作用

26、多，对于一般性高血压现已很少使用故副作用多，对于一般性高血压现已很少使用2021/7/19 星期一星期一（三）交感神经末梢阻断类药物（三）交感神经末梢阻断类药物u本类药物主要有利血平（本类药物主要有利血平（reserpine）、地舍平（）、地舍平（deserpidine）、胍乙）、胍乙啶（啶（guanethidine）、胍那佐定）、胍那佐定(guanazodine)等。等。u利血平是第一个从萝芙木植物（利血平是第一个从萝芙木植物（Rauwolfia serpentina）根提取的有效）根提取的有效抗高血压药物，于抗高血压药物，于1918年印度首次报道年印度首次报道u地血平也是从植物中提取的，与

27、利血平结构相比仅在地血平也是从植物中提取的，与利血平结构相比仅在11位少甲氧基位少甲氧基u与利血平作用相似的胍乙啶作用较强，主要用于中度和重度舒张压高与利血平作用相似的胍乙啶作用较强，主要用于中度和重度舒张压高血压以及由肾盂肾炎、肾炎及肾动脉狭窄引起的高血压血压以及由肾盂肾炎、肾炎及肾动脉狭窄引起的高血压u由于不能通过血脑屏障，没有利血平的镇静、抑郁等症状，副作用主由于不能通过血脑屏障，没有利血平的镇静、抑郁等症状，副作用主要为体位性低血压，血流不足等要为体位性低血压，血流不足等u胍那佐定的作用机制系干扰交感神经末梢去甲肾上腺素的释放，同时胍那佐定的作用机制系干扰交感神经末梢去甲肾上腺素的释放

28、，同时也耗竭去甲肾上腺素的贮存，致交感神经活动降低，而导致血压下降也耗竭去甲肾上腺素的贮存，致交感神经活动降低，而导致血压下降2021/7/19 星期一星期一利血平（利血平（reserpine）u化学名为化学名为11,17-二甲氧基二甲氧基-18-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰三甲氧基苯甲酰)氧氧-育育亨烷亨烷-16-甲酸甲酯甲酸甲酯u11,17-dimethoxy-18-(3,4,5-trimethoxy benzoyl)oxy-yohimban-16-carboxylic acid methyl esteru又名利舍平又名利舍平u本品为白色至淡黄褐色结晶或结晶性粉末；无臭，几乎无本品为白色至

29、淡黄褐色结晶或结晶性粉末；无臭，几乎无味，遇光色渐变深。易溶于三氯甲烷，微溶于丙酮或苯，味，遇光色渐变深。易溶于三氯甲烷，微溶于丙酮或苯，几乎不溶于水、甲醇、乙醇、乙醚。几乎不溶于水、甲醇、乙醇、乙醚。mp.264265 2021/7/19 星期一星期一u本品在光和氧作用下容易发生氧化反应本品在光和氧作用下容易发生氧化反应u首先氧化生成首先氧化生成3,4-二去氢利血平，为黄色物质，具有黄绿色荧光二去氢利血平，为黄色物质，具有黄绿色荧光u其次氧化生成其次氧化生成3,4,5,6-四去氢利血平，具有蓝色荧光四去氢利血平，具有蓝色荧光u继续氧化则生成无荧光的褐色和黄色聚合物，所以本品应避光保存继续氧化

30、则生成无荧光的褐色和黄色聚合物，所以本品应避光保存 利血平利血平理化性质理化性质 2021/7/19 星期一星期一u本品能够抑制与囊泡中储存的去甲肾上腺素和多巴胺转运本品能够抑制与囊泡中储存的去甲肾上腺素和多巴胺转运的的Mg2+-ATP酶酶u阻止去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、阻止去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺等神经羟色胺等神经递质进入神经细胞的囊泡中递质进入神经细胞的囊泡中u而被单胺氧化酶破坏失活，并使神经末梢的递质耗竭而被单胺氧化酶破坏失活，并使神经末梢的递质耗竭u使肾上腺素能传递受阻，降低交感神经紧张，引起血管舒使肾上腺素能传递受阻，降低交感神经紧张，引起血管舒张，而降低血压

31、张，而降低血压u此外，本品能进入中枢神经系统，耗竭中枢的神经递质去此外，本品能进入中枢神经系统，耗竭中枢的神经递质去甲肾上腺素和甲肾上腺素和5-羟色胺羟色胺利血平利血平药理作用药理作用 2021/7/19 星期一星期一u本品口服后本品口服后2小时达到血峰浓度小时达到血峰浓度u能广泛分布于全身各组织能广泛分布于全身各组织u能通过血脑屏障与胎盘能通过血脑屏障与胎盘u代谢途径较为复杂，尿中含有多种分解产物代谢途径较为复杂，尿中含有多种分解产物u如如11-去甲氧利血平酸、去甲氧利血平酸、11-去甲氧利血平、去甲氧利血平、3,4,5-三甲氧基三甲氧基苯甲酸、苯甲酸、3,5-二甲氧基二甲氧基-4-羟基苯甲

32、酸等羟基苯甲酸等u清除系双相的清除系双相的u第一阶段血浆清除率平均约为第一阶段血浆清除率平均约为4.5小时，第二阶段持续约为小时，第二阶段持续约为11.3天天u经研究显示，口服经研究显示，口服0.25mg放射性标记的本品放射性标记的本品96小时内约小时内约60%原药经粪便排出，原药经粪便排出，10%经尿排出。经尿排出。利血平利血平体内代谢体内代谢 2021/7/19 星期一星期一u本品用于治疗轻度至中度的早期高血压，作用缓慢、温和本品用于治疗轻度至中度的早期高血压，作用缓慢、温和而持久而持久u对于严重和晚期高血压患者对于严重和晚期高血压患者u常与肼屈嗪，双氢氯噻嗪等合用，以增加疗效常与肼屈嗪，

33、双氢氯噻嗪等合用，以增加疗效u本品的构效关系研究显示本品的构效关系研究显示u16位、位、18位的酯基、位的酯基、17位的甲氧基对抗高血压活性是至关位的甲氧基对抗高血压活性是至关重要的重要的u将酯键水解或脱甲基，其活性均减弱或消失将酯键水解或脱甲基，其活性均减弱或消失u分子中的分子中的C、D环芳构化，其活性消失环芳构化，其活性消失u将将11位或位或17位的甲氧基除去，仍保持活性位的甲氧基除去，仍保持活性 利血平利血平作用作用 2021/7/19 星期一星期一二、血管紧张素转化酶抑制剂二、血管紧张素转化酶抑制剂 （一）含巯基的（一）含巯基的ACE抑制剂抑制剂（二）含双羧基的（二）含双羧基的ACE抑

34、制剂抑制剂（三）含有膦酰基的（三）含有膦酰基的ACE抑制剂抑制剂 2021/7/19 星期一星期一（一）含巯基的（一）含巯基的ACE抑制剂抑制剂药物名称药物名称药物结构药物结构药理特点及用途药理特点及用途卡托普利卡托普利captopril本品本品于于1981年上市。适用于治年上市。适用于治疗各种类型高血压疗各种类型高血压阿拉普利阿拉普利alacepril本品为本品为卡托普利的前体药物，卡托普利的前体药物，口服吸收好，作用比卡托普利口服吸收好，作用比卡托普利强强3倍，长效倍，长效佐芬普利钙佐芬普利钙zofenopril calcium本品为本品为卡托普利的前体药物，卡托普利的前体药物，口服吸收好

35、，作用强而长效口服吸收好，作用强而长效2021/7/19 星期一星期一卡托普利（卡托普利（captopril）u化学名为化学名为1-(2S)-2-甲基甲基-3-巯基巯基-1-氧代丙基氧代丙基)-L-脯氨酸脯氨酸u1-(2S)-2-methyl-3-mercapto-1-oxoprop)-L-prolineu又名巯甲丙脯酸、甲巯丙脯酸、开搏通又名巯甲丙脯酸、甲巯丙脯酸、开搏通u本品为白色或类白色结晶性粉末；有类似蒜的特臭。易溶于甲醇、本品为白色或类白色结晶性粉末；有类似蒜的特臭。易溶于甲醇、乙醇或三氯甲烷，溶于水。本品有两种晶型：一种为不稳定型，乙醇或三氯甲烷，溶于水。本品有两种晶型：一种为不稳

36、定型，mp.8788C；另一种为稳定型，；另一种为稳定型，mp.105.2105.9Cu本品结构中有两个手性中心，为本品结构中有两个手性中心，为S,S-构型，用无水乙醇溶解后，测构型，用无水乙醇溶解后，测得其比旋度为得其比旋度为 D25=-127.8；在生产过程中可出现；在生产过程中可出现R,S异构体，其异构体，其比旋度大约为比旋度大约为+50u本品水溶液呈酸性，其羧酸的本品水溶液呈酸性，其羧酸的pKa1 为为3.7，其巯基也显示一定弱酸，其巯基也显示一定弱酸性，性，pKa2为为 9.82021/7/19 星期一星期一u本品可阻断本品可阻断Ang向向Ang的转化，降低外周血管阻力的转化，降低外

37、周血管阻力u同时减少醛固酮分泌，减少水钠潴留同时减少醛固酮分泌，减少水钠潴留u还通过干扰缓激肽的降解扩张外周血管，而降低血压还通过干扰缓激肽的降解扩张外周血管，而降低血压u本品口服后迅速吸收本品口服后迅速吸收75%以上以上u口服后口服后15分钟起效，分钟起效，11.5小时达血药峰浓度，持续作用小时达血药峰浓度，持续作用612小小时。与蛋白结合为时。与蛋白结合为25%30%，半衰期约，半衰期约3小时，在肝内代谢为二小时，在肝内代谢为二硫聚合体（硫聚合体（disulfide dimer）u本品以本品以40%50%的原药形式排泄的原药形式排泄u其余的以二硫聚合体或卡托普利半胱氨酸二硫化物（其余的以二

38、硫聚合体或卡托普利半胱氨酸二硫化物（captopril-cysteine disufide）形式排泄）形式排泄卡托普利卡托普利药理作用与体内代谢药理作用与体内代谢2021/7/19 星期一星期一u本品用于治疗高血压本品用于治疗高血压u可单独应用或与其他降压药合用可单独应用或与其他降压药合用u主要不良反应有剧烈咳嗽、皮疹、瘙痒、疲乏、眩晕、恶主要不良反应有剧烈咳嗽、皮疹、瘙痒、疲乏、眩晕、恶心、味觉异常等心、味觉异常等u个别人出现蛋白尿、粒细胞、中性白细胞减少等，停药后个别人出现蛋白尿、粒细胞、中性白细胞减少等，停药后可恢复可恢复卡托普利卡托普利作用与不良反应作用与不良反应2021/7/19 星

39、期一星期一（二）含双羧基的（二）含双羧基的ACE抑制剂抑制剂药物名称药物名称药物结构药物结构药理特点及用途药理特点及用途依那普利依那普利enalapril本品于本品于1984年上市，系依那普利拉的前体药物，本品年上市，系依那普利拉的前体药物，本品能使血钾升高，不宜与保钾利尿药或补钾制剂合用能使血钾升高，不宜与保钾利尿药或补钾制剂合用依那普利拉依那普利拉enalaprilat本品作用比卡托普利强本品作用比卡托普利强10倍，降压作用慢而持久，口倍，降压作用慢而持久，口服吸收极差服吸收极差赖诺普利赖诺普利lisinopril本品于本品于1987年上市，可单用或与其他药物合用治疗他年上市，可单用或与其

40、他药物合用治疗他药治疗无效的各种程度的高血压病和肾性高血压药治疗无效的各种程度的高血压病和肾性高血压培哚普利培哚普利perindopril本品于本品于1988年上市，具有强效、长效、降低外周血管年上市，具有强效、长效、降低外周血管阻力，而不改变心输出量和心率，用于各种高血压与阻力，而不改变心输出量和心率，用于各种高血压与充血性心力衰竭充血性心力衰竭雷米普利雷米普利ramipril本品于本品于1989年上市，具有起效快，持续时间长，组织年上市，具有起效快，持续时间长，组织特异性高，耐受良好，毒副作用低等点，对严重的高特异性高，耐受良好，毒副作用低等点，对严重的高血压患者有较好的疗效血压患者有较好

41、的疗效喹那普利喹那普利quinapril本品于本品于1989年上市，为无巯基、长效、口服的前药。年上市，为无巯基、长效、口服的前药。口服后在肝脏水解成具有活性的二酸型化合物，即喹口服后在肝脏水解成具有活性的二酸型化合物，即喹那普利拉，而产生降压作用那普利拉，而产生降压作用地拉普利地拉普利delapril本品于本品于1989年上市，为强效、长效年上市，为强效、长效ACEI的前药，应的前药，应用同依那普利用同依那普利2021/7/19 星期一星期一（二）含双羧基的（二）含双羧基的ACE抑制剂抑制剂药物名称药物名称药物结构药物结构药理特点及用途药理特点及用途西拉普利西拉普利cilazapril本品于

42、本品于1990年上市，本品是一种特定的长效年上市，本品是一种特定的长效ACEI的前药，用于各种原发性高血压和肾的前药，用于各种原发性高血压和肾性高血压性高血压贝那普利贝那普利benazepril本品于本品于1990年上市，系前体药物，口服水解年上市，系前体药物，口服水解成苯那普利拉发挥作用，可降低各期高血压成苯那普利拉发挥作用，可降低各期高血压患者坐、卧及立位的血压患者坐、卧及立位的血压群多普利群多普利trandolapril本品于本品于1993年上市，口服水解成活性药物群年上市，口服水解成活性药物群多普利拉。用于各种程度的高血压病，有效多普利拉。用于各种程度的高血压病，有效率为率为6070，

43、目前作为治疗高血压病的，目前作为治疗高血压病的二至三线药物二至三线药物咪达普利咪达普利imidapril本品于本品于1994年上市，系年上市，系ACE抑制剂的前体药抑制剂的前体药物，本身活性不高，用于原发性高血压，肾物，本身活性不高，用于原发性高血压，肾实质性病变所致继发性高血压实质性病变所致继发性高血压莫昔普莫昔普moexipril本品于本品于1989年上市，系年上市，系ACE抑制剂的前体药抑制剂的前体药物，用于治疗原发性高血压，最常见的不良物，用于治疗原发性高血压，最常见的不良反应是咳嗽和眩晕反应是咳嗽和眩晕螺普利螺普利spirapril本品于本品于1995年上市，系年上市，系ACE抑制抑

44、制剂剂的前体的前体药药物，用于治物，用于治疗疗原发性高血压原发性高血压，长长期期应应用要防用要防止低血止低血钾钾2021/7/19 星期一星期一马来酸依那普利（马来酸依那普利（enalapril maleate）u化学名为化学名为N-(S)-1-乙氧羰基乙氧羰基-3-苯丙基苯丙基-L-丙氨酰丙氨酰-L-脯氨酸脯氨酸(Z)-丁烯二酸盐丁烯二酸盐uN-(S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl-L-alanyl-L-proline(Z)-butenedioate saltu本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭。略溶于水，微溶本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭。略溶于水，微

45、溶于乙醇或丙酮，在几乎不溶于三氯甲烷。于乙醇或丙酮，在几乎不溶于三氯甲烷。mp.143mp.1431441442021/7/19 星期一星期一马来酸依那普利马来酸依那普利理化性质理化性质u本本品水溶液的降解速率与品水溶液的降解速率与pH值有关值有关u在在pH=3时最稳定时最稳定u在室温条件，在室温条件，pH=3时，时，t90为为262天，主要降解为双酮吡嗪天，主要降解为双酮吡嗪衍生物；衍生物；pH=2或或5时，时，t90为为114天，主要降解产物为双酮天，主要降解产物为双酮吡嗪衍生物（吡嗪衍生物（pH=2）或依那普利拉（）或依那普利拉（pH=5）2021/7/19 星期一星期一u本品系依那普利

46、拉的前体药物，在体内水解成依那普利拉后本品系依那普利拉的前体药物，在体内水解成依那普利拉后u抑制血管紧张素转换酶抑制血管紧张素转换酶u使使Ang不能转换为不能转换为Ang，造成全身血管舒张，引起降压，造成全身血管舒张，引起降压u本品还干扰缓激酞的降解，降低血管阻力，起降压作用本品还干扰缓激酞的降解，降低血管阻力，起降压作用u本品口服被吸收约本品口服被吸收约68%，食物不影响生物利用度，食物不影响生物利用度u1小时可达血峰值，半衰期约小时可达血峰值，半衰期约11小时小时u本品在肝内被迅速水解为依那普利拉，本品在肝内被迅速水解为依那普利拉，3.54.5小时可达其血峰值小时可达其血峰值u一日口服一日

47、口服2次，两天后，依那普利拉与血管紧张素转换酶结合达到稳态，次，两天后，依那普利拉与血管紧张素转换酶结合达到稳态，最终半衰期延长为最终半衰期延长为3035小时小时u主要由肾脏排泄主要由肾脏排泄u严重肾功能不全患者（肌酐清除率低于严重肾功能不全患者（肌酐清除率低于30毫升毫升/分钟）可出现药物蓄积，分钟）可出现药物蓄积，本品能用血液透析法清除本品能用血液透析法清除马来酸依那普利马来酸依那普利药理作用与体内代谢药理作用与体内代谢2021/7/19 星期一星期一u本品用于治疗高血压本品用于治疗高血压u可单独应用或与其他降压药如利尿药合用可单独应用或与其他降压药如利尿药合用u常见的不良反应有眩晕、头痛

48、、疲乏、咳嗽，均轻微而短暂常见的不良反应有眩晕、头痛、疲乏、咳嗽，均轻微而短暂u本品能使血钾升高，不宜与保钾利尿药或补钾制剂合用本品能使血钾升高，不宜与保钾利尿药或补钾制剂合用马来酸依那普利马来酸依那普利作用与不良反应作用与不良反应2021/7/19 星期一星期一（三）含有膦酰基的（三）含有膦酰基的ACE抑制剂抑制剂药物名称药物名称药物结构药物结构药理特点及用途药理特点及用途福辛普利拉福辛普利拉fosinoprilat本品口服生物利用本品口服生物利用度低，但适度低，但适 用用 于于 轻、中、重度高血轻、中、重度高血压及心力衰竭。压及心力衰竭。福辛普利福辛普利fosinopril本品于本品于19

49、90 年年 上上 市，其作用比市，其作用比 卡卡 托托 普利强普利强1倍，半衰期倍，半衰期长，为强效、长效长，为强效、长效药物。药物。2021/7/19 星期一星期一福辛普利钠（福辛普利钠（fosinopril sodium）u化学名为化学名为(4S)-4-环己基环己基-1-2-甲基甲基-1-(1-丙酰氧基丙酰氧基)丙氧基丙氧基(4-苯丁基苯丁基)氧膦基氧膦基乙酰乙酰-L-脯氨酸钠脯氨酸钠u(4S)-4-cyclohexyl-1-2-methyl-1-(propanoyloxy)propoxy(4-phenylbutyl)phosphoryl acetyl-L-proline sodium s

50、altu本品为白色或几乎白色结晶性粉末。易溶于水和甲醇，溶于本品为白色或几乎白色结晶性粉末。易溶于水和甲醇，溶于三氯甲烷。其游离酸的三氯甲烷。其游离酸的mp.149153 2021/7/19 星期一星期一u本品为福辛普利拉的前药，对本品为福辛普利拉的前药，对ACE直接抑制作用较弱直接抑制作用较弱u本品在肝内水解为福辛普利拉，通过后者次磷酸基团和本品在肝内水解为福辛普利拉，通过后者次磷酸基团和ACE活性部位中锌离子的结合，抑制其活性活性部位中锌离子的结合，抑制其活性u主要作用有二主要作用有二u一是使一是使Ang不能转换为不能转换为Ang，使血浆肾素活性增高，减，使血浆肾素活性增高，减少醛固酮分泌