20-作用于心血管系统离子通道的药.ppt

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1、第二十章第二十章 作用于心血管系统作用于心血管系统离子通道的药离子通道的药物物离子通道概论 离子通道（ion channels）细胞膜中的特殊的跨膜蛋白质分子，对某些离子能选择通透，其功能是细胞生物电活动的基础。第一节、离子通道概论细胞膜上的离子通道重要的生理功能细胞生物电活动的基础细胞跨膜信号转导细胞兴奋收缩偶联参与维持细胞正常形态兴奋分泌偶联静息电位的形成动作电位的形成研究离子通道的意义：1.研究膜离子通道的通透机制及各种药物选择性作用于药物的机制，对阐明：细胞生物电现象(心电、脑电、肌电、胃肠电图）；疾病的发生原因；疾病的防治有重要意义。2.关键的药物治疗靶点a)2002年由FDA提供的

2、分析报告指出，目前所有FDA认可的药品中涉及到的治疗靶点基因仅为273个，其中完全认定为药物靶点的7%为离子通道；b)2006年的调研表明，配体门控和电压门控的离子通道是第三和第四大现有的可治疗基因家族（仅排在G蛋白基因家族和核受体基因家族之后），分别占据7.9%和5.5%；c)经典的离子通道类临床用药见表1：药物类别药物靶点药物名称抗高血压药物 钙通道 硝苯地平西尼地平钾通道 尼克地尔抗心律失常药物 钠/钾通道 奎尼丁钙通道 地尔硫桌维拉帕米钾通道 胺碘酮麻醉药 钠通道 利多卡因普鲁卡因氯通道/NMDA 丙泊酚镇静/催眠/抗癫痫药物 钠通道 苯妥英钠卡马西平钙通道 乙琥胺钾通道 氯丙嗪氯通道

3、 苯二氮缺血脑保护药物 钙通道 氟桂利嗪钠通道 利法利嗪钾通道 氟芬那酸糖尿病药物 钾通道 优降糖、达美康细胞膜上至少有400种不同类型的离子通道，目前只有大约100多种离子通道被克隆出来并进行了通道功能的研究。离子通道具有如下特点：1离子选择性。大多数离子通道只运输一种离子，这是离子通道多以所运输离子的名称来命名的原因，如K+离子通道。离子通道具有如下特点：2开启与关闭受不同门控机制控制。电压门控性离子通道，配体门控性离子通道，机械敏感性离子通道，酸感受离子通道等等。静息关闭（R）closed resting state 开放（O）opened state 失活关闭（I）closed ina

4、ctive state电压依赖性离子通道的三种状态离子通道具有如下特点：3大多数离子通道至少具有开放、关闭、失活等几种状态。药物可能通过作用于离子通道的不同状态来影响通道功能。门控离子通道：电压门控通道(voltage-gated channels)配体门控通道(ligand-gated channels)机械敏感通道(mechanosensitive channels)一、离子通道分类非门控离子通道：背景/漏通道离子通道始终处于开放状态，离子随时进出细胞：静息电位的产生（K+）分类方法 具体类别电压门控性，又称电压依赖性(voltage dependent)或电压敏感性(voltage se

5、nsitive)离子通道:因膜电位变化而开启和关闭，以最容易通过的离子命名，如K+、Na+、Ca2+、Cl-通道4种主要类型，各型又分若干亚型.配体门控性，又称化学门控性(chemical gated)离子通道，由递质与通道蛋白质受体分子上的结合位点结合而开启，以递质受体命名，如乙酰胆碱受体通道、谷氨酸受体通道、门冬氨酸受体通道等.非选择性阳离子通道(non-selective cation channels)系由配体作用于相应受体而开放，同时允许Na+、Ca2+或K+通过，属于该类.机械门控性，又称机械敏感性(mechanosensitive)离子通道:是一类感受细胞膜表面应力变化，实现胞外

6、机械信号向胞内转导的通道，根据通透性分为离子选择性和非离子选择性通道，根据功能作用分为张力激活型和张力失活型离子通道.主要见于触觉和听觉感受器：电压门控通道：配体门控通道：机械门控通道特点：膜电位变化可引起构象变化，“门”打开。Na+、K+、Ca2+电压门通道结构相似，由同一个远祖基因演化而来。二、电压门控离子通道 钠通道 L型钙通道 钾通道（一）分子结构与功能关系 多亚基复合体(,等）孔道部分：亚基 亚基的四个跨膜区（D1-D4）每个跨膜区由6个呈螺旋式的跨膜片断（S1-S6）组成S4：含有带正电的氨基酸残基。当膜电位变化时，S4螺旋构型即发生变化。S5S6:孔道区（Poreregion）钠

7、、钙通道钾通道四聚体四倍体共价键 非共价键（二）电压门控钠通道 钠通道：选择性允许Na跨膜通过，主要功能是维持细胞膜兴奋性及其传导。（内向）主要分布：心房肌、心室肌细胞和希普系统 特征：（1）电压依赖性：去极化达一定水平被激活，产生内向钠电流（INa）；达到最大效应后，通道完全失活而闸门关闭（2）激活和失活速度快：1ms，10ms（3）有特异性激活剂和阻滞剂：激活剂:树蛙毒素（batrachotoxin，BTX);木藜芦毒素grayanotoxin,GTX阻滞剂:河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）和蛤蚌毒素（saxitoxin，STX)心肌类钠通道分类持久（慢）钠通道 瞬时（快）钠通

8、道所需电压 较低 高失活速度 慢 快参与动作电位时程动作电位的2相平台期引起电位的0期去极化对TTX、利多卡因和奎尼丁的敏感浓度低浓度 高浓度Na+K+K+Na+_ _ _ _K+Ca2+01234快Na+慢Na+（三）电压门控钙通道1.钙通道特征（1）电压依赖性：去极化时通道开放所需电压在各类通道不同（2）激活速度缓慢（2030ms)（3）对离子选择性较低：正常状态下能选择性通透Ca2+，细胞外Ca2+下降时，也允许Na+通过是调节细胞内Ca2+浓度的主要途径。钙通道分类分类 分布 特点L型(long-lasting，DHPs敏感）各种可兴奋细胞 作用持续时间长，激活电压高，电导较大T型（t

9、ransient）心脏传导组织 激活电压低，迅速失活；调节心脏自律性和血管张力N型（Neuronal）中枢神经系统的神经元和突触部位与神经递质的释放和神经终端去极化过程有关P型（Pukinje）小脑的普肯耶细胞；大脑Q型小脑颗粒细胞、海马三角细胞、脊髓中间神经元R型神经细胞 在心血管系统以L-型和T-型为主 L型钙通道（long-lasting Ca2+channel）广泛分布于心肌、血管平滑肌及其它多种兴奋组织中，是细胞兴奋时外钙内流的主要途径。心肌细胞的钙通道以L型为主，它参与心脏起搏细胞的自律性的产生、动作电位平台期的形成与维持，是兴奋-收缩耦联的关键因子。二氢吡啶类（DHPs）钙通道阻

10、滞剂选择性阻滞此类钙通道，又称DHPs敏感的钙通道。T型钙通道（transient Ca2+channel）也存在于多种细胞，多见于心脏传导组织，对调节心肌细胞自律性有一定作用。（四）电压门控钾通道 选择性允许K+跨膜通过的离子通道(参于静息膜电位、心率、动作电位时程调节）。分布广泛：骨骼肌、神经、心脏、血管、气管胃肠道、腺体。是目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道。1瞬时外向钾通道(Ito)动作电位早期复极(1相)电流，也是复极离子流中的主要成分，该电流大小对动作电位时程和形状有较大影响。Ito在膜电位0mV以上才被激活，接着电流的失活分为两部分，即快速衰减(Ito1)和缓慢衰减部分

11、(Ito2)。Ito1（不依赖于细胞内钙浓度，对4-AP敏感）是复极1期的主要参与电流。Ito2（依赖于细胞内钙浓度，对4-AP不敏感）可能是减少钙超载的一种负反馈机制（缩短动作电位时程）。4-AP:四氨基吡啶，一种K+通道阻断药2.2.延迟整流钾通道延迟整流钾通道(IkIk)是第一个被发现的K+通道，广泛存在于各种组织中。由于电压阶跃引起其电导的改变有一段明显的延迟而得名，实际上，后来发现的许多其他类型的K+通道也有这种延迟整流现象。主要特点是电流的激活是电压和时间依赖的，基本上无自动失活。缓慢成分（IKs）和快速成分（IKr）是AP2、3相的主要复极电流。类抗心律失常药物选择性阻滞IKr，

12、使动作电位时程延长。超快速成分（IKur）对心房肌复极重要，与房性心律失常有关。3种成分3.内向整流钾通道(Ik1)Ik1呈电压和时间依赖性，也是复极化离子流的主要成分，它参与形成和维持细胞膜的静息电位和动作电位3相复极晚期。4.起博电流（pacemaker channels,If）If是非特异性阳离子电流，即由一种以上单价阳离子，如K+和Na+共同携带的离子电流。是窦房结、房室结和希浦系统的起搏电流之一。受神经递质调节，肾上腺素使If电流增加，交感神经刺激加快心率，乙酰胆碱可抑制If，迷走神经减慢心率。钾通道电流分类组成&分布作用瞬时外向Ito（transientoutwardK+chann

13、elcurrent)Ito1：非Ca依赖性Ito2：Ca依赖性目前心脏电生理研究热点之一。生理条件下，Ito1是复极I期主要参与电流Ito2：Ca超载Ca超载延迟整流(delayedrecitifierK+channelcurrent,Ik)Iks:缓慢成分Ikr：快速成分Ikur超快速成分Iks和Ikr：2,3相主要复极电流Ikur:无失活，对心房肌复极有重要作用内向整流(inwardrecitifierK+channelcurrent,Ik1)Ik1:心房肌、心室肌和普肯耶细胞Ik1：具内向整流性主要参与3相复极晚期和4相静息电位的维持起搏电流（pacemakercurrent,If)非特

14、异性阳离子电流Na，K混合离子流窦房结，房室结和希普系统起搏电流之一；细胞膜超极化而开放三、配体门控离子通道 当配体与配体门控离子通道结合后，引起通道蛋白构型变化，致通道开放。具有内向整流特性 心血管系统主要有:1、乙酰胆碱激活钾通道(KACh)：参与迷走调控。2、钙激活钾通道(KCa)：参与血管张力调控。3、ATP敏感钾通道(KATP)：心肌缺血、缺氧开放。M-RAchK+-+Ach敏感钾通道Ach 与M 受 体 结 合激 活Ach 敏 感 钾 通 道K+外 流动 作 电 位 复 极 加 快、细胞膜超极化自律性下降。乙酰胆碱激活钾通道(KACh)KATP是目前亚型最多的一类膜离子通道。该通道

15、受胞内ATP浓度的调控，在生理情况下基本处于关闭状态。一旦细胞内ATP 浓度明显降低，导致该型钾通道开放，使细胞趋于超极化，动作电位缩短，抑制钠、钙通道的激活。KATP通道是钾通道开放剂的主要作用部位，目前钾通道开放剂已成为最强的血管扩张和降压药之一。ATP敏感钾通道(KATP)高电导(BK);中电导(IK);低电导(SK);高电导激活的BK开放K+外流膜复极化和超极化血管扩张 直接参与血管张力的调节几乎存在于所有脊椎动物的可兴奋细胞上。通道的开放随细胞内钙的增加而增加。同时通道也是电压依赖的，即在内钙恒定的情况下，随膜电位的去极化，通道的开放也增加。这类通道在调节神经细胞递质释放、动作电位复

16、极化、细胞膜兴奋性以及平滑肌细胞的收缩性等方面具有重要作用。钙激活钾通道(KCa)KA ChKCaKA TPACh作用于M受体 去极化、Ca2+i 细胞内ATP/ADP增加舒张电位 复极化或超极化 缩短动作电位时程负性频率作用 调节肌源性张力Ca2+内流减少配体门控离子通道 钠通道 电压门控钠通道 钾通道 电压依赖性钾通道：Ikr，Iks，Ito，If等；钙依赖性钾通道：BKCa，IKCa，SKCa等；内向整流钾通道：KATP，KAch，IK1等；钙通道 电压门控钙通道：L，N，T，P，Q，R 型；快速激活延迟整流钾电流 缓慢激活延迟整流钾电流 瞬时外向钾电流 起搏电流大电导钙激活钾电流 中电

17、导钙激活钾电流 小电导钙激活钾电流ATP 敏感钾通道Ach 敏感钾通道内向整流钾通道小结第二节作用于心血管系统离子通道的药物一.作用于钠通道的药物（钠通道阻滞药）局麻药、抗癫痫药和I类抗心律失常药二.作用于钾通道的药物 1.钾通道阻滞药 2.钾通道开放药 三.作用于钙通道的药物（钙拮抗药）Na+Na+Na+Na+Na+Na+-+-+神经细胞（局部麻醉药和抗癫痫药）心肌细胞（抗心律失常药-钠通道阻滞药）与神经细胞膜上的钠离子通道结合提高膜电位的阈值，降低通透性，阻断感觉神经的产生和传导。一、作用于钠通道的药物作用于钠通道的药物主要是钠通道阻滞药二、作用于钾通道的药物1.钾通道阻滞药（potass

18、ium channel blockers,PCBs）（阻滞细胞内K+外流）2.钾通道开放药（potassium channel openers,PCOs）（促进细胞内K+外流）是一类可抑制K+通过膜不同钾通道亚型的化合物。包括：非选择性PCBs（四乙基铵、4-氨基吡啶）选择性PCBs（磺酰脲类降糖药、类抗心律失常药、蛇毒、蜂毒、蝎毒）。钾通道阻滞药（PCBs）磺酰脲类的口服降糖药，优降糖为典型的代表药，它们降糖的原理是选择性阻断胰岛细胞上的ATP敏感钾通道，引起钙内流增加，而促进胰岛素的释放抗心律失常药使用，如溴卞胺、胺碘酮等，它们的抗心律失常作用是由于阻断心肌的钾离子通道，延长动作电位时程和

19、有效不应期 作用部位：作用于ATP敏感钾通道（KATP），增加细胞膜对K+的通透性，促进K+外流。效 应：降压、舒张血管平滑肌。机 制：促细胞内K+外流，膜超级化，电压依赖性钙通道不易开放 K+持续外流，对抗神经递质及激素所致除极化 超极化阻止Ca2+的重摄取、储存和释放，促进Na+-Ca2+交换，细胞内Ca2+下降。钾通道开放药（PCOs）(1)苯并吡喃类:克罗卡林(2)吡啶类：尼可地尔(3)嘧啶类：米诺地尔(4)氰胍类：吡那地尔(5)苯并噻二嗪类：二氮嗪(6)硫代甲酰胺类：RP25891(7)1,4 二氢吡啶类：尼古地平钾通道开放药（PCOs）按化学结构分为7组:【药理作用与临床应用】高血

20、压：高选择性地舒张阻力血管(强，吡那地尔和米诺地尔）。心绞痛和心肌梗死：高选择性地扩张正常及有病变的冠脉，改善冠脉血供(尼可地尔)。心肌保护作用：使缺血心肌细胞膜超极化，恢复紊乱的电解质平衡，减轻Ca2+超载。充血性心衰：降低安静及运动时的左、右心室负荷(尼可地尔)。钙通道阻滞药 又称钙拮抗药（calcium antagonists）是一类选择性阻滞钙通道，抑制细胞外Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度的药物。钙通道阻滞药（calcium channel blockers）钙通道阻滞药的分类类 选择性作用于L型钙通道 分为4亚类：n a类，二氢吡啶类，硝苯地平n b类，地尔硫卓类，地尔硫n c

21、类，苯烷胺类，维拉帕米n d类，粉防己碱类 选择性作用于其他电压依赖性钙通道 分为：n 作用于T型钙通道，咪贝地尔n 作用于N型钙通道，芋螺毒素n 作用于P型钙通道，某些蜘蛛毒素类 非选择性钙通道阻断药：n 主要有普尼拉明、卞普地尔、氟桂利嗪 L-型钙通道1 亚基至少含有三种不同类的钙通道阻滞药的结合位点。这些结合位点是不同的 苯烷胺类（如维拉帕米）、硫氮卓 类结合点在细胞膜内 侧 二氢吡啶类（如硝苯地平）的 结合位点在细胞膜外侧。钙通道阻滞药与通道上的受体结合后，通过降低通道的开放概率（p）来减少外Ca2+内流量。钙通道阻滞药的作用方式钙通道有双重门控系统、呈三种功能状态静息态 激活态 失活

22、态状态图激活门关 开 开失活门开 开 关药物作用维拉帕米地尔硫卓 硝苯地平 药 物 与 离 子 通 道 的 相 互 作 用 及 亲 和 性，与 通 道 所处的状态和药物的理化性质有密切关系。1.亲水性分子:作用于细胞内；如：苯烷胺类-维拉帕米：（1）维 拉 帕 米 与 激 活 态 的 通 道 相 结 合，由L-型 钙 通道进入细胞，于膜内侧结合，从而阻滞Ca2+通道作用；外内（2）心 率 越 快，L-型 钙 通 道 开 放 次 数 越多，则 维 拉 帕 米 进 入 细 胞 内 越 多，对Ca2+通道的阻滞作用越强；（3）维 拉 帕 米 是 治 疗 快 速 型-室 上 速，减慢房室传导常用药物；

23、（4）作 用 于 开 放 状 态 的 通 道，有 频 率 依赖性和使用依赖性。2.疏水性分子:作用于细胞外；如:二氢吡啶类-硝苯地平；（1）则 与 失 活 态 的 通 道 相 结 合，与 钙 通 道 细 胞 膜 外 侧 处 相结 合，从 细 胞 膜 外 侧 阻 滞Ca2+通 道；抑 制 失 活 状 态 的 通 道，延 长 失 活 后 恢 复 所 需 要 的 时 间减 慢 心 率；（2）无 频 率 依 赖性和使用依赖性，可长期使用；外内（3）离 子 通 道 具 有 电 压（膜 电 位）依 赖 性，有 血 管的选择性，特别是对病变血管；例：治疗量的硝苯地平 对正常血压的影响较小；对高血压病人则血压

24、明显下降；（4）动脉心脏：降压作用强，舒张血管作用远大于心脏作用。药理作用钙通道阻滞药药理作用(一)对心脏的作用1.负性肌力作用：Ca2+内流“兴奋-收缩脱耦联”心肌收缩力，血管扩张耗氧量。*扩血管交感收缩力抵消部分负性肌力作用（*硝苯地平）2.负性频率和负性传导作用：对慢反应细胞：Ca2+内流4相自发除极速率窦房结自律性 0相除极房室结传导速度心率*扩血管交感心率抵消部分负性频率作用（*硝苯地平）（二）对平滑肌的作用1.松弛血管平滑肌：特点：扩小外周阻力后负荷 对痉挛性收缩血管作用更强 对冠脉较敏感，脑血管亦敏感（尼莫地平）2.松弛其他平滑肌:支气管、胃肠道、输尿管、子宫平滑肌。钙超载所致动

25、脉壁损伤；平滑肌增殖和A基质蛋白合成，血管壁顺应性脂质过氧化，保护内皮细胞；硝苯地平使胞内cAMP溶酶体酶和胆固醇水解活性动脉壁脂蛋白代谢细胞内胆固醇。(三)抗动脉粥样硬化作用 Ca参与了脉粥样硬化作用过程1、抑 制Ca2+内 流，并 保 护 钠-钙 泵 的 活 性，减 轻Ca2+超 负 荷 对 红细胞的损伤。2、抑制血小板聚集 抑 制 血 小 板 激 活 过 程：血 小 板Ca2+内 流血 小 板聚集与活性产物合成释放；促进膜磷脂合成，稳定血小板膜。(四)对红细胞和血小板结构与功能的影响（五）对肾功能的影响1、舒张血管，降血压的同时，增加肾血流2、还有排钠利尿作用；（二）药物代谢动力学 1.

26、口服吸收率均超过90%，但生物利用度低；硝苯地平 6070%维拉帕米 1020%地尔硫卓 20%2.血浆蛋白结合率高，均在90%以上；3.药物在体内分布广泛；4.肝脏代谢，肾脏排泄；大多数普通型药物血浆半衰期较短：硝苯地平 5 h 维拉帕米 8 h 地尔硫卓 5 h类别组织选择性第一代 第二代 第三代二氢吡啶类动脉心脏硝苯地平硝苯地平a伊拉地平氨氯地平（长效）尼卡地平非洛地平b尼伐地平拉西地平（长效）苯噻氮卓类动脉=心脏地尔硫卓地尔硫卓a 苯烷胺类动脉心脏维拉帕米维拉帕米a加洛帕米注：a 持续释放制剂；b 延时释放制剂1高血压n 严重高血压:硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平n 轻、中度高血压:维拉

27、帕米和地尔硫伴冠心病：硝苯地平伴脑血管病：尼莫地平(脂 溶 性 高，易 通 过 血 脑 屏 障，扩张脑血管)伴快速型心律失常者：维拉帕米n 可单用或与受体阻断药普萘洛尔（消 除 反 射 性 心 动 过 速）、利尿药（消除扩血管引起的水钠储留）合用钙通道阻滞药临床应用2.心绞痛 对各型均有不同程度疗效。n 变异型：休息时发作，冠脉痉挛，硝苯地平最佳n 稳定型：劳累时发作，血液供不应求。钙通道阻滞剂频率、肌力心率、收缩力耗氧量,舒张血管冠脉流量，三代钙通道阻滞剂均可用n 不稳定型：较严重，昼夜发作，地尔硫卓及维拉帕米较好，硝苯地平（单用使心肌缺血）宜与受体阻断剂合用3.心律失常 维拉帕米：阵发性室

28、上性心动过速（首选）；硝苯地平反射加快心率而弃用！强心苷所致心律失常（消除迟后除极）4.脑血管疾病：尼莫地平、氟桂利嗪等显著舒张脑血管，脑血流量。可治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛。5.外周血管痉挛性疾病：雷诺氏综合征等（四）不良反应1.扩张血管过度：颜面潮红、头痛、恶心、眩晕等 体位性低血压；硝苯地平：扩血管反射性心率诱发心绞痛 2.心脏抑制：维拉帕米:房室传导阻滞、心动过缓 负性肌力加重心衰 维拉帕米 硝苯地平 地尔硫抑制心肌收缩力+*+抑制窦房结自律性+抑制房室结传导+-+扩张血管+临床应用 高血压 高血压 高血压 劳累型及变异型 变异型 劳累型及变异型 心绞痛 心绞痛 心绞痛 心律

29、失常 雷诺综合征 心律失常 肥厚型心肌病 抗心力衰竭 肥厚型心肌病要求掌握钙通道阻断药的分类及代表药、主要的药理作用及临床应用掌握钾通道开放药的药理作用及应用掌握常用的钠通道阻断药分类A型题1临床上钙通道阻断药主要阻断的是AT型钙通道BL型钙通道CN型钙通道DP型钙通道EQ型钙通道2可同时阻断钠通道和T型钙通道的药物是A芋螺毒素B硝苯地平C维拉帕米D苯妥英钠E蜘蛛毒素D B3属于二氢吡啶类的钙通道阻断药是A维拉帕米B地尔硫C普尼拉明D咪贝地尔E硝苯地平4选择性钙通道阻断药主要阻断的是L-型钙通道的A1亚单位B2亚单位C亚单位D亚单位E亚单位E A5对心脏作用最强的选择性钙通道阻断药是A硝苯地平

30、B克仑硫C维拉帕米D氨氯地平E拉西地平6对脑血管选择性较强的选择性钙通道阻断药是A维拉帕米B硝苯地平C地尔硫D氟桂利嗪E尼莫地平C E7对脑血管选择性较强的非选择性钙通道阻断药是A维拉帕米B硝苯地平C地尔硫D氟桂利嗪E尼莫地平8目前临床上应用的半衰期最长的二氢吡啶类钙通道阻断药是A维拉帕米B硝苯地平C地尔硫D氨氯地平E尼莫地平D D9维拉帕米首选治疗的心律失常类型是A心房纤颤B室性早搏C阵发性室上性心动过速D强心苷中毒所致心律失常E心室纤颤10下列药物中舒张血管平滑肌作用最强的是A维拉帕米B硝苯地平C地尔硫D苯妥英钠E咪贝地尔 C B11变异型心绞痛首选治疗药物是A硝苯地平B维拉帕米C地尔硫D

31、氟桂利嗪E普尼拉明12下列药物中抑制心肌作用最强的是A硝苯地平B加洛帕米C地尔硫D氟桂利嗪E氨氯地平ABB型题A.尼莫地平B.维拉帕米C.硝苯地平D.地尔硫E.氨氯地平13.与地高辛合用最易引起缓慢型心律失常的是14.脑血管痉挛宜选用15.治疗高血压最常用的是16.半衰期最长的是ABCEX型题17稳定型心绞痛治疗可以选用的钙通道阻断药是A硝苯地平B维拉帕米C地尔硫D氨氯地平E米诺地尔18短暂性脑缺血发作适合应用的钙通道阻断药是A硝苯地平B尼莫地平C地尔硫D氟桂利嗪E氨氯地平ABCD BD19室上性心动过速可以选用的钙通道阻断药是A硝苯地平B维拉帕米C地尔硫D加洛帕米E尼莫地平20钙通道阻断药的

32、不良反应是A低血压B房室传导阻断C颜面潮红D头痛、眩晕E恶心、便秘BCD ABCDE简答题1简述钾通道开放药的药理作用。2简述钾通道开放药的临床应用。3根据国际药理学联合会分类法简述钙通道阻断药的分类，并各举代表药一例。4简述钙通道阻断药的药理作用。5简述钙通道阻断药的临床应用。简答题答案1钾通道开放后，钾外流使细胞膜超极化，电压依赖性钙通道不易开放；钾离子持续外流可对抗神经递质等所致细胞膜去极化；细胞内钙库处理钙功能受抑制；同时还可促进钠-钙交换，排钙增加，细胞内钙降低。2高血压、心绞痛和心肌梗死、充血性心力衰竭。3类 选择性作用于L型钙通道 分为4亚类：a类，二氢吡啶类，硝苯地平 b类，地

33、尔硫卓类，地尔硫 c类，苯烷胺类，维拉帕米 d类，粉防己碱类 选择性作用于其他电压依赖性钙通道 分为：作用于T型钙通道，咪贝地尔 作用于N型钙通道，芋螺毒素 作用于P型钙通道，某些蜘蛛毒素类 非选择性钙通道阻断药：主要有普尼拉明、卞普地尔、氟桂利嗪等。4（1）对心脏作用 负性肌力、负性频率和负性传导作用；（2）对平滑肌的作用 松弛血管平滑肌，扩张动脉为主，松弛支气管平滑肌，大剂量还松弛胃肠道等平滑肌；（3）抗动脉粥样硬化作用；（4）影响血流动力学 保护红细胞、增加红细胞变形能力，抑制血小板活化；（5）保护肾脏 增加肾血流量。5高血压、心绞痛、心律失常、脑血管疾病、外周血管痉挛性疾病、偏头痛、支

34、气管哮喘等。什么是膜片钳技术（Patch clamp）？膜片钳技术是一种通过微电极与细胞膜之间形成紧密接触的方法，采用电压钳或电流钳技术对生物膜上离子通道的电活动进行记录的微电极技术。电压钳：直接测定膜电流并分析电流的离子成分 Hodgkin&keens,1963Nobel Prize膜片钳：记录膜离子单通道电流，可用于直径较小细胞 Neher&Sakmann,1991Nobel Prize在对膜片钳概念的理解上不能将膜片钳技术与电流钳、电压钳技术完全分割开，实际上在使用膜片钳技术时不可避免地要使用到电压钳或电流钳技术。在进行单通道记录时，电极下的膜片往往含有不止一个离子通道，所记录的通道电流

35、因此往往也不是一个通道的电流。对膜片钳技术概念的理解外面向外记录模式（Outside-out recording）全细胞记录模式（Whole-cell recording）内面向外记录模式（Inside-out recording）电极继续稍用力吸吮或给予电击打破细胞膜将电极轻轻地接触细胞，形成低阻封接（M）细胞膜轻轻吸吮，形成高阻封接（G）细胞贴附记录模式（Cell-attached recording）迅速提起电极继续提起电极，使膜片脱离细胞，形成囊泡将电极提出液面，短暂暴露在空气中缓缓提起电极在低 Ca2+液中提起电极电极内液与细胞内液沟通膜片钳技术的基本记录模式膜片钳技术的基本记录模式

36、1976 年 德 国 马 普 生 物 物 理 化 学 研 究 所 Neher 和Sakmann首次在青蛙肌细胞上记录到ACh激活的单通道离子电流，从而产生了膜片钳技术。这是人类首次记录到单通道的离子电流，这一创造性结果发表在著名的Nature杂志上。二、膜片钳技术的发展历史A B电极接触细胞C负压吸引形成形膜囊泡提起电极,囊泡与细胞脱离D大鼠肌球细胞ACh受体单通道电流 1980年Sigworth等在记录电极内施加5-50 cm H2O的负压吸引，得到10-100G的高阻封接，大大降低了记录时的噪声，实现了单根电极既钳制膜片电位又记录单通道电流的突破。1981年Hamill、Marthy、Ne

37、her、Sakmann和Sigworth等五人在总结膜片钳技术的基础上对其进行了重大改进，并完善了游离膜片技术和全细胞记录技术，从而使膜片钳技术走向成熟，他们的这一重要结果发表在后来的著名杂志“欧洲生理学杂志（Pflgers Archive）”上 1983 年 10 月，Sakmann 和 Neher 主 编 的 Single-Channel Recording一书问世，对当时的膜片钳技术进行了全面、系统的总结，从此奠定了膜片钳技术的里程碑。1995年，Single-Channel Recording一书再版，增添了大量膜片钳技术的新内容，几乎当时国际上所有的知名膜片钳专家都参与了编写，成为目前膜片钳技术研究领域的最经典著作。1983年第一版 1995年第二版Single-Channel Recording内尔(Neher)（1944-）（德国细胞生理学家）萨克曼(Sakmann)（1942-）（德国细胞生理学家）合作发明了膜片钳技术，并应用这一技术首次证实了细胞膜上存在离子通道。该成果对于研究细胞功能的调控至关重要，可揭示神经系统、肌肉系统、心血管系统及糖尿病等多种疾病的发病机理，并提供治疗的新途径。二人共获1991年诺贝尔奖。