ARB在肾病中的应用培训课件.ppt

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1、ARB在肾病中的应用ARB在肾病中的应用延缓延缓CKD进展至进展至ESRD的关键的关键降低血压降低血压降低蛋白尿降低蛋白尿微量白蛋白尿微量白蛋白尿大量蛋白尿大量蛋白尿降低降低ESRDESRD危险危险降低心血管并发症降低心血管并发症预防死亡预防死亡最终目标最终目标治疗靶点治疗靶点ARB在肾病中的应用2延缓CKD进展至ESRD的关键降低血压降低ESRD危险最终目RASRAS有有循环循环RASRAS与与器官局部器官局部RASRAS之分之分循环中的循环中的AngIIAngII：表现为：表现为短时效应、浓度低短时效应、浓度低组织中的组织中的AngIIAngII：表现为：表现为长时效应、浓度高长时效应、浓

2、度高VankatsVankats报道肾组织中的报道肾组织中的AngIIAngII浓度是循环中的浓度是循环中的60-10060-100倍。其中倍。其中85%85%有局部产生，有局部产生，15%15%来源于循环（由来源于循环（由AT1AT1受受体介导摄取）。体介导摄取）。治疗高血压采用一般剂量治疗高血压采用一般剂量与其他降压药联合使用。与其他降压药联合使用。(海捷亚海捷亚)（ARB+CCBARB+CCB）保护和治疗肾脏必须大量保护和治疗肾脏必须大量（不详），往往需联合：（不详），往往需联合：ARB+ACEIARB+ACEI（因大量（因大量ACEIACEI常难耐受）常难耐受）应遵守从小剂量开始能耐受

3、再逐渐增加剂量。应遵守从小剂量开始能耐受再逐渐增加剂量。对老年人、肾功不全的需小心或避免血容量不足发生。对老年人、肾功不全的需小心或避免血容量不足发生。ARB在肾病中的应用3RAS有循环RAS与器官局部RAS之分循环中的AngII：RASRAS肾损害的机理肾损害的机理血压高-出球小A收缩-肾小球内压AngII肾小球压力、滤过膜、足细胞损伤、内皮细胞损伤、电荷改变、蛋白尿 AngII、TGF-B、NFKB、PAI-I、前炎症因子AngII可使肾脏产生许多有害因子、醛固酮、PAI-I、细胞外基质、内皮细胞增生ATI受体能启动：细胞内炎症-活化NFKB;造成氧自由基、黏附因子、募集炎症细胞造成更多的

4、AngII和AT1形成恶性循环。大剂量ARB可阻断由于肾脏局部RAS活化引起的炎症和纤维化过程。ARB在肾病中的应用4RAS肾损害的机理血压高-出球小A收缩-肾小球内压AT1受体在血管内皮功能不全中的作用:在高胆固醇血症内皮细胞壁上的AT1-R在血小板/内皮粘附中的作用表明:高脂血症所引起的血小板-血管粘附是由AT1-R结合到内皮细胞所介导.说明ARB是一种治疗策略.ARB在肾病中的应用5AT1受体在血管内皮功能不全中的作用:ARB在肾病中的应用5AT2AT2受体受体AT2受体与AT1受体仅34%的氨基酸序列相同.在心脏AT2受体可位于心房、心室肌、冠状A平滑肌细胞。人类心脏确有AT2受体的表

5、达而且比AT1占优势。AT2受体在肾脏:肾小球上皮细胞、皮质、小管、间质细胞。在脑、肾上腺髓质、子宫、卵巢均有表达有实验表明：只有阻断AT1受体后AT2受体才发挥作用。受体在功能上对受体有拮抗作用。ARB在肾病中的应用6AT2受体AT2受体与AT1受体仅34%的氨基酸序列相同.A新近研究发现新近研究发现:1.在左心室中非在左心室中非ACEACE通路产生的通路产生的AngIIAngII超了超了ACE ACE 的的AngIIAngII 2.2.在病变的肾小球肾血管中糜酶的表达比在病变的肾小球肾血管中糜酶的表达比ACEACE更明显更明显 3.3.长期用长期用ACEIACEI后局部组织及血浆中的后局部

6、组织及血浆中的AngIIAngII会逐渐恢复到会逐渐恢复到原来原来.4 4.肥胖型的糖尿病肾病肥胖型的糖尿病肾病患者为什么易发生患者为什么易发生FSGS,FSGS,原因是主原因是主要通过了非要通过了非ACEACE途径激活途径激活AngIIAngII的的I I受体受体,这些病人用这些病人用ACEIACEI后后特别容易发生逃逸现象特别容易发生逃逸现象.5.5.肥胖型高血压的特点肥胖型高血压的特点:RSA:RSA中枢交感活性中枢交感活性容量容量靶靶组织及脂肪组织中有大量的组织及脂肪组织中有大量的 AT1AT1受体受体 其原因与体重有关其原因与体重有关,与与AT1AT1受体有关和糜酶有关受体有关和糜酶

7、有关.5.5.转换酶转换酶DDDD基因多态型基因多态型的患者对的患者对ACEIACEI不敏感不敏感而而ARBARB不受影响不受影响 ARB在肾病中的应用7新近研究发现:1.在左心室中非ACE通路产生的AngII超了阻断血管紧张素阻断血管紧张素 II II 的危害的危害 血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素 I I I I血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素 IIIIIIII旁路旁路旁路旁路(糜酶胃促胰酶糜酶胃促胰酶糜酶胃促胰酶糜酶胃促胰酶,组织蛋白酶等组织蛋白酶等组织蛋白酶等组织蛋白酶等)ATAT1 1受体受体ATAT2 2受体受体肾素肾

8、素肾素肾素ACEACEACEACE缓激肽缓激肽缓激肽缓激肽无活性片断无活性片断无活性片断无活性片断xxx:肾素抑制剂肾素抑制剂肾素抑制剂肾素抑制剂：ACEIACEI：AIIAAIIA血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素II II受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂(AIIA)(AIIA)ARB在肾病中的应用8阻断血管紧张素 II 的危害 血管紧张素原旁路AT1受体A局部产生的血管紧张素局部产生的血管紧张素可以直接对肾小球内各成份直接作用可以直接对肾小球内各成份直接作用肾小球肾小球 肾小球细胞肾小球细胞肾小球细胞肾小球细胞内皮素内皮素内皮素内皮素 细胞外基质金细胞外基质金细胞外基质金细胞

9、外基质金属蛋白酶属蛋白酶属蛋白酶属蛋白酶 巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞生长因子生长因子生长因子生长因子 纤维细胞纤维细胞纤维细胞纤维细胞 肾小球肾小球肾小球肾小球毛细血管毛细血管毛细血管毛细血管 单核细胞单核细胞单核细胞单核细胞 血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素I IAng IIAng II血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素II II ARB在肾病中的应用9局部产生的血管紧张素可以直接对肾小球内各成份直接作用肾小球RAS非压力依赖作用1 1、细胞增生、肥大、细胞增生、肥大2 2、ECMECM聚积，促进粘附因子生成聚积，促进粘附因子生成3 3、凝血、抗纤溶、凝血、抗纤溶4 4、

10、ROSROS生成生成5 5、促进动脉粥样硬化作用、促进动脉粥样硬化作用6 6、胰岛素抵抗、脂质代谢异常、胰岛素抵抗、脂质代谢异常7 7、直接免疫促进作用、直接免疫促进作用8 8、钙调素作用、钙调素作用9 9、促进、促进ETET系统作用系统作用1010、促进交感、促进交感N N兴奋作用兴奋作用1111、其他、其他ARB在肾病中的应用10RAS非压力依赖作用1、细胞增生、肥大ARB在肾病中的应用1科素亚改善肾缺血的研究科素亚改善肾缺血的研究研究显示：虽然扩出球扩入球。但不会造成三高骤然下降2005年研究显示：大剂量ARB氯沙坦能抑制PAI-I使基质金属蛋白酶减少使 细胞外基质减少。动物实验：4周前

11、肾小球硬化 4周后肾小球正常了氯沙坦的代谢产物EXP3179可抑制TXA2抑制血小板聚集和ICAMI的作用。母体的降尿酸作用。EXP3174阻断AngII的作用是母体的15-20倍。大剂量ARB培养发现内皮细胞长好了、足突细胞功能恢复正常了（足突细胞长好需要内皮细胞支持作用)Fogo发现应用大剂量ACEI或ARB后可看到肾小球有新生毛细血管袢替代节段硬化的肾小球，可看到细胞外基质的减少,标志着肾小球硬化的逆转最近陆续报道用超大剂量4-10倍的ACEI和/或ARB后有逆转肾小球硬化的效果。ARB在肾病中的应用11科素亚改善肾缺血的研究研究显示：虽然扩出球扩入球。但不会造正常肾脏血管的自身调节功能

12、正常肾脏血管的自身调节功能正常人肾脏的毛细血管压力是60-80mmHg.目的是使其毛细血管维持在一个低压工作状态当血压时入球小A收缩(是一种管球反射)防止过高的血压传到毛管内.当血压达60mmHg以下时肾脏的RAS激活出球小A收缩使已经降低的毛管压维持在正常.但当BP150时就会造成三高 均有RAS的激活糖肾时BP140就会造成三高因此降低血压达目标值,降低中心A压是硬道理.对于有高血压又有蛋白尿:ACEI+ARB+利尿剂+CCB+安体舒通+a受体阻滞剂ARB在肾病中的应用12正常肾脏血管的自身调节功能正常人肾脏的毛细血管压力是60-8九大系列临床研究的荟萃分析显示九大系列临床研究的荟萃分析显

13、示BP140/90,GFRBP140/90,GFR每年下降每年下降14ml,14ml,这对于一个这对于一个GFR50ml/minGFR50ml/min的病人的病人3 3年就进入到年就进入到ESRDESRD了了如果把血压降至如果把血压降至140/90140/90则则GFRGFR每年才下降每年才下降7ml/mmin,7ml/mmin,如果降至如果降至130/80130/80则则GFRGFR每年才每年才3ml/mmin140/90,GFR每年高血压在合并肾脏病的特别意义高血压在合并肾脏病的特别意义与肾脏病进展密切相关降压要求特别高在有肾病基础时高血压特别容易导致肾内压力过高在糖尿病时高血压对肾脏损害

14、特别容易且特别严重高血压本身就可引致肾脏RAS兴奋ARB在肾病中的应用14高血压在合并肾脏病的特别意义与肾脏病进展密切相关ARB在肾病Bakris GL,et al.Arch Intern Med.2003;163:1555-1565风险比风险比:1.72P0.001ESRD发生率发生率%年年605040302010001234 SBP140mm Hg SBP140mm Hg血压血压(mmHg)校正后校正后HRP危险危险增加增加SBP 1301 140-1591.370.0538%160-1792.130.0011倍倍DBP 1001.110.54基基础础收缩压是收缩压是ESRD的强预测因子的

15、强预测因子RENAALRENAAL研究研究ARB在肾病中的应用15Bakris GL,et al.Arch Intern Me收缩压降低减缓收缩压降低减缓GFR下降下降（糖尿病糖尿病/非糖尿病患者）非糖尿病患者）130134138142146150154170180r=0.69;P 0.05SBP(mm Hg)GFR(mL/min/y)未治疗高血压未治疗高血压0-2-4-6-8-10-12-14Bakris et al.Am J Kidney Dis.2000;36:646.荟萃分析荟萃分析ARB在肾病中的应用16收缩压降低减缓GFR下降（糖尿病/非糖尿病患者）13013慢性肾脏病降压的靶目标

16、和首选药物慢性肾脏病降压的靶目标和首选药物 JNC 7慢性肾脏病或糖尿病：慢性肾脏病或糖尿病：BP 130/80mmHg JAMA 2003；289（19）MDRD慢性肾脏病慢性肾脏病蛋白尿蛋白尿 1.0g/d，BP 1.0g/d，BP 125/75mmH Ann Intern Med 1995;123:754 CKD/DM降压降压首选首选ARB/ACEIARB在肾病中的应用17慢性肾脏病降压的靶目标和首选药物 JNC 7CKD/DM降压血压与基线的变化血压与基线的变化(mmHg)Devereux et al.Current medical research and opinion.2007,

17、23(2):259-270氯沙坦氯沙坦50mg单药治疗单药治疗8周后血压显著下降周后血压显著下降舒张压舒张压舒张压舒张压收缩压收缩压收缩压收缩压LIFELIFE研究研究ARB在肾病中的应用18血压与基线的变化(mmHg)Devereux et al.氯沙坦氯沙坦与氨氯地平降低收缩压疗效相当与氨氯地平降低收缩压疗效相当*与基线相比与基线相比P0.001Volpe M,et al.Clin Ther 2003;25(5):1469-1489 氯沙坦 50mg 氯沙坦50mg氢氯噻嗪12.5mg(海捷亚1片）氯沙坦100mg氢氯噻嗪25mg(海捷亚2片）氨氯地平5mg氨氯地平10mg(2片）氨氯地平

18、10mg（2片）氢氯噻嗪25mg坐位坐位收缩压收缩压(mmHg)氨氯地平氨氯地平+HCTZ(n=419)氯沙坦氯沙坦+HCTZ(n=426)*治疗周治疗周氨氯低平氨氯低平5mg氯沙坦氯沙坦50mg21mmHg22mmHg治疗治疗6周周ARB在肾病中的应用19氯沙坦与氨氯地平降低收缩压疗效相当*与基线相比氯沙坦 50m氯沙坦氯沙坦与硝苯地平控释片降压疗效相当与硝苯地平控释片降压疗效相当血压血压与基与基线的线的变化变化(mmHg)氯沙坦氯沙坦+HCTZ(n=110)硝苯地平控释片硝苯地平控释片(n=113)治疗周治疗周氯沙坦氯沙坦50mg(37%)氯沙坦氯沙坦50mg HCTZ12.5mg(32%

19、)氯沙坦氯沙坦50mg HCTZ25mg(31%)硝苯地平硝苯地平30mg(38%)硝苯地平硝苯地平60mg(34%)硝苯地平硝苯地平90mg（28%）Matthew MR,et al.Clin Ther 1996;18(3):411-428P=0.78P=0.64P=0.35硝苯地平控释片硝苯地平控释片30mg氯沙坦氯沙坦50mg8.9mmHg9.3mmHg治疗治疗4周周ARB在肾病中的应用20氯沙坦与硝苯地平控释片降压疗效相当血压氯沙坦+HCTZ(nCKD患者血压达标联合用药的顺序患者血压达标联合用药的顺序 首选首选ARB/ACEI 起始使用最佳降压剂量起始使用最佳降压剂量（如氯沙坦（如氯

20、沙坦100mg）选择起始降压剂量（如氯沙坦选择起始降压剂量（如氯沙坦50mg），），4-6周后根据血压水周后根据血压水 平增加至最佳降压剂量（如氯沙坦平增加至最佳降压剂量（如氯沙坦100mg）+利尿剂利尿剂 血清肌酐血清肌酐1.8mmol/L，襻利尿剂，襻利尿剂+长效长效CCB+阻滞剂阻滞剂Marin R,et al.Kidney Int 2005;99Suppl,S52-56ARB在肾病中的应用21CKD患者血压达标联合用药的顺序 Marin R,e关于醛固酮的新认识关于醛固酮的新认识目前已证实：在肾小球的系膜细胞、肾小管上皮细胞能合成醛固酮而且也证实在这些细胞上有醛固酮的受体。肾脏组织中的

21、醛固酮可通过自分泌、旁分泌途径发挥致病的作用（如可分泌PAI-I、TGF-B、使细胞外基质合成）目前也用醛固酮的拮抗剂或醛固酮的受体拮抗剂来治疗蛋白尿和延缓肾损害的作用。ARB+ACEI+醛固酮的受体拮抗剂+肾素拮抗剂是今后治疗的发展趋势。ARB在肾病中的应用22关于醛固酮的新认识目前已证实：在肾小球的系膜细胞、肾小管上皮ACEIACEI和和ARB ARB 的区别的区别目前有16项ACEI的循证 降压效果相当，5项ARB的循证 心衰治疗作用相等ACEI与ARB不能互相取代。ARB使AT1受体AT2受体ACEI无作用,只阻断经典途径ARB也是一个交感N阻断剂因为突触前交感N未梢的AT1受体阻断能

22、阻止儿茶酚胺的释放.ARB也是内皮素系统的抑制剂ACEI对缓激肽、Ang1-7 、Ang2-10 、Ang1-9 ARB弱ACEI不良反应:干咳、血管性水肿。ARB弱ARB在肾病中的应用23ACEI和ARB 的区别目前有16项ACEI的循证 降压效阻断血管紧张素阻断血管紧张素 II II 的危害的危害 血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素 I I I I血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素 IIIIIIII旁路旁路旁路旁路(胃促胰酶胃促胰酶胃促胰酶胃促胰酶,组织蛋白酶等组织蛋白酶等组织蛋白酶等组织蛋白酶等)ATAT1 1受体受体ATAT2

23、 2受体受体肾素肾素肾素肾素ACEACEACEACE缓激肽缓激肽缓激肽缓激肽无活性片断无活性片断无活性片断无活性片断xxx:肾素抑制剂肾素抑制剂肾素抑制剂肾素抑制剂：ACEIACEI：AIIAAIIA血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素II II受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂(AIIA)(AIIA)ARB在肾病中的应用24阻断血管紧张素 II 的危害 血管紧张素原旁路AT1受体AACEI的作用 一箭三雕 降低BP 降低蛋白 延缓肾功不全 降低BPARB的作用 一箭五雕 降低蛋白 延缓肾功不全 糖尿病 代谢综合征 早期、足量、长期、联合 ARB在肾病中的应用25ACEI的作用 一箭

24、三雕 肾脏局部肾脏局部RASRAS与糖尿病肾病与糖尿病肾病目前已明确:糖尿病肾病发病主要是通过局部RAS作用而致.肾脏局部RAS在近端肾小管上皮细胞、系膜细胞、足突细胞、及肾间质细胞的均存在。其特点是可以通过及非途径产生。AngII与细胞因子、生长因子、和趋化因子的表达和产生有关是促发DN的三大重要因素。糖尿病肾病在病理情况下的兴奋性远较生理情况下明显ARB在肾病中的应用26肾脏局部RAS与糖尿病肾病目前已明确:糖尿病肾病发病主要是通循证推荐：I型糖肾主张用ACEI II型糖肾首选ARB然后ACEI联用例如；大剂量氯沙坦、替米沙坦 伊贝沙坦 有兴奋 PPARr作用。ARB在肾病中的应用27循证

25、推荐：I型糖肾主张用ACEIARBPPARrPPARr（脂质过氧化物体增殖物激活受体）的作用（脂质过氧化物体增殖物激活受体）的作用PPARr能调整脂代谢和糖代谢的基因表达PPARr激动剂能促进骨骼肌摄取葡萄糖,使皮下组织CFFA转化为TG,可降低血浆中的FFA,降低血压,使TGHDL抑制脂肪细胞分泌TNFa,增强脂联素分泌,及抗炎作用从而减轻A硬化.PPARr在肾小球足突细胞、系膜细胞、内皮细胞、近曲小管、肾脏纤维细胞及集合管有广泛表达，上述细胞表型会发生转分化导致细胞增殖和细胞外基质产生增多。应用PPARr激动剂后上述病理可有效阻断。认为是抑制了MAPK蛋白激酶通道-TGFB合成VEGF产生

26、基底膜增厚，细胞外基质产生增多ARB在肾病中的应用28PPARr（脂质过氧化物体增殖物激活受体）的作用PPARr能ACEIACEI、ARBARB对靶器管的保护作用的切入点是抑制内皮细对靶器管的保护作用的切入点是抑制内皮细胞功能紊乱胞功能紊乱人体的内皮细胞有人体的内皮细胞有700700平方米，相当于一个足球场大平方米，相当于一个足球场大小。小。1.5kg.1.5kg.具有屏障、感受、封闭功能。具有屏障、感受、封闭功能。内皮细胞收缩，事件发生率高。因此内皮细胞恢复是内皮细胞收缩，事件发生率高。因此内皮细胞恢复是关键。关键。ACEIACEI、ARBARB对内皮细胞的恢复体现在对缓激肽的作用、对内皮细

27、胞的恢复体现在对缓激肽的作用、肽链内切酶的作用、肽链内切酶的作用、PAIPAI的作用、氧化应激作用的作用、氧化应激作用、NONO的作用。的作用。内皮细胞恢复：内皮祖细胞释放内皮细胞恢复：内皮祖细胞释放新生毛细血管再新生毛细血管再生供应靶器管，在心肌冠状生供应靶器管，在心肌冠状A A内皮细胞功能恢复，抗内皮细胞功能恢复，抗心肌缺血能力增强心肌重塑。使脑内皮细胞恢复，脑心肌缺血能力增强心肌重塑。使脑内皮细胞恢复，脑卒中发生减少，肾脏的内皮细胞恢复卒中发生减少，肾脏的内皮细胞恢复-ARB在肾病中的应用29ACEI、ARB对靶器管的保护作用的切入点是抑制内皮细胞功能慢性肾脏病的蛋白尿控制慢性肾脏病的蛋

28、白尿控制ARB在肾病中的应用30慢性肾脏病的蛋白尿控制ARB在肾病中的应用30决定蛋白尿情况的因素压力：全身血压、肾小球跨膜压、(+)足突细胞功能(+)滤过膜的通透性(+)滤过膜电荷(+)蛋白在系膜细胞中的穿行性(+)整体肾功能情况(+)ARB在肾病中的应用31决定蛋白尿情况的因素压力：全身血压、肾小球跨膜压、(+IGF-IHGFTGF-bChemokines:Chemokines:MCP-1MCP-1RantesRantes细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子 /生长因子：生长因子：生长因子：生长因子：PDGF-B(B)PDGF-B(B)Mo胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子胰岛素

29、样生长因子1 1 肝细胞生长因子肝细胞生长因子肝细胞生长因子肝细胞生长因子 转化生长因子转化生长因子转化生长因子转化生长因子-b-bTGF-b胶原胶原胶原胶原 纤维连接蛋白纤维连接蛋白纤维连接蛋白纤维连接蛋白 细胞外基质金属蛋白酶细胞外基质金属蛋白酶细胞外基质金属蛋白酶细胞外基质金属蛋白酶 (?)(?)间质纤维化间质纤维化间质纤维化间质纤维化 间质RAS兴奋间质间质RAS兴奋兴奋旦白尿诱使大量趋炎因子表达，旦白尿诱使大量趋炎因子表达，同时兴奋肾间质同时兴奋肾间质RASARB在肾病中的应用32IGF-IChemokines:MCP-1Mo胰岛素样生长目前规定的剂量都是抗高血压剂量目前规定的剂量都

30、是抗高血压剂量循症医学证明加量可以在血压未进一步下降背景下蛋白循症医学证明加量可以在血压未进一步下降背景下蛋白尿进一步下降尿进一步下降机制：抑制局部机制：抑制局部RASRAS的剂量要求更高的剂量要求更高ARB在肾病中的应用33目前规定的剂量都是抗高血压剂量ARB在肾病中的应用33ARBARB治疗治疗阻断局部阻断局部RASRAS需要比常规远为大的剂量才能达到需要比常规远为大的剂量才能达到特别表现的指标是降低尿蛋白的程度特别表现的指标是降低尿蛋白的程度临床肾科医生任务是找出最佳既能达到最大降压又能临床肾科医生任务是找出最佳既能达到最大降压又能最大降低尿蛋白的剂量最大降低尿蛋白的剂量.阻断阻断RAS

31、RAS不仅可延缓不仅可延缓DNDN的进展的进展,也可减轻糖尿病的病情也可减轻糖尿病的病情,ARB,ARB在在DNDN中还可减少心脑血管并发症中还可减少心脑血管并发症.明确观察到明确观察到DNDN的显著效果。的显著效果。少数临床随访证实：长期而持续控制少数临床随访证实：长期而持续控制RASRAS加上良好的血加上良好的血糖控制，可使已经明显病变的肾小球硬化得到逆转。糖控制，可使已经明显病变的肾小球硬化得到逆转。动物试验：动物试验：大剂量充分大剂量充分RASRAS阻断，可使已经闭合的肾阻断，可使已经闭合的肾小球毛细血管管腔重新开放。小球毛细血管管腔重新开放。其关键因素是阻断其关键因素是阻断PAI-1

32、PAI-1ARB在肾病中的应用34ARB治疗阻断局部RAS需要比常规远为大的剂量才能达到ARB充分降低尿蛋白的作用是增加充分降低尿蛋白的作用是增加ARB/ACEIARB/ACEI剂量剂量美国:DROP实验2型糖肾用代文观察微量ALB的作用:80/160/320/640/天观察4周发现ARB加到4倍最合适ARB对非糖肾的抗蛋白尿的剂量、能否改善肾脏预后的硬终点国内作了ROAD实验：候凡凡在等量ACEI和ARB进行对头比较观察2年1组洛丁新10-40mg 1组科素亚50-200mg结论：一片组降低尿蛋白10%不再增加，随着剂量增加均增加至15%以上而且终点进一步减少了，大剂量组比常规剂量组好。如果

33、联合用药会使蛋白尿进一步减少比单一用药更明显。CKD病人降血压与降蛋白延缓ESRD的剂量是不一样的。最适合的抗蛋白尿的剂量和病人又能耐受的剂量ARB在肾病中的应用35充分降低尿蛋白的作用是增加ARB/ACEI剂量美国:DROPNakao,N et al Lancet 2003;361:11724.联合使用联合使用ACEI和和ARB显著降低非糖尿病性肾显著降低非糖尿病性肾病蛋白尿（病蛋白尿（COOPERATE研究）研究）ARB在肾病中的应用36Nakao,N et al Lancet 2003;361*Losartan肾保护作用与剂量关系肾保护作用与剂量关系Andersen S,et al.ND

34、T 2002;17(8):1413-8ARB在肾病中的应用37*Losartan肾保护作用与剂量关系Andersen S,109876543210P0.001110110-119120-129130-139140-159160当前蛋白尿当前蛋白尿1g/d当前蛋白尿当前蛋白尿1g/d当前收缩压当前收缩压(mmHg)血清肌酸酐倍增或血清肌酸酐倍增或ESRD的相对风险的相对风险在任何血压水平下尿蛋白越高在任何血压水平下尿蛋白越高ESRD危险越高危险越高Jafar et al.Ann Intern Med.2003;139:244-252ARB在肾病中的应用3810P0.001110110-11912

35、0-129130基基线蛋白尿是蛋白尿是ESRD的最的最强预测因子因子RENAALRENAAL研究：基线蛋白尿与研究：基线蛋白尿与ESRDESRD危险的关系危险的关系Zeeuw DD,et al.Kidney Int.2004;65:2309-2320白蛋白尿白蛋白尿(g/g)(g/g)校正校正后后HRHRP P危险危险增加增加1.5-3 vs 1.51.5-3 vs 1.53.233.230.00013 vs 3 vs 1.58.108.100.00013 vs 1.5-3 3 vs 1.5-32.512.510.00010.00013 3倍倍月1008060402000122436481.5

36、 g/g1.53.0 g/g3.0 g/gESRD发生率发生率%ARB在肾病中的应用39基线蛋白尿是ESRD的最强预测因子RENAAL研究：基线蛋白治治疗后后6个月蛋白尿的下降程度个月蛋白尿的下降程度与与ESRD危危险高度相关高度相关RENAALRENAAL研究：治疗最初研究：治疗最初6 6个月蛋白尿每下降个月蛋白尿每下降50%50%，ESRDESRD危险下降危险下降45%45%Zeeuw DD,et al.Kidney Int.2004;65:2309-2320-404.03.53.02.52.01.51.00.5.0-40-10104060ESRDHR蛋白尿蛋白尿下降程度下降程度%校正校正

37、后后HRP危险危险减少减少0-30%vs 00.6230 vs 00.3730 vs 0-30%0.600.00140%蛋白尿下降程度蛋白尿下降程度(%)ARB在肾病中的应用40治疗后6个月蛋白尿的下降程度与ESRD危险高度相关RENA治治疗后后6个月后残余蛋白尿个月后残余蛋白尿与与ESRD进展高度相关展高度相关Zeeuw DD,et al.Kidney Int.2004;65:2309-23204030201000.50.5-1.51.5-3.53.54030201000.50.5-1.51.5-3.53.5基线蛋白尿基线蛋白尿(g/g)6个月后蛋白尿个月后蛋白尿(g/g)RENAAL研究：

38、治疗后研究：治疗后6个月残余蛋白尿和基线蛋白尿一样是个月残余蛋白尿和基线蛋白尿一样是ESRD的强预测因子的强预测因子ESRD发生率发生率%ESRD发生率发生率%ARB在肾病中的应用41治疗后6个月后残余蛋白尿与ESRD进展高度相关Zeeuw 蛋白尿治疗可能的结局蛋白尿治疗可能的结局 Progression Remission RegressionProgression Remission Regression肾功能肾功能 进展进展 缓解缓解 逆转逆转蛋白尿蛋白尿 1g/24h 1g/24h 0.3g/24h 1g/24h 1g/24h 0.3g/24h GFR GFR 下降下降 稳定稳定 上升

39、上升肾组织改变肾组织改变 恶化恶化 稳定稳定 改善改善Ruggenenti,et al.Lamcet,2002;347:1601-1608 尽可能减少蛋白尿的程度尽可能减少蛋白尿的程度 理想目标是使尿蛋白减至理想目标是使尿蛋白减至0.3g/0.3g/天天ARB在肾病中的应用42蛋白尿治疗可能的结局 Progress 科素亚科素亚 缬沙坦缬沙坦 厄贝沙坦厄贝沙坦 替米沙坦替米沙坦糖尿病肾病糖尿病肾病微量白蛋白尿微量白蛋白尿 无无 大量蛋白尿大量蛋白尿 无无 ，无显著性差异无显著性差异*ESRD硬终点硬终点 无无 ，无显著性差异，无显著性差异*无无 非糖尿病肾病非糖尿病肾病微量白蛋白尿微量白蛋白尿

40、 无无 无无 无无 蛋白尿蛋白尿 无无 无无 无无 ESRD硬终点硬终点 无无 无无 无无*厄贝沙坦与对照组比较降低蛋白尿和厄贝沙坦与对照组比较降低蛋白尿和ESRD无显著性差异无显著性差异 /无：有无：有/无随机对照双盲研究无随机对照双盲研究 ARB独立于降压以外肾保护的循证医学依据独立于降压以外肾保护的循证医学依据氯沙坦唯一经循证医学证实氯沙坦唯一经循证医学证实可显著降低可显著降低ESRD危险的危险的ARBARB在肾病中的应用43 Schiller et al,1999dePablos Velasco et al,1998Buter et al,2000Esmatjes et al,2001

41、Lozano et al,2001Ersoy et al,1999Kosicka et al,1999LaCouciere et al,2000Grinstein et al,1999Hortal et al,1998Fauvel et al,1996Erley et al,1995Bauer et al,1995Chan et al,1995尿白蛋白(mg/天）2型糖尿病1型糖尿病肾移植高血压N=29N=12N=9N=10N=40N=194N=103N=15N=18N=422N=14N=8N=40N=1421303757838992100101115153188212154039456050

42、696655941741013482215050100150200250300氯沙坦有效降低各种肾脏疾病微量白蛋白尿氯沙坦有效降低各种肾脏疾病微量白蛋白尿Chan JC et al Am J Nephrol 1997;17(1):72-80.Bauer JH et al J Hum Hypertens 1995;9:237-243.Erley CM et al Clin Nephrol 1995;43(Suppl 1):S8-S11.Schiller A et al Nephrol Dial Transplant 1999;14(9):A63.Grinstein et al Am J Kidn

43、ey Dis 1999;33(4):A28.Lacourcire Y et al Kidney Int 2000;58(2):762-769.Kosicka T et al J Hum Hypertens 1999;13(Suppl 3):S24.Esmatjes E et al Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 6):1-4.Buter H et al Diabetic Med 2000;17:550-552.(Letters).de Pablos Velasco PL et al Clin Drug Investi 1998;16(5):361-3

44、70.Fauvel JP et al J Cardiovasc Pharmacol 1996;28:259-263.Hortal L et al Transplant Proc 1998;30(5):2127-2128Ersoy A et al Nephrol Dial Transplant 1999;14(9):A283.Lozano et al Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 6):1-5.ARB在肾病中的应用44Schiller et al,1999尿白蛋白(mg/氯沙坦氯沙坦持续显著降低持续显著降低非非DN蛋白尿蛋白尿012305101520

45、25303540基线值基线值随机分组后时间（月）随机分组后时间（月）中位尿蛋白中位尿蛋白排泄量排泄量(g/d)Nakao N，Lancet 2003;361：117-124群多普利群多普利3mg氯沙坦氯沙坦100mgCOOPERATECOOPERATE研究研究ARB在肾病中的应用45氯沙坦持续显著降低非DN蛋白尿01230510152025氯沙坦有效降低非氯沙坦有效降低非DN肾病患者肾病患者ESRD Nakao N et al.Lancet 2003;361:117-124061218243036302520151050达到肾脏终点患者达到肾脏终点患者%p=0.018循证证据循证证据:A级级

46、肾脏终点肾脏终点 ESRD群群 23%8%氯氯 23%3%随机分组后时间（月）随机分组后时间（月）群多普利群多普利3mg氯沙坦氯沙坦100mgCOOPERATECOOPERATE研究研究ARB在肾病中的应用46氯沙坦有效降低非DN肾病患者ESRD Nakao N et 降低蛋白尿作用不受降低蛋白尿作用不受ACE基因多态性影响基因多态性影响氯沙坦可使更多非糖尿病肾病患者获益氯沙坦可使更多非糖尿病肾病患者获益*P0.05 与基线比较与基线比较+P0.05 与氯沙坦与氯沙坦50mg比较比较Park HC et al.Kidney Blood Pressure 2006;29:216-224蛋白尿蛋白

47、尿与基线与基线的变化的变化%*+ARB在肾病中的应用47降低蛋白尿作用不受ACE基因多态性影响氯沙坦可使更多非糖尿病氯沙坦持续显著降低氯沙坦持续显著降低DN蛋白尿蛋白尿Shahinfar S,et al.Expert Opin Pharmacother 2006;7(5):623-630月月蛋白尿与基线的变化蛋白尿与基线的变化%0122436486040200204035%P0.00131%P0.00139%P0.00135%P0.00129%P0.0013个月个月3.5年年1年年6个月个月安慰剂安慰剂+常规治疗常规治疗氯沙坦氯沙坦+常规治疗常规治疗RENAALRENAAL研究研究ARB在肾病

48、中的应用48氯沙坦持续显著降低DN蛋白尿Shahinfar S,et肾功能各功能各阶段段氯沙坦均沙坦均显著降低蛋白尿著降低蛋白尿血清肌酐血清肌酐mg/dl0.9-1.61.6-2.02.1-3.6Rumuzzi G,et al.J Am Soc Nephrol.2004;15:3117-3125403020100-10-20-30-40-50-60012243648012243648012243648403020100-10-20-30-40-50-60403020100-10-20-30-40-50-60氯沙坦氯沙坦+常规治疗常规治疗 安慰剂安慰剂+常规治疗常规治疗蛋白尿与基线的变化蛋白尿与

49、基线的变化%ARB在肾病中的应用49肾功能各阶段氯沙坦均显著降低蛋白尿血清肌酐0.9-1.61月月0122436480102030安慰剂安慰剂+常规治疗常规治疗氯沙坦氯沙坦+常规治疗常规治疗P(+CT)L(+CT)751714 625 375 69762715 610 34742Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-86.28%P=0.002RENAAL研究研究氯沙坦唯一经循证医学证实可显著降低氯沙坦唯一经循证医学证实可显著降低ESRD危险危险ESRD发生率发生率%ARB在肾病中的应用50月0122436480102030安慰剂+常规

50、治疗氯沙坦+常Zhang,et al.J Am Soc Nephrol.2005;16:1775-1780无无论蛋白尿程度蛋白尿程度氯沙坦均沙坦均显著降低著降低ESRD危危险蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算36.7%P0.00128.7%P=0.01143.1%P=0.005 2g/g所有患者所有患者 2g/gARB在肾病中的应用51Zhang,et al.J Am Soc Nephrol血清肌酐血清肌酐mg/dl0.9-1.61.6-2.02.1-3.625%26%35%ESRD危险危险7.3%19.3%40.5%Rumuzzi G,et al.J Am Soc Nephrol.20