口腔癌发病的相关因素及其分子生物学机制研究进展.doc

《口腔癌发病的相关因素及其分子生物学机制研究进展.doc》由会员分享，可在线阅读，更多相关《口腔癌发病的相关因素及其分子生物学机制研究进展.doc（27页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、I摘要口腔癌（oral cancer，OPC）是头颈部最常见的恶性肿瘤（非黑色素皮肤瘤除外），在不同的年龄、不同区域的人群中发病率均有一定的差别。随着人们生活水平的日益提高，越来越多的人们开始关注口腔疾病方面的问题，而口腔癌的发生、发展、侵袭及转移是一个多基因参与表达并且多步骤反应的复杂的生物学过程，其与吸烟、饮酒、病毒的感染及不良饮食习惯等危险因素有着密切的联系。因此本文将对近年来有关口腔癌发病的相关因素如年龄和性别、种族差异、不良饮食习惯、相关微生物、以及分子生物学机制等方面的研究进行综述。关键词：口腔癌；危险因素；微生物；机制AbstractOral cancer is the most

2、 common malignancy of the head and neck (excluding nonmelanoma skin cancer),and in different age,different areas of the crowd have certain difference. With the improvement of peoples living standard ,more and more people begin to pay attention to the problems of oral diseases. However ,the occurrenc

3、e ,development,invasion and matastasis of oral cancer is a complex biological process in which multi-gene are involved in expression and multistep reactions ,it is closely related to dringking smoking,virus infection, and poor diet. So this paper will summarize the recent advances on the risk factor

4、s such as age and sex,racial difference ,poor dietary habit,related microbiology and molecular biological mechanism of oral cancer.Key words:Oral cancer;Risk factors;Microbiology;Mechanism目录摘要IAbstractII1. 口腔癌11.1概述11.2口腔癌的病理分类及组织学特点21.2.1 口腔鳞状细胞癌21.2.2 口腔疣状癌31.2.3 基底细胞样鳞状细胞癌31.2.4 乳头状鳞状细胞癌31.2.5 其他

5、类型31.3 口腔癌发病相关因素41.3.1 年龄和性别41.3.2 种族差异41.3.3 烟酒及相互作用41.3.4 不良饮食习惯61.3.5 其他因素61.4 肿瘤微环境与口腔癌的相关性71.4.1 免疫细胞71.4.2 癌相关成纤维细胞82. 口腔微生物与口腔癌的关系92.1 具核梭杆菌92.2 牙龈卟啉单胞菌102.3 念珠菌102.4人乳头状瘤病毒112.5 其他微生物123. 口腔癌的分子生物学机制133.1原癌基因与抑癌基因133.1.1原癌基因133.1.2 抑癌基因133.2 肿瘤细胞增殖、侵袭与转移143.3 细胞的粘附力发生改变143.4 细胞凋亡失控153.5 基底膜和

6、细胞外基质的降解153.6 侵入循环及克隆形成154. 发展及展望17参考文献18致谢2120口腔癌发病的相关因素及其分子生物学机制研究进展1. 口腔癌1.1概述口腔癌（oral cancer）是指发生于口腔的恶性肿瘤之总称，如发生在口腔粘膜、牙龈、硬腭、舌和口底等，广义的口腔癌包括唇癌、口咽癌、口内癌，常见的临床表现包括口腔结节、肿块、黏膜溃疡和炎症，并且症状长期不能痊愈，还可出现疼痛、麻木、咀嚼及吞咽困难等症状。口腔鳞状细胞癌为主要病理类型, 其在口腔癌中的比例达到90%甚至更高，在发达国家分布较广，其发病率在老年人中居高，并且男性的发病率要高于女性，就世界范围来看，口腔癌的发病率却逐渐增

7、加，然而在近几年来，女性发病率逐渐提高并且有趋近于男性发病率的趋势。图1.1 牙龈出现肿胀、增厚和粗糙斑点图1.2 口腔溃疡（长久疼痛）图1.3 牙齿受损1.2口腔癌的病理分类及组织学特点1.2.1 口腔鳞状细胞癌口腔鳞状细胞癌是口腔癌最为多见的一种类型，属于头颈部恶性程度最高并且危害性最大的肿瘤，口腔鳞状细胞癌通常以手术和化疗为主，但难以取得满意的疗效。口腔鳞癌在早期通常表现为为白色或红色黏膜的改变，称为白斑或红斑，并且表面会变得粗糙，后期会随着病情的发展，会发展成乳头状或溃疡型，两者可混合出现也可单独存在。图1.3 口腔内有白色或红色斑点1.2.2 口腔疣状癌口腔疣状癌是一种少见的鳞状细胞

8、癌，它也被称为口腔菜花样瘤和乳头状瘤，其恶性病变如菜花样并表现为淡白色的光，这种癌口腔粘膜侵犯面积大，转移少，乳头增厚明显并且角化，核分裂少仅位于基底层呈钝性且推进式突入间质，无周边浸润现象。与经典的鳞癌相同，以外科手术为首选治疗方法，也可采用中西药结合。1.2.3 基底细胞样鳞状细胞癌基底细胞样鳞状细胞癌(basaloid squamous cell carcinoma,BCSS)是由基底样细胞和鳞状细胞组成的，它们以叶子状的方式紧密排列在一起。这种癌症比鳞状细胞癌更具侵袭性。最好采用放化疗治疗，一般不采用手术治疗，还可搭配口服中药辅助治疗，保持心情舒畅并配合治疗，病情一般会得到控制。1.2

9、.4 乳头状鳞状细胞癌乳头状鳞状细胞癌(papillary squamous cell carcinoma)的特征是刚开始为浸润性小斑点、结节或溃疡，然后隆起呈乳头状，使表面覆盖以肿瘤性的、不成熟的基底样或多形性细胞，常常会伴有出血和坏死。1.2.5 其他类型（1）梭形细胞癌(spindle cell carcinoma)：又称为肉瘤样癌，主要表现为不典型性异常增生、原位癌溃疡造成的浸润癌。（2）棘层松解性鳞癌(acantholysis squamous cell carcinoma) ：类似于鳞癌，一般很难见到，有假腔隙。1.3 口腔癌发病相关因素1.3.1 年龄和性别 年龄是影响许多肿瘤的

10、一个主要的因素，口腔癌发病的时间和概率会随着年龄的增加而急剧增长，进而损伤老化细胞DNA的可能性也会随之上升。在性别方面，男性较同龄女性患口腔癌的风险更高，通常大约是女性的23倍，主要原因在于：1.男性相比于女性来说，男性更喜爱吸烟与喝酒，因此男性接触烟酒等与口腔内粘膜癌的发生的相关的危险因素的机会更多。2.男性相比于女性来说更多地从事户外工作，因此会接受到更多的日光的照射，而这些与唇癌的发生密切相关 刘瑶, 张志霞, 严玉仙. 口腔癌和口咽癌的流行病学J. 国外医学(医学地理分册),2010,31(04):266-269.。1.3.2 种族差异不同种族的文化和经济差异会严重影响癌症发病率和死

11、亡率。口腔癌可发生与任何种族，但部分人群具有易感性。在一些国家或地区，口腔癌的发病率已经远远超过其他恶性肿瘤，印度、东南亚、匈牙利等地口腔癌的发病率较高，而墨西哥和日本等地口腔癌的发病率较低。受环境和生活方式的影响，在黑人中，各种类型癌症的发病率较高，包括喉、胃、口腔和咽、食管以及其他各种类型的癌症。种族差异不仅能够影响口腔癌的发病率，而且也能在一定程度上影响口腔癌患者的预后效果。在美国白人中，口腔癌患者确诊后的5年生存率约为60%，而在黑人中仅为36% Angela C. Chi DMD, Terry A. Day MD, FACS, Brad W. Neville DDS. Oral ca

12、vity and oropharyngeal squamous cell carcinoma-an updateJ. CA: A Cancer Journal for Clinicians,2015,65(5):401-421.。1.3.3 烟酒及相互作用吸烟被认为是引起口腔癌发生发展的最危险的因素，据世界卫生组织（WHO）估计，全球约有10亿人经常吸烟，而全球平均每十秒钟就有1人死于吸烟口腔，而口腔癌的发生与吸烟有着直接的关系，吸烟人群口腔癌的发病率比不吸烟者的发病率要高出23倍，而吸烟的习惯和方式与口腔癌的发生也有着密切的关系，比如咂嘴吸烟可能会导致硬腭和舌背癌，咀嚼生烟草可能会导致颊粘膜

13、癌和牙龈癌 肖灿. 吸烟致口腔肿瘤发生机制的研究D. 苏州大学,2005.。烟草特异性亚硝酸铵以及烟草中的PAH（多环芳烃）可导致与烟草直接接触的口腔黏膜细胞DNA损伤的，其机制如图1.4所示。烟草特异性亚硝酸铵肿瘤损伤细胞DNA使DNA羟基化烟草中的PAH（多环芳烃）图1.4 吸烟致口腔癌发生机制饮酒可引起多种癌症，而饮酒与口腔癌的发病率呈正相关，与不饮酒者相比较，嗜酒者患上呼吸道、消化道癌的概率的要明显高出许多倍。口腔癌的相对危险度与酒精消费之间存在很强的剂量依赖性，就算在戒酒后，口腔癌发病的危险性仍然持续存在，酒精是致癌催化剂，可促致癌物在黏膜进行吸收，进而直接损伤细胞膜并改变其分子组成

14、，并使黏膜表面粘度随之增加 Yuquan L, Tomotaka S, Tetsuhisa K, Ryoichi M, Yuri K, Keitaro M, Hidemi I, Isao O, Taichi S, Taiki Y, Motoki I, Shizuka S, Norie Sawada, Shoichiro T. Cigarette smoking, alcohol drinking, and oral cavity and pharyngeal cancer in the Japanese: a population-based cohort study in Japan. 20

15、18, 27(2):171-179.。饮酒导致口腔癌发生的机制如图2所示。乙醇酒精脱氢酶3型肝功能损害硬化溶解致癌物乙醛致癌物质的失活导致解毒代谢能力下降癌变图1.5饮酒致口腔癌发生机制值得注意时，吸烟和饮酒对口腔癌具有协同作用，会大大增加口腔癌发病风险Douglas E. Morse DDS, PhD, Walter J. Psoter DDS, PhD, Linda S. Baek BS, Ellen Eisenberg DMD, Donald Cohen DMD, MS,Deborah Cleveland DDS, Mirseyed Mohit-Tabatabai MD, Susan R

16、eisine PhD. Smoking and drinking in relation to depressive symptoms among persons with oral cancer or oral epithelial dysplasiaJ. Head & Neck,2010,32(5):578-587- Muwonge R, Ramadas K, Sankila R, Thara S, Thomas G, Vinoda J, Sankaranarayanan R. Role of tobacco smoking, chewing and alcohol drinkin

17、g in the risk of oral cancer in Trivandrum, India: a nested case-control design using incident cancer casesJ. Oral oncology,2008,44(5);446-454.。据相关报道，两种产品的大量使用者提高口腔癌的相对危险度。在欧洲和亚洲的大规模研究以及对欧美病例对照研究的汇总分析中表明有超过一半的口腔癌和口咽癌病例归因于烟草和酒精的相互作用。1.3.4 不良饮食习惯 口腔癌与个体的生活习惯密切相关，研究证实，不良饮食习惯特别是咀嚼槟榔是影响口腔癌的一个重要因素，与咀嚼槟榔有关

18、的口腔癌多发生于颊部。咀嚼槟榔是亚洲许多地区以及世界各地移民亚洲社区的普遍做法，该习惯可产生令人愉悦的心理刺激效果，并在许多文化中根深蒂固，在传统上，槟榔的致癌性归因于烟草，尽管槟榔本身也有致癌性 粟晓玲, 马金辉, 萧福元, 郭辉, 袁晟, 刘富强. 嚼槟榔与口腔癌关系的病例对照研究J. 实用预防医学,2016,23(09):1059-1062.- Ersilia L, Werner G, Cristina B, Carlo LV. Dietary factors and oral and pharyngeal cancer riskJ. Oral Oncology,2008,45(6):4

19、61-467.。长期咀嚼槟榔会使槟榔中的酚类物质在口腔内不断累积，进而其对口腔组织发挥的作用也会不断增强，同时在咀嚼槟榔的过程中会产生活性氧，而活性氧是机体代谢的有害物质，除此之外，槟榔纤维与口腔黏膜长时间的摩擦，会使口腔黏膜损伤或造成局部损伤，并引发炎症。这些因素都为细菌及其他微生物在口内定植、生长、繁殖创造了良好的条件，同时在不同程度上的损害口腔黏膜的机械保护功能 邵小钧, 席庆. 食用槟榔及其与口腔癌间的关系J. 国际口腔医学杂志,2015,42(06):668-672.。其引发的机制如图1.6所示。细胞癌变DNA单键断裂槟榔提取物二甲基亚砜 图1.6 咀嚼槟榔致口腔癌发生机制 1.3.

20、5 其他因素 研究表明，食用富含水果和蔬菜的产品与降低口腔癌、咽喉癌和其他癌症的风险有关。植物性食品中的保护作用可归因于各种物质，例如胡萝卜素、维生素C和维生素E，叶酸以及纤维素等。此外，核辐射能够诱发人和动物癌症，比如长期在紫外线照射的环境中工作的人易引发唇癌。除此之外，刘本艳等 刘本艳, 刘金刚. 口腔癌发病的危险因素分析J. 河南医学研究,2018,27(15):2723-2724.对口腔癌发病因素的相关性研究表明，口腔卫生状况也被认为是口腔癌的产生因素之一，口腔卫生状况差、牙齿状况不佳以及慢性牙周炎等其他因素都会成为引发口腔癌疾病的危险因素。除此之外，机体的免疫状态、环境中的污染物、职

21、业以及一些遗传条件也与口腔癌的发生有关。总之，口腔癌的危险因素多种多样，单一因素并不能引发口腔癌的发生，它是由内因和外因在长时间的联合作用下而导致的。1.4 肿瘤微环境与口腔癌的相关性肿瘤微环境（tumor microenvironme,TME)中的肿瘤间质细胞则主要包括癌相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAF）、肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAM）、间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）、血管内皮细胞（vascular endothelial cell，VEC）等，这些细胞

22、可分泌多种细胞因子、化学因子、生长因子以及酶等其他物质，进而影响肿瘤的发生、发展、侵袭和转移等过程 周丽媛. 肿瘤微环境在喉鳞状细胞癌侵袭转移过程中的作用和临床意义D. 山西医科大学,2019.。1.4.1 免疫细胞肿瘤间质存在的免疫细胞主要有单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞及淋巴细胞等，这些细胞在微环境中能够释放相关的化学物质，从而进一步影响肿瘤的侵袭和转移 陈雨蒙, 徐晓薇, 刘欣辰, 孟琳, 郑梦丹, 任春霞, 孙宏晨. 肿瘤间质细胞对口腔癌作用的研究进展J. 海南医学院学报,2019,25(07):552-556.。研究发现肿瘤巨噬细胞由组织固有的小胶质细胞、浸润的单核细胞和巨噬细胞混

23、合构成，它是肿瘤发生、发展、侵袭和转移等过程的重要参与者，TAM主要包括两种类型，即M1型的M2型。M1型主要表现为能提呈抗原，杀伤肿瘤细胞，而M2型则主要促进癌细胞的迁移。由于肿瘤类型和肿瘤的发展阶段不同，TAMs的表面分子标志和表达的细胞因子也不尽相同，这使得巨噬细胞具有双重性，这种双重性也为肿瘤治疗提供了许多思路 胡永. 肿瘤相关巨噬细胞促口腔癌侵袭转移的机制研究D. 南京医科大学,2016.。 图1.7 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）TAMs与肿瘤内的血管形成有关，与血管的分布和数量有密切关系。在缺氧条件下，TAMs不仅会促进缺氧诱导因子的表达，同时会增加肿瘤内皮生长因子（VEGF）的分

24、泌，从而促进肿瘤细胞的血管生成，为肿瘤细胞提供营养，促进癌细胞的生长。除此之外，口腔癌的发生与炎症的关系非常密切，巨噬细胞在炎症过程中发挥重要的防御作用，因此研究巨噬细胞对治疗口腔癌具有重要意义 周明祎, 吕昌龙. 肿瘤相关巨噬细胞的研究新进展J. 辽宁医学杂志,2010,24(03):139-145.。1.4.2 癌相关成纤维细胞肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblast，CAFs） CAF能够分泌多种细胞因子并作用于肿瘤细胞和基质细胞，进而在肿瘤发生、侵袭和转移中起重要作用。研究发现CAFs对肿瘤血管内皮细胞的募集、活化、增殖和血管芽的形成发挥着至关重要的

25、作用，同时，CAFs也能够改变口腔癌细胞株的增殖以及侵袭的活性。胡雅英等 胡雅英. 肿瘤相关成纤维细胞促进口腔鳞状细胞癌的增殖和侵袭C. 中华口腔医学会口腔病理学专业委员会. 2019年中华口腔医学会口腔病理学专业委员会第十三次全国口腔病理学术会议论文汇编.中华口腔医学会口腔病理学专业委员会:中华口腔医学会,2019:20-21.对肿瘤相关成纤维细胞对口腔鳞状细胞癌（OSCC）的增殖和侵袭能力的影响的探究，表明CAFs 能够在肿瘤微环境中产生许多对肿瘤生长和侵袭有促进作用的因子，所以CAFs对肿瘤的发生、发展、侵袭和转移过程产生重要的影响，因此使得CAFs及其产生的因子作为抗肿瘤治疗药物设计的

26、靶点已成为可能 李杏. 口腔鳞癌中肿瘤相关巨噬细胞的来源及促癌细胞获得干性的研究D. 吉林大学,2018.- 杨聪翀. 肿瘤相关巨噬细胞对口腔癌细胞侵袭能力的影响C. 中华口腔医学会口腔生物医学专业委员会.2014全国口腔生物医学学术年会暨“西湖国际”口腔医学高峰论坛论文汇编.中华口腔医学会口腔生物医学专业委员会:中华口腔医学会,2014:221-222.。 图1.8 肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）2. 口腔微生物与口腔癌的关系口腔是全身微生物种群密度最高的部位之一。口腔微生物包括细菌，真菌，古细菌以及病毒，其中以细菌为主，这些微生物通常可看做一个集合，以群体的方式存在，口腔微生物群与人体健康

27、有一定的内在联系，微生物与宿主之间的失衡会导致口腔和全身疾病以及慢性炎症，如龋病、牙龈炎、冠周炎、牙髓病、根尖周炎，甚至会导致口腔癌 李博磊, 李龙江, 周学东, 程磊. 口腔微生物与口腔癌J. 口腔医学研究,2015,31(06):558-563.。口腔细菌与口腔鳞状细胞癌（OSCC）之间可能存在一定的关系。除此之外口腔微生物还与与糖尿病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化斑块及其他疾病有一定的关系，在疾病发生及发展过程中，微生物群体中的每一个成员均会参与其中 Yangheng Z, Xiang W, Houxuan L, Can N, Zhibin D, Fuhua Y. Human oral

28、microbiota and its modulation for oral healthJ. Biomedicine & Pharmacotherapy,2018,99:883-893.- 洪杰. 口腔微生物群落与疾病研究进展J. 贵州科学,2017,35(03):26-30.。口腔细菌在口腔癌、结肠癌和胰腺癌等疾病的发生过程中发挥着重要的作用。最先被证实在口腔癌病变过程中有致癌作用的细菌为具核梭杆菌和牙龈卟啉单胞菌。2.1 具核梭杆菌人体口腔中可分离出大量的细菌，具核梭杆菌（fusobacterium nucleatum, Fn）是其中比较有代表性的一种，最初被认为是有益的，但随着

29、微生物检测技术和组织病理学的发展，许多口腔疾病研究表明，具核梭杆菌能够引起多种口腔疾病，在炎症性病变的情况下，在口腔内产生具核梭杆菌并能与多种病原菌相结合，协同影响病情发展，加速病情进程，使病情严重，最终阻碍临床治疗，因此，研究具核梭杆菌对口腔癌的治疗具有重要意义肖雅, 孙明, 律娜. 口腔微生物与口腔鳞状细胞癌关系的研究进展J. 安徽医学,2019,40(06):709-712.-连一帆, 任建林, 许鸿志. 具核梭杆菌与肿瘤相关性的研究进展J. 胃肠病学,2019,24(02):119-122.。图2.1 具核梭杆菌（可促进炎症反应并帮助癌症转移）2.2 牙龈卟啉单胞菌流行病学调查研究表明

30、牙周炎与口腔鳞状细胞癌的相对危险度为 4.52，呈相关关系。牙周病的发生是多因素造成的，而牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）是牙周炎的关键致病菌，具有多种抑制上皮细胞程序性死亡或凋亡的机制，可能是由潜在病原体牙龈卟啉单胞菌在细胞水平上激活免疫系统开始的。 牙龈卟啉单胞菌为胞内致病菌，能够侵入多种内皮细胞，并通过发生一系列的变化来适应环境，逃避机体免疫系统的杀伤作用，在细胞中增殖、传播，引发牙周组织破坏 吴武超, 吴亚菲, 赵蕾. 牙龈卟啉单胞菌与口腔鳞状细胞癌关系的研究进展J. 华西口腔医学杂志,2015,33(06):651-655.。通过刘诗雨等对25名口腔

31、鳞癌患者，进行肿瘤表面及内部，卟啉单胞菌属丰度差异分析，进一步表明了牙龈卟啉单胞菌能够促进口腔鳞癌免疫逃逸，并了促进口腔鳞癌的发生及发展 刘诗雨. 牙龈卟啉单胞菌促进口腔鳞癌免疫逃逸的研究C. 中华口腔医学会口腔生物医学专业委员会.2019第九次全国口腔生物医学学术年会论文汇编.中华口腔医学会口腔生物医学专业委员会:中华口腔医学会,2019:111.。图2.2 口腔牙龈卟啉单胞菌2.3 念珠菌念珠菌（candida）属于真菌，研究表明，念珠菌感染的白斑与较高的恶性肿瘤发病率有关。念珠菌感染可能在口腔上皮异型增生和瘤变的发展中起作用，并且口腔肿瘤与口腔上皮异型增生之间存在着上皮异型增生以及念珠菌

32、。此外，强的念珠菌菌株能够代谢乙醇形成致癌物乙醛，可对口腔粘膜产生有害影响。因此在口腔正常菌群的平衡逐渐受到破坏的过程中，引起微生物分布异常，如发生念珠菌感染的现象，从而促进口腔癌的发生Pourya G, Hosein E, Mehdi Y, Mohammad A, Mohammad A, Hossein SK. Role of oral microbiome on oral cancers, a reviewJ. Biomedicine & Pharmacotherapy,2016,84:552-558.。图2.3 念珠菌2.4人乳头状瘤病毒人乳头状瘤病毒（human papillo

33、ma virus,HPV）是一种闭合环状双链DNA病毒，组织特异性强，可侵犯皮肤及黏膜上皮组织，根据其致癌性主要分为低危型、中危性和高危型三中类型，主要有HPV-16和HPV-18等。近年来，与HPV相关的口腔癌患者数目的大量上升，并且其在口咽癌和口腔癌中的流行程度各不相同。据报道，与HPV相关的口腔鳞状细胞癌在北美最高，约为60%，在亚洲、大洋洲和欧洲的概率则处于中等水平，约为36%45%，在南美和中美洲处于低等水平，大约为15%。研究发现，高危型HPV的感染与口腔鳞状细胞癌的发生相关，体外培养的正常口腔上皮细胞间质在HPV的诱导下能够发生转化，从而使细胞周期失去控制而使细胞无限增殖，进而获

34、得永生的能力，最终导致癌变 胡婷, 卢树静, 覃秋娟, 曾昕, 陈谦明. 口腔黏膜人乳头瘤病毒感染的研究现状J. 临床口腔医学杂志,2012,28(09):569-573.- 庄梦娇. 人乳头状瘤病毒与口腔癌关系的研究C. 中华口腔医学会口腔生物医学专业委员会（Society of Oral Biomedicine Chinese Stomatological Association）.2016国际口腔及颅颌前沿研究研讨会暨全国口腔生物医学年会论文汇编.中华口腔医学会口腔生物医学专业委员会（Society of Oral Biomedicine Chinese Stomatological A

35、ssociation）:中华口腔医学会,2016:321.。HPV的存在可提高患者的生存率，并可预测口腔癌的严重程度、临床症状和治疗反应。HPV肿瘤具有不同的临床、生物学和流行病学特征，在年轻人中更常与口腔癌相关 S. Y. Lee, N. H. Cho, E. C. Choi, S. J. Baek, W. S. Kim, D.H. Shin, S-H. Kim. Relevance of human papilloma virus (HPV) infection to carcinogenesis of oral tongue cancerJ. International Journal

36、of Oral & Maxillofacial Surgery,2010,39(7):678-683.。 图2.4 人乳头瘤状病毒（HPV）2.5 其他微生物近年来研究发现，铜绿假单胞菌与口腔癌之间也存在着密切的关系，铜绿假单胞菌引起的大多数传染病属于宿主防御系统的破坏性感染，如肺部感染。幽门螺杆菌可直接从胃肠道传播，是胃癌的主要因素。口腔是胃肠道系统的开始，故幽门螺杆菌的定植可能与口腔疾病有关。除此之外，链球菌、念珠菌产生的致癌代谢物以及一些引起牙周病的细菌等都与口腔疾病存在一定的内在联系 ShunFa Y, HsienDa H, WenLang F, YuhJyh J, MuKua

37、n Ch, ChienNing H, ChunYi C, YuLun K, WenHung C, ShihChi S. Compositional and functional variations of oral microbiota associated with the mutational changes in oral cancerJ. Oral Oncology,2018,77:1-8.。图2.5 铜绿假单胞菌 图2.6 链球菌3. 口腔癌的分子生物学机制口腔癌的发生、发展、侵袭及转移是一个多步骤、多阶段、多因素、多调控、连续复杂的生物学过程，在这个过程中不仅会受到各种危险因素的影

38、响，同时，口腔黏膜会发生不同程度的损坏及组织病变 程鹏. 口腔癌分子生物学研究进展J. 国外医学.口腔医学分册,1995(06):327-331.- 陈万涛. 口腔颌面-头颈鳞癌的分子生物学研究J. 中国口腔颌面外科杂志,2008(03):163-169.。 3.1原癌基因与抑癌基因癌的发生与癌基因的改变有关。原癌基因在进化上高度保守，但在某些特殊情况下，原癌基因可被异常激活，最终导致细胞周期紊乱，也就是说，原癌基因和抑癌基因在肿瘤的增殖、分化和转移中起着重要作用 周刚. 口腔癌与癌基因和抗癌基因J. 临床口腔医学杂志,1995(01):57-58.- 李晓杰, 马国武.口腔癌的基因研究J.

39、口腔颌面外科杂志,2005(02):196-199+206.。3.1.1原癌基因（1）ras家族 ras基因家族是最常见并且在目前的研究中是最保守的一个癌基因家族。它主要分为三类基因：H-ras、K-ras和N-ras。据研究报道在，在印度东部口腔癌的患者当中，H-ras和K-ras基因突变率分别为28%和33%，这说明ras原癌基因家族可能对口腔癌的发生具有一定的影响。（2）表皮生长因子及其受体家族（Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR) 是一种跨膜蛋白。相关研究表明，EGFR 表达水平与口腔癌前病变之间的有着密切的关系。因此，表皮生长因子受体的异常表达

40、是口腔癌的特征之一。（3）myc基因 myc基因属于核蛋白基因，恶性肿瘤中myc基因的一个重要特征是通过激活myc基因的扩增来大量表达myc蛋白，从而影响细胞的生长。相关研究表明，口腔鳞癌的发生会激活myc基因，因此对myc基因的研究有利于早期诊断。3.1.2 抑癌基因（1）p53基因 p53基因是一种诱导G1期阻滞的肿瘤抑制基因，参与DNA修复和细胞凋亡。p53基因异常导致突变细胞修复和破坏的检查点系统效率低下。这些结果导致了基因组不稳定性的增加。p53基因突变的数量异常对多种细胞分化以及癌变过程有着巨大的影响，突变的p53可以诱导肿瘤细胞表观遗传不稳定性的增加，促进和加速肿瘤的进化。因此分

41、析p53基因分子变化，对早期诊断口腔癌至关重要。（2）其他抑癌基因 Rb基因的抑癌性主要与Rb基因所表达的Rb蛋白有关；p15基因和p16基因，两者均是细胞周期的调控者，可通过编码不同的蛋白而对细胞周期的不同时期发挥调控作用，以此来控制细胞的异常增殖。在口腔癌前病变过程中，两者会发生异常甲基化，因此，其可用于指导口腔癌的诊断及药物研究。 3.2 肿瘤细胞增殖、侵袭与转移肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移是一个复杂的多步骤过程，其主要原因是癌细胞逐渐进入原发灶，并通过血管壁淋巴管和局部毛细血管，形成小的肿瘤血栓，淋巴或血液扩散到靶器官，粘附到淋巴管或血管内皮细胞，侵袭周围基质不断增殖，最终形成恶性肿瘤

42、涂祥俊, 邓述恺. 肿瘤转移的分子机制J. 肿瘤基础与临床,2013,26(03):269-272.。肿瘤侵袭（tumor invasion）是指肿瘤细胞在正常组织以及周围恶性肿瘤组织中的增殖过程，侵袭的标志是肿瘤细胞开始浸润基底膜，但癌细胞并不能从肿瘤的原始病灶中分离出来，并且会对周围正常组织进行功能性干扰或破坏 沈丽佳. 口腔癌与癌前病变的分子生物学研究进展J. 广东牙病防治,1998(04):60-61.。肿瘤转移（tumor metastasis）是指通过浸润在周围基质中生长，并通过淋巴管的扩张或继发于血管的病灶来进行增殖，然后继发灶可进一步侵袭和转移。浸润和生长是肿瘤组织扩张、恶性侵

43、袭和转移的首要活动，但侵袭及转移是瘤体达到一定数量和体积后才会出现的现象，转移时会伴有侵袭，但生长并不一定发生转移，侵袭和转移两者是相辅相成的黄洪章, 王成. 口腔癌侵袭和转移的分子机制研究进展J. 口腔颌面外科杂志,2010,20(02):77-82.。3.3 细胞的粘附力发生改变 在细胞与细胞相接触的时候，细胞膜之间、细胞的纤毛之间就会有相互的作用力，也会有表面作用力，他们之间的力学作用就是细胞粘附力。侵袭和转移的第一步是癌细胞从瘤母体分离脱落，这种分离的倾向有可能导致细胞粘附力下降甚至改变细胞的结构。研究表明，上皮细胞的粘附力与存在于细胞膜的钙粘连素相关，它是钙依赖性跨膜粘附因子，与细胞

44、内的连接蛋白相互作用，使其与细胞骨架紧密相连，并形成细胞骨架，起稳定细胞间的连接作用，而钙粘连素的变化口腔癌进展中有着非常重要的作用。研究表明，具有重要的生物学功能的粘附分子CD44的表达程度可能与口腔癌的发生、发展、侵袭、及转移之间有密切的联系 李明贺. CD44与口腔鳞状细胞癌相关性的实验研究D. 吉林大学,2010.- Helena E, David C, Iain H, Ian M. The potential of CD44 as a diagnostic and prognostic tool in oral cancerJ. Journal of Oral Pathology &

45、amp; Medicine,2015,44(6):393-400.。3.4 细胞凋亡失控细胞凋亡（apoptosis）是指一系列基因的活化、表达和调控，又称程序性细胞死亡，它对于清除机体内的多余细胞和受损伤细胞发挥着重要的作用，如果细胞凋亡过程受到抑制，就有可能导致肿瘤的生成 陈江, 温玉明, 李龙江, 王昌美. 口腔癌凋亡相关基因bcl-2、bax表达的初步研究J. 福建医科大学学报,2001(01):21-23+102.。3.5 基底膜和细胞外基质的降解 基底膜和细胞外基质与肿瘤发生转移关系极为密切。基底膜(basement membrane)是一种特殊的细胞外基质(extracellu

46、larmatrix, ECM)，位于表皮细胞和皮肤结缔组织 周晋, 陈奕, 丁健. 基底膜和肿瘤转移J. 生理科学进展,2006(04):307-312.。基底膜和细胞外基质是肿瘤侵袭和转移过程中的物质屏障，在此过程中肿瘤细胞及周围的基质发生了改变，并且这一过程涉及到金属蛋白酶、组织蛋白酶、纤维蛋白酶等的释放，能使皮肤与真皮层紧密相连，甚至当基底膜受损伤时，具有渗透屏障功能 韩韬, 段国兰. 细胞外基质与肿瘤转移关系的研究进展J. 医学综述,2000(01):22-24.。 图3.1 肿瘤细胞穿过基底膜 3.6 侵入循环及克隆形成肿瘤细胞一旦进入基质环境，就会使大多数肿瘤细胞从淋巴管和血管进入血液循环，进入血液循环以后，绝大多数的癌细胞会被下灭掉，然而还有一少部分细胞能在血液循环中存活下来，这些癌细胞转移性倾向非常高，不容易被杀死或破坏，最后这些能够存活下来的少数细胞通过相互作用和相互结合形成微