氟喹诺酮-从抗菌药到降血脂新药的发现.pptx

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1、 周伟澄，博士，上海医药工业研究院研究员，博士研究生导师，创新药物与制药工艺国家重点实验室主任，上海市抗感染药物重点实验室主任，上海交通大学兼职教授。中国医药工业杂志总编辑。享受国务院特殊津贴，其研究课题屡次受到联合国开辟署/世界银行/世界卫生组织、国家科技攻关工程、国家重大新药创制、国家973工程等的资助。获得多份新药证书和专利。氟喹诺酮:从抗菌药到降血脂新药的发现 周伟澄 研究员上海医药工业研究院2023年3月第六届世界农药科技与应用开展学术交流会心血管疾病概况u全球每年1200-1600万人死于心血管病和脑中风u高血脂症引起的动脉粥样硬化是造成冠心病，高血压和脑血管疾病的主要原因u我国高

2、血脂症的患者超过7500万，随人口老龄化的严峻，患者还在增加u降血脂药物已成为全球第一类畅销药物u高血脂：胆固醇，甘油三酯脂蛋白分类u乳糜微粒(CM)d1.063，HDL越高，动脉粥样硬化风险越小降血脂药物的分类u3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)复原酶抑制剂（他汀），占降血脂药物市场的90以上，作用于胆固醇的合成，明显降低LDL u胆固醇汲取抑制剂：依替米贝 u纤维酸衍生物，“贝特”，降TG，升HDLu胆酸螯合剂：离子交换树脂 u烟酸 上市的他汀药物阿托伐他汀:best in class他汀类药物作用机制HMG-CoA HMG-CoAreductase reductaseHMG

3、-CoA HMG-CoARedactase RedactaseInhibitor Inhibitor他汀类药物构效关系侧链的结构改造u3,5-二羟基戊酸或内酯是药效团，手性碳原子3R,5S(碳链为双键)，3R,5R(碳链为单键)u氟伐他汀为顺式异构体，(3R,5S)有药理活性，(3S,5R)无药理活性，其它药物为单一异构体u开环羧酸的活性优于内酯连接链的结构改造u必须两个碳，增加或减少活性下降uCH2CH2,CH=CH,有活性uCC或OCH2没有活性uCH=CH，trans-活性优于cis-活性母环:六氢萘不是必需基团u全合成他汀：吲哚,吡咯,嘧啶,喹啉u药核基团的两个邻位有对氟苯基和异丙基或

4、环丙基药物作用的选择性u特异性毒性：横纹肌u肝脏是药效的靶器官，药物进入肝脏有主动转运机制u药物进入肌细胞靠被动扩散u高亲脂性有利于被动扩散u肝选择性：适宜的亲脂性/亲水性，通过母环的结构修饰实现氟喹诺酮抗菌药的发现历史氟喹诺酮:6位引入F,可显著提高对DNA促旋酶的抑制作用和体外抗菌作用上市药物22个：诺氟沙星，培氟沙星，环丙沙星，氧氟沙星，依诺沙星，洛美沙星，托氟沙星，氟罗沙星，卢氟沙星，那氟沙星，左氟沙星，司氟沙星，曲伐沙星，加替沙星，莫西沙星，帕珠沙星，吉米沙星，巴洛沙星，普利沙星，加雷沙星，西他沙星，安妥沙星 兽药6个：达诺沙星，二氟沙星，恩氟沙星，麻保沙星，奥比沙星，沙拉沙星 本课

5、题组对氟喹诺酮的结构改造氟喹诺酮环的亲核取代反响(SNAR)Zhenfa Zhang,Weicheng Zhou.Tetrahedron Lett 2005,46:3855Zhenfa zhang,Weicheng Zhou,Aizhen Yu.Bioorg Med Chem Lett 2004,14:393Zhenfa Zhang,Aizhen Yu,Weicheng Zhou.Bioorg Med Chem 2007,15:7274张贞发，周伟澄.中国医药工业杂志 2002,33:209本课题组对氟喹诺酮SNAR的研究Xiang Ma,Weicheng Zhou,Reto Brun.Bio

6、org Med Chem Lett 2023,19:986本课题组对氟喹诺酮SNAR的研究Zhengyan Cai,Weicheng Zhou,Lixin Sun.Bioorg Med Chem 2007,15:7809Zhengyan Cai,Weicheng Zhou,Luyong Zhang.J Chin Pharm Sci 2023,19:15Qun Hao,Zhengyan Cai,Weicheng Zhou.Chem Biol Drug Des 2023,78:730本课题组对氟喹诺酮SNAR的研究Shikui Zhao,Weicheng Zhou,Jun Liu.Bioorg M

7、ed Chem 2023,17:7915Shikui Zhao,Weicheng Zhou.Syn Commun 2023,41:20 匹伐他汀先导化合物 目标化合物本课题组对他汀类的结构改造首次发现4-取代苯硫(氧、氮)基喹啉类衍生物，具有自主知识产权X=O,S,N，可保持或增强其活性，抑制酶活性：S O N实现肝选择性，通过母环的结构修饰适宜的亲脂性/亲水性20SIPI-4884SIPI-4887活性化合物R=H,CH(CH3)2,cyclopropylR=H,F.Cl,CH3OCH3,CH(CH3)2(O,S,N)化学合成SIPI-4887Qun Hao,Jing Pan,Yongjia Li,Zhengyan Cai and Weicheng Zhou.Org Process Res Dev 2023,17:921-926