小儿药物肝脏代谢和肝损害.ppt

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1、小儿药物肝脏代谢和肝损害 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望药物性肝病药物性肝病（Drug induced liver disease,DILDDrug induced liver disease,DILD）n药物性肝病确切的发病率很难有精确数字；药物性肝病确切的发病率很难有精确数字；n相当一部分临床无症状，只有肝生化异常，相当一部分临床无症状，只有肝生化异常，被忽略被忽略；n每种药物造成药物性肝损害的概率为每种药物造成药物性肝损害的概率为1/11/1

2、万万1010万万；n2020世纪世纪60607070年代，美国、丹麦报道住院黄疸中年代，美国、丹麦报道住院黄疸中2 2与与 药物有关；药物有关；8080年代以来国外多处肝病中心报告：年代以来国外多处肝病中心报告：拟诊肝炎中药物性肝病占拟诊肝炎中药物性肝病占10104040 急性肝衰中由药物引起占急性肝衰中由药物引起占15154040儿科医院近儿科医院近3 3年拟诊肝病中检出年拟诊肝病中检出病毒性肝炎病例情况病毒性肝炎病例情况肝炎类型肝炎类型200320032004200420052005甲型肝炎甲型肝炎15/20080.7524/30900.7826/10852.40乙型肝炎乙型肝炎161/2

3、1157.61205/32346.34327/35479.22丙型肝炎丙型肝炎14/20088.948/30901.9528/34437.26丁型肝炎丁型肝炎14/19980.7012/30720.391/10640.09戊型肝炎戊型肝炎10/19940.533/30732.574/10750.37总总 计计269/2115269/211512.8212.82401/3234401/323412.3912.39404/3443404/344311.8311.83高度重视小儿药物性肝损害高度重视小儿药物性肝损害n随着药物种类的不断增多药物性肝损害不断增加；随着药物种类的不断增多药物性肝损害不断增

4、加；n症状性药物肝损如厌食、乏力、黄疸、肝区隐痛和肝症状性药物肝损如厌食、乏力、黄疸、肝区隐痛和肝 大等；大等；n亚临床型亚临床型药物性肝病发生率远比有症状和黄疸者高；药物性肝病发生率远比有症状和黄疸者高；n临床滥用药物，尤其抗生素、激素；临床滥用药物，尤其抗生素、激素；要高度警惕药物性肝损要高度警惕药物性肝损小儿肝脏的代谢和生理特点小儿肝脏的代谢和生理特点n正常成人肝脏约占体重的正常成人肝脏约占体重的1 140401 15050，胎儿新生儿肝脏体积相对较大，达体重胎儿新生儿肝脏体积相对较大，达体重1 12020；n儿童期肝脏绝对重量和体积不断增大，儿童期肝脏绝对重量和体积不断增大，但其相对体

5、积和重量却不断减少；但其相对体积和重量却不断减少；n肝脏是体内代谢最主要的器官，有多种多样代谢功能肝脏是体内代谢最主要的器官，有多种多样代谢功能。n肝脏有双重血供肝脏有双重血供(肝肝A A、V)V)接受：氧、营养物和初代谢物；接受：氧、营养物和初代谢物；从消化道吸收物质门静脉肝脏 代谢作用 转化解毒n肝脏胆道系统小肠沟通（起消化及排泄作用）肝脏胆道系统小肠沟通（起消化及排泄作用）肝脏代谢产物、助消化物质随胆汁分泌排入肠道n肝脏的酶类有约数百种，在各种物质代谢中起重要作用肝脏的酶类有约数百种，在各种物质代谢中起重要作用 使其在糖、脂类、蛋白质、维生素、激素类的代谢n肝脏的功能：合成、分泌、生物转

6、化、排泄肝脏的功能：合成、分泌、生物转化、排泄营养物质有毒物质十二指十二指肠乳头肠乳头胰腺胰腺胆囊胆囊十二指肠十二指肠水平部水平部十二指十二指肠头部肠头部胆总管胆总管胆囊管胆囊管十二指十二指肠末端肠末端左肝管左肝管右肝管右肝管左肝左肝右肝右肝肝总管肝总管胰腺管胰腺管n儿童期，有些肝脏生物转化酶活力有年龄段差别儿童期，有些肝脏生物转化酶活力有年龄段差别n新生儿肝脏对外来物质代谢能力较弱新生儿肝脏对外来物质代谢能力较弱n药物类代谢随年龄增长而渐转成熟药物类代谢随年龄增长而渐转成熟肝脏对药物的代谢n口服药口服药必须是脂溶性或具有一定程度亲脂性必须是脂溶性或具有一定程度亲脂性 药物才能通过肠道细胞膜进

7、入体内 否则不被吸收以原形肠道排出n静脉、肌注药物静脉、肌注药物同样必须具有脂溶性或亲脂性同样必须具有脂溶性或亲脂性 才能与血浆蛋白结合，否则很快经肾脏从尿排出n唯独肝脏是代谢亲脂性药物的场所唯独肝脏是代谢亲脂性药物的场所代谢途径代谢途径药物药物 药物蛋白结合物药物蛋白结合物 肝血窦肝血窦 狄氏间隙狄氏间隙 肝细胞肝细胞 进入肝细胞生物转化进入肝细胞生物转化 具备药效作用具备药效作用 入血循环入血循环 达到血药浓度达到血药浓度 半衰期半衰期 再被肝细胞（生物转化）再被肝细胞（生物转化）水溶性代谢物水溶性代谢物 血循环（溶入血浆）血循环（溶入血浆）肾脏肾脏 尿排出尿排出肝细胞肝细胞有毒药物或有毒

8、代谢物有毒药物或有毒代谢物 肝脏解毒肝脏解毒 血循环血循环 肾肾 尿尿 肝脏生物转化肝细胞毛细胆管胆汁 进入肠道肝细胞肝细胞 生物转化生物转化 呈肝脏有毒性化合物呈肝脏有毒性化合物 发生药物性肝发生药物性肝病病药物在肝脏代谢分三个阶段（相）药物在肝脏代谢分三个阶段（相）n第一阶段：第一阶段：生物激活（氧化、还原、水解）反应生物激活（氧化、还原、水解）反应改变改变 药物结构药物结构从脂溶性改为水溶性化合物从脂溶性改为水溶性化合物第二阶段：第二阶段：使第一阶段形成代谢产物与极性配体共价结使第一阶段形成代谢产物与极性配体共价结 合合如葡萄糖醛酸、硫酸盐、谷胱甘肽如葡萄糖醛酸、硫酸盐、谷胱甘肽(GSH

9、)和氨基酸等和氨基酸等 增加药物或代谢产物的水溶性增加药物或代谢产物的水溶性 体内发挥药效体内发挥药效经半衰期经半衰期分子量分子量300D 肾脏排出肾脏排出第三阶段：第三阶段：分子量分子量400D代谢物代谢物肝细胞转运机制代谢肝细胞转运机制代谢 胆汁排出胆汁排出药物性肝病的发病机制药物性肝病的发病机制n病因病因乱用药物乱用药物 中药、西药、草药和补药都是药，吃得不当都可吃出问题，中药、西药、草药和补药都是药，吃得不当都可吃出问题，尤其草药及补药缺乏警觉性尤其草药及补药缺乏警觉性，“补肝补肝”拼命吃药成拼命吃药成DILD 9597年一项调查年一项调查 中草药占药肝的中草药占药肝的2030寻求偏方

10、寻求偏方 慢性病求偏方盼治愈，可能会伤害肝脏慢性病求偏方盼治愈，可能会伤害肝脏至少至少600种药物可引起药肝种药物可引起药肝，在成人爆发性肝衰中占，在成人爆发性肝衰中占1020，成人慢肝中的成人慢肝中的1/42/3属药肝（尤其老年）属药肝（尤其老年）个体的遗传因素个体的遗传因素nADRADR发生因素发生因素 药物因素：药物因素：药理作用、药物杂质、药物生物利用度改变；药理作用、药物杂质、药物生物利用度改变；机体因素：机体因素：种族、性别、年龄、病理情况、遗传因素；种族、性别、年龄、病理情况、遗传因素；给药方案：给药方案：途径、用药间隔、给药剂量、连续用药时间、途径、用药间隔、给药剂量、连续用药

11、时间、速度；速度；药物相互作用：药物相互作用：配伍、吸收过程、竞争血浆蛋白、代谢配伍、吸收过程、竞争血浆蛋白、代谢 和排泄过程的相互作用和排泄过程的相互作用n机制：机制：非免疫学机制：非免疫学机制：药物及代谢产物直接对肝细胞作用药物及代谢产物直接对肝细胞作用 肝细胞内：肝细胞内：光面内质网上一组混合功能氧化酶光面内质网上一组混合功能氧化酶(P450)P450)系系 肝细胞质：肝细胞质：丰富的谷胱甘肽丰富的谷胱甘肽S S转移酶系（转移酶系（GSTsGSTs）药物代谢物药物代谢物 结合结合 解毒解毒 排泄排泄 还原型谷胱甘肽（还原型谷胱甘肽（GSHGSH）坏死坏死解毒、排泄机制低下或缺陷解毒、排泄

12、机制低下或缺陷 活性代谢物活性代谢物 阈值阈值肝细胞肝细胞 凋亡凋亡免疫学机制：免疫学机制：药物及代谢产物药物及代谢产物“过敏过敏”或启动或启动T T细胞抗原识别细胞抗原识别 反应反应危害危害nDILDDILD按轻重程度：按轻重程度：急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化，最严重为爆发性肝炎；肝硬化，最严重为爆发性肝炎；（起病12周内死亡）肝脏既是药物代谢场所，也是药物毒性反应的靶器官肝脏既是药物代谢场所，也是药物毒性反应的靶器官 某类药：某类药：时间过长、剂量过大、个体特异病人导 致肝损；原有肝功能不全：原有肝功能不全：药损加重肝损机率更大、产生 危害更大。临床表

13、现临床表现nDILDDILD 1数周潜伏，大都没有症状，继续服用中拖成大病；早期可有发热，随后消化道症状、黄疸、皮肤骚痒、皮 疹等，ALT、AST及AKP升高为特征。四种临床常见型四种临床常见型 肝炎型：肝炎型：恶心、呕吐、乏力、轻微或无黄疸、肝肿大、转氨酶高；脂肪肝型：脂肪肝型：症状同上，病理肝细胞内大量脂肪沉积；肝内胆汁淤积型：肝内胆汁淤积型：黄疸，无发热、皮疹，转氨酶不高；胆汁淤积伴炎症型：胆汁淤积伴炎症型：发热、恶心、呕吐、乏力、黄疸等，转氨 酶中度；ADR ADR 潜伏期530，21%;3024h 34%;24h7d 39%；714d,6%；常见药物引起的药物性肝损常见药物引起的药物

14、性肝损注意点注意点某药物在正常剂量时不会引起肝损，超剂量时发生超剂量时发生；某药单用正常量不发生，两种或两种以上合用即发生合用即发生，甚至后果严重；一般认为中草药比较安全，近年中草药或中成药中草药或中成药引起 不少，甚至造成死亡。儿科几类药物引起儿科几类药物引起DILDDILD举例举例(一一)类别类别药名药名肝损类型肝损类型抗生素抗生素 四环素脂肪肝青霉素、羧苄西林ALT升高氨苄西林肝细胞型阿莫西林/克拉维酸淤胆型、肉芽肿苯唑西林、氮唑西林淤胆型氯霉素、头孢菌素类、磺胺类肝细胞型红霉素、林可霉素（洁）、罗红、甲红、阿齐混合型(淤胆细胞)儿科几类药物引起儿科几类药物引起DILDDILD举例举例(

15、二二)类别类别药名药名肝损类型肝损类型抗真菌药抗真菌药两性霉素、酮康唑肝细胞型灰黄霉素、氟胞嘧啶淤胆型抗病毒药抗病毒药利巴韦林、阿糖胞苷、更昔洛韦、干扰素、ZDV 肝细胞型退退热热、镇镇痛痛,对乙酰氨基酚（扑热息痛）、消炎药消炎药阿司匹林、消炎痛、肝细胞型、慢活肝双氯芬酸钠（扶他林）、布洛芬爆发性肝炎ALT升高儿科几类药物引起儿科几类药物引起DILDDILD举例举例(三三)类别类别药名药名肝损类型肝损类型抗癫痫药抗癫痫药 苯妥英钠肝细胞型丙戊酸钠(得巴金)、卡马西平淤胆型、混合型抗结核药抗结核药 异烟肼、对氨基水杨酸钠(PASNa)、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇 肝细胞型抗肿瘤药抗肿瘤药 甲氨喋

16、呤(MTX)、硫鸟嘌呤(6-TG)硫嘌呤(6-MP)、阿糖胞苷(Ara-C)）环胞苷(Cyclo-C)、柔红霉素、阿 霉素、去甲柔红霉素、丝裂蒽醌肝细胞型、淤胆型中草药引起肝损中草药引起肝损药名药名川栋子、雷公藤、黄药子、贯众、川栋子、雷公藤、黄药子、贯众、肝细胞（或肝细胞（或/和和）冬青叶、苍耳子、细辛冬青叶、苍耳子、细辛 淤胆，严重致重肝淤胆，严重致重肝上海市药品不良反应监测报告上海市药品不良反应监测报告ADR(Shanghai adverse drug reactions monitoring,SADRM）20032003年年7 7月报告月报告 2002.10.17 2002.10.17

17、3003.7.4 3003.7.4 共计共计14231423起起 奥美拉唑（洛赛克）奥美拉唑（洛赛克）口服口服 2 2例例 肝损害肝损害 环磷酰胺注射剂环磷酰胺注射剂 静脉静脉 1 1例例 肝损害肝损害 板兰根冲剂板兰根冲剂 口服口服 1 1例例 肝功异常肝功异常 庆大霉素缓释片庆大霉素缓释片 口服口服 1 1例例 肝功异常肝功异常20042004年年1111月报告月报告 2004.1.1 2004.1.13004.8.24 3004.8.24 共计共计12891289起起 阿莫西林阿莫西林 口服口服 2 2例例 肝损害肝损害 利福平片利福平片 口服口服 1 1例例 ALTALT 异烟肼片异烟

18、肼片 口服口服 1 1例例 ALTALT 吡嗪酰胺吡嗪酰胺 口服口服 1 1例例 ALTALT20052005年年5 5月报告月报告 2004 2004年各类抗生素引起的年各类抗生素引起的ADRADR 合计合计30753075起起青霉素青霉素 667 667起起其他其他-内酰胺类（泰能、美罗培南）内酰胺类（泰能、美罗培南）7 7起起头孢菌素类头孢菌素类 1053 1053起起氨基甙类氨基甙类 118 118起起大环脂类大环脂类 165 165起起林可胺类（克林、林可）林可胺类（克林、林可）282 282起起氯霉素类（氯、甲砜）氯霉素类（氯、甲砜）3 3起起四环素类（米诺环素）四环素类（米诺环素

19、）3 3起起多肽类（磷、万古）多肽类（磷、万古）69 69起起磺胺类磺胺类 15 15起起喹诺酮类喹诺酮类 693 693起起我国抗生素的滥用严重我国抗生素的滥用严重n我国门诊我国门诊 感冒患者感冒患者 75 75用抗生素用抗生素n外科手术应用抗生素高达外科手术应用抗生素高达9595n我国住院患者抗生素应用率为我国住院患者抗生素应用率为7979 英国英国2222，各国，各国平均水平平均水平303020002000年某医院住院患者抗生素应用占年某医院住院患者抗生素应用占80.2%80.2%联合用联合用2 2种以上种以上 占占5858结果：细菌耐药问题突出，药物不良反应增加结果：细菌耐药问题突出，

20、药物不良反应增加上海市药品不良反应监测中心 2004（5）：7920042004年度上海市因各种中药从民族药年度上海市因各种中药从民族药 引起引起ADRADR共计共计451451起，其中起，其中穿心莲内酯注射液（莲必治）穿心莲内酯注射液（莲必治）静滴静滴 29 29起起红花注射液红花注射液 静滴静滴 21 21起起清开灵（黄芩苷注射液）清开灵（黄芩苷注射液）静滴静滴 43 43起起丹参注射液丹参注射液 静滴静滴 34 34起起黄芪注射液黄芪注射液 静滴静滴 30 30起起 严重者：高热、皮疹、过敏性休克、喉水肿、严重者：高热、皮疹、过敏性休克、喉水肿、急性肾衰和肝功能异常急性肾衰和肝功能异常2

21、0042004年度肝胆系统药物引起年度肝胆系统药物引起ADRADR共计共计8888起起茵栀黄注射液茵栀黄注射液 静滴静滴 17 17例例苦黄苦黄注射液注射液 静滴静滴 4 4例例甘利欣（甘草酸二钠）甘利欣（甘草酸二钠）静滴静滴 6 6例例肝炎灵肝炎灵注射液注射液 肌注肌注 7 7例例苦参素苦参素注射液注射液 静滴静滴 4 4例例胆维他片剂胆维他片剂 口服口服 7 7例例阿拓莫兰（注射用谷胱甘肽）阿拓莫兰（注射用谷胱甘肽）静滴静滴 4 4例例主要症状：发热、皮疹（荨麻疹）、瘙痒、哮喘样发作，主要症状：发热、皮疹（荨麻疹）、瘙痒、哮喘样发作，颜面水肿、心动过速、胸闷。颜面水肿、心动过速、胸闷。诊诊

22、 断断一一.ADR 8ADR 8条评分标准条评分标准项目项目肯定肯定否定否定未知未知时间相关性时间相关性1 11 10 0临床用药经验临床用药经验1 10 00 0相关既往史相关既往史1 10 00 0其他因素其他因素1 12 20 0实验室证据实验室证据1 10 00 0停药反应停药反应1 10 00 0激发试验激发试验2 21 10 0专家意见专家意见1 11 10 0评分标准：评分标准：7 71010分为肯定；分为肯定；4 46 6分很可能，分很可能，1 13 3分可能，分可能，00分为可疑分为可疑二二.DILDDILD诊断依据诊断依据nADR判断基础上判断基础上n有以下三项可确诊：有以

23、下三项可确诊：1.用药后14周内出现肝损害表现2.有肝内胆汁淤积或/和肝细胞损害临床表现或病理3.药物敏感性试验（），或激发试验（）（即：相同药物 再次应用又可引起肝损害）预预 防防重点在于预防，要注意以下情况：重点在于预防，要注意以下情况：1.药物治疗期间（尤其新药）监视各种不良反应：定期测定：定期测定：血象、尿液、肝生化(胆红素、转氨酶、AKP和胆汁酸)；2.对既往有药敏史或过敏体质，用药，尤其新药要特别注意；3.对有肝、肾疾病者，新生儿和营养不良儿，药物使用和剂量应慎 重考虑；4.治疗期出现不明原因黄疸或肝功异常，立即停药；5.对有药物性肝损史患儿，应避免再用相同或化学结构类似药物。治疗

24、原则治疗原则1.立即停止有关或可疑药物的使用；2.卧床休息，服用B 族维生素、维生素C和E；3.深度黄疸者应静滴10葡萄糖、Vit C和维持电解质平衡；4.根据药物性质给予相应的解毒剂解毒剂 如乙酰氨基酚 L乙酰半胱氨酸解毒5.明显淤胆者可试用熊去氧胆酸口服310mg/kg.d(50mg/片)6.还原型谷胱甘肽(泰能)可对一些DILD有效 0.6g/4ml 0.30.6g/d静滴或肌注（小儿）肝病时营养与饮食肝病时营养与饮食原则原则1.1.脂肪不适过多脂肪不适过多，占总热能的，占总热能的2525，选不饱和脂肪酸的豆油，花生，选不饱和脂肪酸的豆油，花生 油，菜油等植物油。油，菜油等植物油。2.2

25、.蛋白是细胞的再生原料，占总热能的蛋白是细胞的再生原料，占总热能的15%15%，即高于健康人，选，即高于健康人，选优质优质 蛋白蛋白，如牛奶，蛋，鱼，鸡，瘦肉，大豆及豆制品。，如牛奶，蛋，鱼，鸡，瘦肉，大豆及豆制品。3.3.碳水化合物碳水化合物占总热能的占总热能的65%-65%65%-65%为宜，为宜，不宜过分高糖不宜过分高糖，高糖会影响，高糖会影响 食欲引起胃腹胀气，体内脂肪积聚。食欲引起胃腹胀气，体内脂肪积聚。4.4.补充维生素和微量元素补充维生素和微量元素：-胡罗卜素，胡罗卜素，Vit EVit E，C C，B2B2，烟酸及微烟酸及微 量元素硒，对肝细胞有保护作用，多食新鲜蔬菜，水菜，菌类多量元素硒，对肝细胞有保护作用，多食新鲜蔬菜，水菜，菌类多 糖。糖。小小 结结n重视小儿药物性肝损的发生。重视小儿药物性肝损的发生。n合理应用各种药物，尤其抗生素，激素。合理应用各种药物，尤其抗生素，激素。n规范使用各类保肝药物，并非多多亦善。规范使用各类保肝药物，并非多多亦善。n重视中草药、几种成药同样可引起重视中草药、几种成药同样可引起ADRADR和和DILDDILD。n密切监视用药期间（尤其新药）各种不良反应。密切监视用药期间（尤其新药）各种不良反应。n不能擅自提高剂量和延长药物疗程。不能擅自提高剂量和延长药物疗程。