深圳万乐乌苯美司片.pptx

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1、研发历程 1976 1976 年年 乌苯美司(Ubenimex)是由日本学者梅泽滨夫从橄榄网状链霉菌 (streptom ycesolivoreti-culi)培养液中分离出的一种低分 子二肽化合物。19871987年年 作为具有免疫调节功能的抗癌新药在日本正式上市。商品名 Bestatin,后由WHO 统一命名为乌苯美司(Ubenimex)。19981998年年 由四川抗生素工业研究所研制成功,为国家二类新药,国内上市,国产商品名百士欣。第1页/共65页概述通用名称：乌苯美司英文名称：Ubenimex,Ube,Bestatin,BS化学名称:N-（2S,3R）-4-苯基-3-氨基-2-羟基丁

2、酰-L-亮氨酸分子式:C16H24N2O4结构式:分子量:308.37第2页/共65页适应症本品可增强免疫功能。用于化疗、放疗的辅助治疗，老年性免疫功能缺陷等。可配合化疗、放疗及联合应用于白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症及造血干细胞移植后，及其它实体瘤患者。第3页/共65页基本信息用法用量 成人，一日30mg，一次（早晨空腹口服）或分3次口 服；儿童酌减，或遵医嘱。如症状缓解或长期服用，可每周服用23次，10个月为一疗程。规格10mg剂型白色或类白色的薄膜衣片包装铝塑包装，12片/板/盒。贮藏密封保存有效期36个月第4页/共65页作用机制本品能干扰肿瘤细胞的代谢，抑制肿瘤细胞增生，使肿

3、瘤细胞凋亡;并激活人体细胞免疫功能，刺激细胞因子的生成和分泌，促进抗肿瘤效应细胞的产生和增殖。第5页/共65页（+）（）（）提高机体免疫力靶向抗癌作用第6页/共65页具有靶向抗癌作用的免疫增强剂 抑制肿瘤细胞生长、侵袭、转移 提高机体免疫力第7页/共65页基础研究靶向抗癌提高机体免疫力第8页/共65页Inductionofapoptosisbybestatin(ubenimex)inhumanleukemiccelllinesKSekine,HFujiiandFAbe.Leukemia.1999,13:729-734一、靶向抗癌一、靶向抗癌第9页/共65页人白血病细胞CD13的表达及Ube对其

4、的生长抑制作用（IC50)除K562细胞外，其他5个白血病细胞均高表达CD13；Ube 对P39/TSU、HL60和U937细胞有较高的生长抑制作用。第10页/共65页 Ube作用下人白血病细胞产生DNA片段的定量检测（96h）Ube 诱导U937、HL60和THP-1产生DNA片段作用很强，P39/TSU则很弱。第11页/共65页Ube作用下U937产生DNA片段的定量检测DNA片段产生量与Ube浓度、作用时间呈依赖关系。第12页/共65页Ube作用下U937细胞产生DNA片段电泳图用Ube处理48h后检测到DNA梯状条带，延长培养时间至96h，在低剂量时就能很强地诱导DNA片段形成。第13

5、页/共65页 Ube对U937胞浆caspase-3活性的影响caspase-3样活性与Ube的浓度、作用时间呈依赖关系，且在24小时达高峰。第14页/共65页Z-Asp-CH2-DCB(caspase家族选择性抑制剂）下调家族选择性抑制剂）下调Ube诱诱导的生长抑制效应导的生长抑制效应Ube诱导凋亡可被Z-Asp-CH2-DCB抑制，Z-Asp-CH2-DCB是caspase家族的选择性抑制剂，这说明caspase家族可能参与了Ube诱导凋亡的机制。第15页/共65页结 论Ube可通过激活caspase-3诱导白血病细胞凋亡，从而发挥直接的抗白血病作用 第16页/共65页EffectofUb

6、enimex(Bestatin)onTheCellGrowthandphenotypeofHL-60andHL-60RCellLines:Up-andDown-RegulationofCD13/AminopeptidaseNImamuraN,etal.LeukemiaandLymphoma.2000,37(5-6):663-667 第17页/共65页Ube对HL-60和HL-60R细胞的生长抑制作用Ube对HL-60和HL-60R细胞的生长抑制作用呈剂量依赖性。第18页/共65页Ube对HL-60和HL-60R细胞表型（APN/CD13）的影响HL-60HL-60R细细胞胞数数荧光强度荧光强度

7、细细胞胞数数荧光强度荧光强度与Ube（10g/ml）共孵育1、3小时后，HL-60、HL-60R细胞CD13/氨基肽酶N 1小时后升高，3小时后降低。第19页/共65页结 论Ube通过与CD13/氨基肽酶结合抑制HL-60和HL-60R细胞生长并且导致了这些细胞中CD13的下调。第20页/共65页EnhancementofsensitivitybybestatinofacutepromyelocyticleukemiaNB4cellstoall-trans retinoicacidHiranoT,etal.LeukRes.2002,26(12):1097-1103第21页/共65页不同蛋白酶抑

8、制剂对ATRA诱导NB4细胞分化的作用(*P0.05)只有Ube在低浓度下(1ng/ml)可增强ATRA对NB4细胞的分化作用不加10-7M ATRA加10-7M ATRA第22页/共65页 Ube增强ATRA诱导NB4细胞分化的作用1ng/ml Ube可增加ATRA对NB4细胞一倍的分化率加1ng/ml Ube不加1ng/ml Ube第23页/共65页加10-7M ATRA不加10-7M ATRA Ube增强ATRA诱导NB4细胞分化的作用Ube单用不增加ATRA对NB4细胞的分化率，联合ATRA使用，在0.11000ng/ml浓度下可增加ATRA对NB4细胞的分化率第24页/共65页 Ub

9、e增强ATRA诱导NB4细胞分化的作用Ube在第3和第4天时，可增加ATRA对NB4细胞的分化率第25页/共65页 anti-CD13单抗对Ube增强ATRA诱导NB4细胞分化作用的消除Ube增强ATRA诱导NB4细胞分化作用可被anti-CD13单抗完全阻断第26页/共65页结 论Ube通过抑制CD13，增强急性早幼粒细胞白血病NB4细胞株对全反式视黄酸的敏感性第27页/共65页TheangiogenicregulatorCD13/APNisatranscriptionaltargetofRassignalingpathwaysinendothelialmorphogenesisBhagwa

10、tSV,etal.Blood.2003;101(5):1818-1826第28页/共65页UbeUbe对血管内皮细胞生长的影响对血管内皮细胞生长的影响（相差显微镜图）（相差显微镜图）血管生成是肿瘤生长和转移的关键步骤，CD13/APN是其中的限制因素，Ube作为CD13的功能性抑制剂，与CD13单抗相似，可抑制HUVEC的生长，与对照组有显著差异。第29页/共65页结 论Ube通过抑制血管内皮细胞CD13的表达，从而抑制肿瘤血管生成，达到抗肿瘤的目的。第30页/共65页乌苯美司对小鼠脾脏天然杀伤细胞乌苯美司对小鼠脾脏天然杀伤细胞活性的增强作用活性的增强作用中国医药工业杂志，1995，26（6）

11、：255-257 二、提高机体免疫力第31页/共65页实验方法：24只小鼠分4组BS组：5mg/(kg.d),ig7dCTX组：200mg/(kg.d),ip1dBS+CTX组：对照组：给药7d后处死小鼠，采用3H-TdR掺入法测定脾脏NK细胞活性。第32页/共65页结果：小鼠ig BS 5mg/(kg.d)7d后,能明显促进小鼠脾细胞NK活性,分别增加22.5%和27.3%.ip CTX 200mg/(kg.d)1d后,小鼠脾细胞NK活性明显降低,若同时ig BS,则可拮抗CTX对小鼠NK细胞活性的抑制作用。第33页/共65页 观察BS在1-100ug/ml浓度范围、温育时间为0-72h的N

12、K活性变化。NK细胞活性的增强在温育36h明显上升,48h达最高值,随后 下降。而24h以前则无增强作用。第34页/共65页 BS浓度在0.01-1ug/ml范围内，对NK细胞活性的影响不明显（P0.05），当BS浓度大于10ug/ml时，能显著增强小鼠脾 NK细胞活性，并随浓度提高而增强。第35页/共65页Adjuvant effect of Ubenimex on a DNA vaccine for HIV-1ClinExpImmunol1998;111:3035第36页/共65页方法：所用疫苗为免疫原性DNA pCMV160 IIIB和pcREV（分别编码HIV-1菌株IIIB的env和

13、rev基因）各2微克，缓冲液稀释并分别与10，100，500ug UBX混合，肌注至实验小鼠。ELISA法测定免疫球蛋白及细胞因子含量。结果：第37页/共65页与疫苗同时给药与疫苗同时给药100100或或500ug UBX500ug UBX后后HIV-1HIV-1特异特异IgGIgG表达显著增高，表达显著增高，而给药而给药10ug10ug则无此反应。则无此反应。第38页/共65页加入加入100100或或500ugUBX500ugUBX后，后，IgG2aIgG2a显著增加，显著增加，IgG1IgG1和和IgEIgE显显著减少著减少第39页/共65页 DTH反应用小鼠足垫肿胀试验检测。接种三周后，

14、小鼠右足垫注射5ugV3肽，左足垫注射同量抹香鲸肌红蛋白肽作为对照。24h后测量足垫肿胀变化程度。结果：加用100和500ugUBX较仅使用疫苗小鼠能导致对V3肽更强烈的DTH反应，10ug无此现象，可能与剂量依赖性体液免疫有关。第40页/共65页第41页/共65页UBX改变抗原刺激免疫淋巴细胞因子分泌量UBX100ug能显著上调IFN-r，下调IL-4。剂量为500ug时，能显著上调IL-2和IFN-r，下调IL-4。第42页/共65页临床研究RandomizedDouble-BlindPlacebo-ControlledTrialofBestatininPatientsWithResect

15、edStageISquamous-CellLungCarcinomaIchinoseY,etal.JNatlCancerInst.2003,95:605610第43页/共65页 400例I期肺鳞癌术后患者（见下表），其中Ube组202例，安慰剂组198例，Ube（30mg）或安慰剂每天早餐后口服1片，持续2年。患者和方法患者和方法第44页/共65页结结 果果一、疗效：中位随访时间76m（58-92m），5年OS Ube组 81%，安慰剂组74%（p=0.033），5年DFS Ube 组71%，安慰剂组62%（p=0.017）。Ube组：组：81%安慰剂组：安慰剂组：74%第45页/共65页结结

16、 果果二、不良反应：两组均没有严重副反应。所有级别食欲减退发生率，Ube组为15（29/196）；安 慰剂组7（13/189）（P=0.013）。其他副反应发生率两组之间没有显著性差异。治疗相关不良反应治疗相关不良反应第46页/共65页Ube作为I期鳞癌手术后的辅助维持治疗能明显延长患者的生存时间，并且毒副反应轻。结结 论论第47页/共65页乌苯美司抑制胃癌患者术后复发转移临床研究方勇等，癌症进展杂志，2007，5（4）：398-401第48页/共65页一、方法:60例III期和IV期胃癌患者随机分成3组，均行术后常规辅助化 疗，A、B组分别加服6m、12m乌苯美司，对照C组不服乌苯美司。二、

17、结果：1、A、B组服用后CD4/CD8比值及NK细胞活性均较治疗前自身对照组 及C组明显提高（P0.05），B组CD4/CD8比值及NK细胞活性高于 A组但无统计学差异（P0.05）；第49页/共65页2、A、B组的无病生存期和中位生存时间较对照C组时间延长（P 0.05），B组的无病生存期和中位生存时间较A组时间延长 但无统计学差异（P0.05）第50页/共65页结 论 胃癌术后辅助化疗患者，服用乌苯美司可显著改善CD4/CD8比值、NK细胞活性，延长无病生存期和中位生存时间，抑制肿瘤的复发及远处转移。第51页/共65页说明书日文说明书中适应症：成人急性非淋巴性白血病完全缓解后 与维持强化的

18、化疗剂并用延长生存期。我公司说明书与百士欣一致。第52页/共65页 常用方案第53页/共65页病种：复发性恶性淋巴瘤方案：CHOP方案联合化疗 VCP2mgivd1ADM40-60mgivd1、3CTX400-600mgivd1、4Pred40-60mgpod1-6 6天为1疗程，每月化疗一次，连续2-3疗程 BS用法：化疗前一天开始30mg/d，连续服药1-6m出处：国产乌苯美司联合化疗治疗难治性复发性恶性淋巴瘤的临床观察,夏顺中等，浙江实用医学，2000，5（6）：8-9第54页/共65页病种：鼻咽鳞癌方案：试验组：放射治疗+口服乌苯美司 对照组：放射治疗 试验组从放疗前1周开始每日晨空腹

19、口服30mg乌苯美司，连续 服用6个月。出处：乌苯美司对放射治疗鼻咽癌的辅助治疗，唐新生等，现代医药卫生，2002，18（4）：277-278第55页/共65页病种：鼻咽癌方案：试验组（43例）：放疗+乌苯美司（30mg/d，po，6m）对照组（28例）：放疗出处：乌苯美司对放射治疗的鼻咽癌患者宿主免疫机能的影响及辅助 治疗作用，李平等，中国抗生素杂志1997，22（1）：62-66第56页/共65页病种：鼻咽癌方案：治疗组：放疗+乌苯美司（放疗开始后30mg，qd，po，持续2m）对照组：放疗出处：百士欣对鼻咽癌患者免疫调节作用，杨洁等，河南肿瘤学杂志，2003，16（5）：376-377第

20、57页/共65页病种：肺鳞癌方案：试验组（34例）：CAP方案+乌苯美司30mg qd 6m 对照组（22例）：CAP方案出处：乌苯美司对肺鳞癌化疗病人免疫功能的影响，李平等，中国新 药与临床杂志2001，20（6）：744-746第58页/共65页病种：非小细胞肺癌方案：治疗组：化疗（CDP/DDP+ADM/EPI+5-Fu+Gem+PTX）+乌苯美司 （化疗开始时30mg，qd，po，连用4w以上）对照组：化疗出处：百士欣胶囊对非小细胞肺癌化疗减毒作用的研究，郑婉珍等，现代中西医结合杂志2005，14（4）：437-438第59页/共65页病种：肺鳞癌方案：试验组：CAP方案+乌苯美司30

21、mg qd 6m 对照组：CAP方案出处：乌苯美司对肺鳞癌化疗患者免疫功能的影响，李平等，中国肺癌杂 志，2001，4（5）：463-465第60页/共65页病种：乳腺癌患者60例（导管癌38例，腺叶癌19例，其他3例），随机分3 组，每组20例，均行手术及术后常规治疗，A、B两组分别加服3个月、6个月乌苯美司，对照组不服乌苯美司。乌苯美司辅助治疗对乳腺癌患者免疫功能的影响徐文通等，第二军医大学学报，2004，25（5）：封三解放军第301医院普通外科第61页/共65页乌苯美司加改良VAD方案治疗26例浆细胞骨髓瘤患者疗效观察王晓英，浙江医学，2003，25（8）：505-506浙江诸暨市人民

22、医院血液科第62页/共65页26例MM患者，随机分为两组观察组（13例）：改良VAD方案+乌苯美司（30mg/d po）持续应用3m以上，缓解后用COP方案+乌苯美司 （30mg/d po持续服用）对照组（13例）：VAD方案+马法兰（8mg/d po 7d）诱导缓解，维 持治疗用COP方案+马法兰（8mg/d po）结果：观察组CR69.2%，PR84.6%，5年生存率69.2%；对照组CR38.4%，PR69.2%，5年生存率38.4%；各项指标均有显著性差异（P0.05）结论：乌苯美司不良反应程度轻，诱导缓解率高，可明显延长患者生存 期，值得进一步探讨。第63页/共65页谢 谢！第64页/共65页感谢您的观看！第65页/共65页