药代学参考39663.ppt

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1、第一节第一节 毒物的吸收、分布毒物的吸收、分布(fnb)、生物转化与排泄、生物转化与排泄 毒物毒物(dw)(dw)分子的跨膜转运分子的跨膜转运FreeBound组织组织(zzh)器官器官体循环体循环吸收吸收生物转化生物转化排泄排泄游离型游离型结合型结合型代谢物代谢物第一页，共七十页。1 被动被动(bidng)(bidng)转运转运(passive transport)特点：特点：顺膜两侧浓度差转运顺膜两侧浓度差转运 高高 低低 不消耗能量不消耗能量不消耗能量不消耗能量(nngling)(nngling)不需载体，无饱和性不需载体，无饱和性 各药间无竞争性抑制现象各药间无竞争性抑制现象各药间无竞

2、争性抑制现象各药间无竞争性抑制现象绝大多数毒物绝大多数毒物(dw)(dw)按此方式通过生物膜按此方式通过生物膜第二页，共七十页。2体液体液pH对毒物被动转运对毒物被动转运(zhun yn)(zhun yn)的影的影响响pKapKa：弱弱弱弱酸酸酸酸或或或或弱弱弱弱碱碱碱碱(ru(ru jin)jin)类类类类 毒毒毒毒 物物物物 在在在在50%50%解解解解离离离离时时时时的的的的溶溶溶溶液液液液的的的的pH pH 值。值。值。值。Ka=H+A HA pKa=pH-log A HA A HA 10pH-pKa=酸性(sun xn)碱性pKa-pH第三页，共七十页。3 膜两侧不同膜两侧不同膜两侧

3、不同膜两侧不同(b tn)pH(b tn)pH状态，弱酸类毒物被动运转达平衡状态，弱酸类毒物被动运转达平衡状态，弱酸类毒物被动运转达平衡状态，弱酸类毒物被动运转达平衡时，时，时，时，膜两侧浓度比较：膜两侧浓度比较：膜两侧浓度比较：膜两侧浓度比较：例：某弱酸性毒物例：某弱酸性毒物(dw)pKa=5.4分子分子(fnz)(fnz)型型离子型离子型毒物总量毒物总量分子型分子型+离子型离子型血浆血浆血浆血浆 pH=7.4pH=7.4胃液胃液胃液胃液 pH=1.4pH=1.4 HAHA1 1 A A-100 100 101101 HAHA1 1 A A-0.0001 0.0001 1.00011.000

4、1第四页，共七十页。4主动主动(zhdng)转运转运(active transport)特点：特点：逆浓度差转运逆浓度差转运 消耗能量消耗能量 需载体，有饱和需载体，有饱和(boh)性性 有竞争性抑制现象例：丙磺舒与青霉素有竞争性抑制现象例：丙磺舒与青霉素易化扩散易化扩散(kusn)(facilited diffusion)特点：特点：不需要能量，有饱和性不需要能量，有饱和性 第五页，共七十页。5特殊特殊(tsh)转运转运(specialized transport)内摄作用内摄作用(zuyng)endocytosis液体毒物液体毒物(dw)：吞饮作用：吞饮作用pinocytosis颗粒毒物：

5、吞噬作用颗粒毒物：吞噬作用phagocytosis第六页，共七十页。6主要影响主要影响(yngxing)毒物通过细胞膜的因素毒物通过细胞膜的因素药物的脂溶性药物的脂溶性药物的脂溶性药物的脂溶性膜面积膜面积膜面积膜面积(min j)(min j)与厚度与厚度与厚度与厚度毒物的浓度差毒物的浓度差毒物的浓度差毒物的浓度差局部血流量局部血流量局部血流量局部血流量第七页，共七十页。7一经胃肠道吸收一经胃肠道吸收是药物和毒物吸收最重要的部位之一，治疗服用、误用是药物和毒物吸收最重要的部位之一，治疗服用、误用(w yn)(w yn)或者自杀。或者自杀。如安眠药、有机磷等。如安眠药、有机磷等。影响消化道对毒物

6、吸收速度的因素：影响消化道对毒物吸收速度的因素：1.1.毒物的理化性质毒物的理化性质2.2.胃肠道存留食物的多少胃肠道存留食物的多少3.3.毒物在胃肠道各部位的停留时间毒物在胃肠道各部位的停留时间4.4.胃肠道的吸收面积和吸收能力胃肠道的吸收面积和吸收能力5.5.胃肠道局部的胃肠道局部的pHpH6.6.胃肠道的分泌能力胃肠道的分泌能力7.7.肠道的微生物菌丛约有肠道的微生物菌丛约有6060种细菌对毒物有转化作用种细菌对毒物有转化作用 一、吸收一、吸收(xshu)absorption 第八页，共七十页。8胃肠道血液二二 经肺吸收经肺吸收 气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸人给药气体、挥发

7、性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸人给药(吸入麻醉吸入麻醉)、喷雾给药、喷雾给药(喷雾剂喷雾剂)，因此，因此(ync)药物可通过肺药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。呼吸道外表积泡壁吸收产生毒性作用。呼吸道外表积30 100M2，毛细血，毛细血管网的总长度约管网的总长度约2000km鼻鼻咽咽支支气气管管肺泡肺泡(fipo)毒毒物物(dw)第九页，共七十页。9三三 经皮肤经皮肤(p f)吸收吸收成人的体表成人的体表(t bio)(t bio)面积约面积约1.81.8平方米平方米毒物通过皮肤吸收毒物通过皮肤吸收(xshu)的途径的途径1.1.单纯扩散单纯扩散 大局部亲脂性毒物大局部亲脂性毒物2.2.毛

8、发区的毛囊吸收毛发区的毛囊吸收3.3.汗腺管吸收汗腺管吸收4.4.经破损皮肤部位吸收经破损皮肤部位吸收影响毒物通过皮肤吸收的因素影响毒物通过皮肤吸收的因素1.1.毒物的性质和浓度毒物的性质和浓度2.2.皮肤的酸碱度、水分含量、面积和皮肤的酸碱度、水分含量、面积和 厚度。厚度。3.3.皮肤的解剖和生理特性与年龄、皮肤的解剖和生理特性与年龄、种族和种属有关种族和种属有关第十页，共七十页。10毒物从血液向组织毒物从血液向组织(zzh)(zzh)、细胞间液或细胞内液转运的过程称、细胞间液或细胞内液转运的过程称为分布。为分布。二、分布二、分布(fnb)distribution一分布一分布(fnb)容积容

9、积 distribution volume体体内内毒毒物物总总量量和和血血浆浆药药物物浓浓度度之之比比，Vd非非体体内内生生理理空空间间，因因此此也也叫叫 表表 观观 分分 布布 容容 积积 (Apparent volume of distribution)A：体内药物总量：体内药物总量 C：平衡时血药浓度：平衡时血药浓度第十一页，共七十页。11药物毒物在人体内的分布药物毒物在人体内的分布(fnb)情况情况区域 总量的%70kg人的体液L 给1g化合物后血浆(xujing)浓度mg/L血浆 4.5 3 333总细胞外液 20 14 71总体液(ty)55 38 26组织结合 -025第十二页，

10、共七十页。1.药物与血浆药物与血浆(xujing)蛋白结合蛋白结合Protein binding可逆可逆影响转运、无药理活性影响转运、无药理活性 不同不同(b tn)药物与血浆蛋白结合率不同药物与血浆蛋白结合率不同(b tn)药物之间有竞争性药物之间有竞争性二药物毒物在组织二药物毒物在组织(zzh)中的储中的储存存第十三页，共七十页。13unbound90mg10mg boundunbound90mg+5mg10mg-5mg bound95mg bound5mg unbound95mg 5mg bound5mg+5mg unboundsignificantnegligible第十四页，共七十页

11、。14与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合(jih)率比较高的药物率比较高的药物 95%boundThyroxine Thyroxine 甲状腺素甲状腺素甲状腺素甲状腺素Warfarin Warfarin 华华法林法林法林法林Diazepam Diazepam 地西泮地西泮地西泮地西泮Frusemide Frusemide 呋呋塞米塞米塞米塞米Heparin Heparin 肝素肝素肝素肝素(n s)(n s)Imipramine Imipramine 丙咪丙咪丙咪丙咪嗪嗪 90%but 95%boundGlibenclamide Glibenclamide 格列本格列本格列本格列本脲脲Phenyto

12、in Phenytoin 苯妥英苯妥英苯妥英苯妥英Propranolol Propranolol 普普普普萘萘洛洛洛洛尔尔Sodium Valproate Sodium Valproate 丙戊酸丙戊酸丙戊酸丙戊酸钠钠第十五页，共七十页。152.药物在肝脏药物在肝脏(gnzng)和肾脏的储存和肾脏的储存肝脏细胞肝脏细胞(xbo)(xbo)内的蛋白内的蛋白谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-转移酶转移酶药物药物(yow)、毒物、毒物有机酸有机酸肝脏、肾脏中的肝脏、肾脏中的金属硫蛋白金属硫蛋白金属金属离子离子第十六页，共七十页。163.药物药物(yow)在脂肪组织中的储存在脂肪组织中的储存高脂溶性的有机高脂溶

13、性的有机(yuj)化合物，如硫喷妥。化合物，如硫喷妥。4.药物在骨骼药物在骨骼(gg)组织的储存组织的储存含有氟、铅等金属的化合物含有氟、铅等金属的化合物第十七页，共七十页。17三三 体内体内(t ni)生物膜屏障生物膜屏障membrane barriers)血脑屏障血脑屏障 Blood Brain Barrier胎盘胎盘(tipn)屏障屏障 Placental barriers第十八页，共七十页。18 药物药物(yow)在机体内发生化学结构的改变过程，是药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物(yow)在体内消除的重要途径在体内消除的重要途径三、生物转化三、生物转化(shn w zhun

14、hu)Biotransformation 1.药物代谢药物代谢(dixi)的部位的部位 肝脏：肝脏：肝外部位：肝外部位：肠、肾、脑肠、肾、脑 等等第十九页，共七十页。2.2.药物在体内转化的两个步骤：药物在体内转化的两个步骤：I I相反响相反响 II II相反响相反响 药物药物 代谢物代谢物 结合物结合物 氧化、水解、复原等氧化、水解、复原等 结合结合药物经生物转化后，其结局如下药物经生物转化后，其结局如下(rxi)(rxi)：灭活、毒性降低极性增加灭活、毒性降低极性增加 产生毒性代谢物产生毒性代谢物第二十页，共七十页。20n n专一性酶专一性酶专一性酶专一性酶 如如如如ChE,MAOChE,

15、MAO等等等等n n非专一性酶细胞色素非专一性酶细胞色素非专一性酶细胞色素非专一性酶细胞色素 P450 P450药物代谢酶系，药物代谢酶系，药物代谢酶系，药物代谢酶系，CYP450CYP450生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶主要生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶主要生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶主要生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体氧化酶系统是肝脏微粒体氧化酶系统是肝脏微粒体氧化酶系统是肝脏微粒体氧化酶系统(xtng)(xtng)又称肝药酶也称为细胞又称肝药酶也称为细胞又称肝药酶也称为细胞又称肝药酶也称为细胞

16、色素色素色素色素P-450P-450氧化酶。其特点是氧化酶。其特点是氧化酶。其特点是氧化酶。其特点是:n n专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响3.生物转化酶的特点生物转化酶的特点(tdin)及种类：及种类：第二十一页，共七十页。21CYP2D6家族家族(jiz)亚家族亚家族(jiz)酶酶1 1细胞细胞细胞细胞(xbo)(xbo)色素色素色素色素 P450 P450药物代谢酶系，药物代谢酶系，药物代谢酶系，药物代谢酶系，CYP450CYP4

17、50是是相反响中促进药物生物转化的主要酶系统，有许多种同工酶。相反响中促进药物生物转化的主要酶系统，有许多种同工酶。第二十二页，共七十页。22Fe3+-O DP-450HOH P-450P-450P-450P-450P-450Fe2+-O2-HFe2+-O2 DDDDFe2+Fe3+Fe3+DHHHHO2 e e 2H+H2O(1)(2)(3)(4)D结合(jih)活化(huhu)加氧药物(yow)氧化第二十三页，共七十页。23药物毒物药物毒物RH在细胞色素在细胞色素 P450药物代谢酶系的作用药物代谢酶系的作用(zuyng)下，下，进行如下反响进行如下反响RH+O2 ROH+H2ONADPH

18、+H+NADP+第二十四页，共七十页。24常见(chn jin)(chn jin)的肝药酶诱导剂n nPhenytoin 苯妥英苯妥英n nPhenobarbitone 苯巴比妥苯巴比妥n nCarbamazepine 卡马西平卡马西平n nRifampicin 利福平利福平n nGriseofulvin 灰黄霉素灰黄霉素n nChronic alcohol intake 长期长期(chngq)(chngq)饮酒饮酒n nSmoking 吸烟吸烟第二十五页，共七十页。25n nChloramphenicol Chloramphenicol 氯霉素氯霉素n nSodium valproate S

19、odium valproate 丙戊酸盐丙戊酸盐n nSulphonamides Sulphonamides 磺胺类药磺胺类药磺胺类药磺胺类药n nPhenylbutazone 保泰松保泰松保泰松保泰松n nIsoniazid Isoniazid 异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼n nAmiodarone 胺碘酮胺碘酮胺碘酮胺碘酮n nOmeprazole Omeprazole 奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑常见(chn jin)(chn jin)的肝药酶抑制剂第二十六页，共七十页。26 四、排泄四、排泄(pixi)excretion药物和毒物以原形或代谢产物形式药物和毒物以原形或代谢产物形式(xn

20、gsh)通过排泄或分泌通过排泄或分泌器官排出体外的过程器官排出体外的过程排泄排泄(pixi)途径途径尿液尿液粪便粪便肺脏肺脏汗腺汗腺乳汁乳汁第二十七页，共七十页。1.1.经尿液排泄经尿液排泄 绝大局部药物经肾脏排出绝大局部药物经肾脏排出(pi ch)(pi ch)体体外外只有非与血浆蛋白结合的药物分子量只有非与血浆蛋白结合的药物分子量小于小于60006000的化合物可被肾小球滤过的化合物可被肾小球滤过肾小管分泌：肾小管分泌：主动分泌主动分泌 如丙磺舒，同类药物之间有竞如丙磺舒，同类药物之间有竞争性争性肾小管的重吸收：肾小管的重吸收：脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管再吸脂溶性药物在排泄过程中可被

21、肾小管再吸收与药物本身收与药物本身(bnshn)(bnshn)的的pKapKa、血和尿、血和尿的的pHpH有关有关第二十八页，共七十页。28n n尿尿液液pHpH值值对对药药物物排排泄泄的的影影响响：弱弱酸酸性性(sun(sun xn)xn)药药物物在在碱碱性性尿尿液液中中解解离离多多，重重吸吸收收少少，排排泄泄快快，而而在在酸酸性性(sun(sun xn)xn)尿尿液液中中解解离离少少，重重吸吸收收多多，排排泄泄慢慢。弱弱碱碱性性药药物物那那么么相反。巴比妥类中毒时用碳酸氢钠解救相反。巴比妥类中毒时用碳酸氢钠解救n n意意义义：改改变变尿尿液液pHpH值值可可以以改改变变药药物物的的排排泄泄

22、速速度度，用用于于药药物物中毒的解毒或增强疗效。中毒的解毒或增强疗效。2.2.2.2.经其它途径经其它途径(tjng)(tjng)(tjng)(tjng)排泄排泄胃肠道及胆汁排泄胃肠道及胆汁排泄肝肠循环肝肠循环第二十九页，共七十页。29肠肝循环enterohepatic circulation)LiverDrug指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经(zhn jn)水解后被水解后被再吸收的过程。再吸收的过程。第三十页，共七十页。30经肺排泄经肺排泄(pixi)(pixi)(pixi)(pixi)挥发性高的有机溶剂如乙醇等挥发性高的有机溶剂如乙醇等经唾液

23、、汗腺排泄经唾液、汗腺排泄经唾液、汗腺排泄经唾液、汗腺排泄(pixi)(pixi)(pixi)(pixi)铅、砷等重金属和某些生物碱等铅、砷等重金属和某些生物碱等经乳汁、头发排泄经乳汁、头发排泄经乳汁、头发排泄经乳汁、头发排泄许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响(yngxing)(yngxing)婴儿。某些重婴儿。某些重金属可排泄到头发中。金属可排泄到头发中。第三十一页，共七十页。31第二节第二节 毒代动力学毒代动力学 Toxicokinetics 在毒理学研究中根据产生毒性作用的剂量，定性和定量地在毒理学研究中根据产生毒性作用的剂量，定

24、性和定量地研究实验动物体内药物的吸收、分布、代谢和排泄随时间的动研究实验动物体内药物的吸收、分布、代谢和排泄随时间的动态变化规律。毒代动力学研究所用的剂量远远高于药效剂量和态变化规律。毒代动力学研究所用的剂量远远高于药效剂量和临床拟用剂量，并且为屡次重复用药，其给药情况和毒理学研临床拟用剂量，并且为屡次重复用药，其给药情况和毒理学研究的实际情况相同究的实际情况相同(xin tn)或相似，所获结果对动物毒理或相似，所获结果对动物毒理学试验研究方案的设计、结果的评价以及将动物试验结果外推学试验研究方案的设计、结果的评价以及将动物试验结果外推到人的平安性评价等方面都有很大的帮助。到人的平安性评价等方

25、面都有很大的帮助。第三十二页，共七十页。32第三节第三节 动力学模型动力学模型(mxng)(Kinetic model)动力学模型动力学模型(mxng)经典经典(jngdin)动力学模型动力学模型Classical Ttoxicokinetics生理动力学模型生理动力学模型Physiological toxicokinetics第三十三页，共七十页。33房室房室(fn sh)概念和房室概念和房室(fn sh)模型：模型：动力学的房室动力学的房室(compartment)概念是抽象的数学概念，其划概念是抽象的数学概念，其划分取决于毒物在体内的转运及分取决于毒物在体内的转运及/或转化速率。或转化速

26、率。一房室模型一房室模型(one compartment model)二房室模型二房室模型(two compartment model)中央室中央室(central compartment)周边室周边室(peripheral compartment)一经典一经典(jngdin)动力学模型动力学模型 Classical Ttoxicokinetics第三十四页，共七十页。34一房室一房室(fn sh)模型模型First-order compartment model药物药物(yow)吸收吸收(xshu)消除消除 一室模型计算公式一室模型计算公式：第三十五页，共七十页。35二房室二房室(fn sh

27、)模型模型二室模型二室模型(mxng)药物药物(yow)中央室中央室周边室周边室吸收吸收消除消除第三十六页，共七十页。36 二室模型二室模型(mxng)计算公式计算公式：C=Ae t+Be t C:t 时血血浆药物物浓度度 :分布速率常数分布速率常数 :消除消除(xioch)速率常数速率常数 B 相外延至相外延至纵轴的截距的截距 A 实测浓度和度和 相各相相各相应 t 时浓度之差形成的直度之差形成的直线在在纵轴上的截距上的截距 e:自然自然对数之底数之底2.718斜率斜率(xil)=-/2.303 斜率斜率=-/2.303 A+B 第三十七页，共七十页。37一房室模型：体内药物瞬时在各部位到达

28、平衡，即给药后血一房室模型：体内药物瞬时在各部位到达平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官液中浓度和全身各组织器官(qgun)(qgun)部位浓度迅即到达平衡。部位浓度迅即到达平衡。二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者那么归并成为外周室。近似，前者被归并为中央室，后者那么归并成为外周室。三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分。三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分。第三

29、十八页，共七十页。3839 一级消除一级消除(xioch)动力学动力学(First order elimination kinetics)：n=1 dC/dt=-kC零级零级(ln j)消除动力学消除动力学(Zero order elimination kinetics)n=0 dC/dt=-kdC/dt=-kCn消除速率常数消除速率常数(Rate constant for elimination)第三十九页，共七十页。39零级零级(ln j)一级一级 零级零级(ln j)对数对数(du(du sh)sh)浓度浓度 一级一级浓度浓度 第四十页，共七十页。40一级消除一级消除(xioch)动力学

30、数学表达公式动力学数学表达公式第四十一页，共七十页。41一级消除动力学特点：一级消除动力学特点：消除速率与血药浓度有关，属恒比消除消除速率与血药浓度有关，属恒比消除 有固定半衰期有固定半衰期 如浓度用对数如浓度用对数(du sh)表示那么时量曲线为直线表示那么时量曲线为直线第四十二页，共七十页。42零级零级(ln j)动力学动力学(zero-order elimination kinetics)0级消除动力学级消除动力学 数学表达数学表达(biod)公式公式 0级消除级消除(xioch)动力学特点：动力学特点：消除速率与血药浓度无关，属定量消除消除速率与血药浓度无关，属定量消除消除速率与血药浓

31、度无关，属定量消除消除速率与血药浓度无关，属定量消除无固定半衰期无固定半衰期无固定半衰期无固定半衰期 血药浓度用真数表示时量曲线呈直线血药浓度用真数表示时量曲线呈直线血药浓度用真数表示时量曲线呈直线血药浓度用真数表示时量曲线呈直线第四十三页，共七十页。43(二二)生理毒代动力学模型生理毒代动力学模型 生理毒代动力学房室模型与经典毒代动力学房室生理毒代动力学房室模型与经典毒代动力学房室模型的根本差异，在于描述模型的根本差异，在于描述(mio sh)(mio sh)药物药物(毒物毒物)转运进出转运进出房室的速率常数不同，可用以表示组织中药物的浓度。经典房室的速率常数不同，可用以表示组织中药物的浓度

32、。经典毒代动力学由数据定义速率常数，因此这些模型通常基于数毒代动力学由数据定义速率常数，因此这些模型通常基于数据进行论述；而生理毒代动力学那么能表达的或假设的生理据进行论述；而生理毒代动力学那么能表达的或假设的生理过程，因此这些模型通常基于生理学进行论述。过程，因此这些模型通常基于生理学进行论述。第四十四页，共七十页。44生理毒代动力学的优点：生理毒代动力学的优点：1.这些模型能提供药物分布于任何组织器官的时程。这些模型能提供药物分布于任何组织器官的时程。2.能预测改变生理参数对药物组织浓度的影响。能预测改变生理参数对药物组织浓度的影响。3.通过体外表积换算，相同模型能反映药物通过不通过体外表

33、积换算，相同模型能反映药物通过不 同物种的毒代动力学。同物种的毒代动力学。4.能使复杂的治疗方案能使复杂的治疗方案(fng n)容易调节。容易调节。生理毒代动力学的缺点：生理毒代动力学的缺点：1.需要较多的信息需要较多的信息2.许多数学方程较难掌握许多数学方程较难掌握3.许多参数在不同物种、品系或病理情况下很难定义。许多参数在不同物种、品系或病理情况下很难定义。尽管如此，生理毒代动力学无论在理论上还是应用上，都比经典毒代动尽管如此，生理毒代动力学无论在理论上还是应用上，都比经典毒代动力学在毒理学领域有应用前景。力学在毒理学领域有应用前景。第四十五页，共七十页。45一房室模型一房室模型药物的物的

34、药量量-时间(shjin)关系关系 Time course of drug concentration时时 间间（分）（分）血浆药物浓度血浆药物浓度(mg/L)口口 服服 静脉注射静脉注射 一、一次给药第四十六页，共七十页。46hrshrs Plasma concentrationPlasma concentration 峰浓度（峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡此时吸收和消除达平衡 达峰时间（达峰时间（TmaxTmax）AUCAUC 曲线下面积曲线下面积 单位：单位：ng h/mL 反映药物体内总量反映药物体内总量Area under curve

35、 第四十七页，共七十页。47(1)(1)描述引起试验动物全身申毒的量效关系和时效关系；描述引起试验动物全身申毒的量效关系和时效关系；(2)(2)了解药物毒性研究中出现中毒病症与结果之间的关系，了解药物毒性研究中出现中毒病症与结果之间的关系，为预测这些毒理学结果与临床用药平安性之间的关系提为预测这些毒理学结果与临床用药平安性之间的关系提 供资料；供资料；(3)(3)明确重复用药对动力学特征的影响明确重复用药对动力学特征的影响;(4)(4)探讨给药剂量、药物体液浓度和毒性反响之间的关系；探讨给药剂量、药物体液浓度和毒性反响之间的关系；(5)(5)预测药物毒性作用的靶器官预测药物毒性作用的靶器官(组

36、织组织)，并解释中毒机制；，并解释中毒机制；(6)(6)明确是原形药物还是某种特定代谢产物引起的毒性反明确是原形药物还是某种特定代谢产物引起的毒性反 应，以及与毒性反响种属间差异的关系；应，以及与毒性反响种属间差异的关系；(7)(7)明确动物毒性剂量和临床剂量之间的关系，为临床平安明确动物毒性剂量和临床剂量之间的关系，为临床平安(nqun)(nqun)用药提供依据。用药提供依据。二、药物毒代动力学的研究二、药物毒代动力学的研究(ynji)目的目的第四十八页，共七十页。48 1，药药物物毒毒性性效效应应的的定定量量 全全身身中中毒毒的的定定量量可可为为评评估估(pn)受受试试种种属属负负荷荷剂剂

37、量量提提供供依依据据，并并有有助助于于明明确确种种属属间间、剂剂量量组组间间和和性性别别间间的的毒毒性性相相似似性性和和差差异异性性。中中毒毒程程度度可可用用原原形形药药物物或或其其特定代谢产物的血浆特定代谢产物的血浆(血清或全血血清或全血)浓度或浓度或AUC表示。表示。2，采采样样时时间间点点的的调调整整 在在毒毒代代动动力力学学研研究究中中，采采集集体体液液的的时时间间点点应应到到达达所所需需的的频频度度，但但不不可可太太频频繁繁以以免免干干扰扰正正常常的的研研究究，并并引引起起动动物物过过度度的的生生理理应应激激反反响响。每每项项研研究究的的测测试试时时间间点点应应满满足足药药物物中中毒

38、毒评评估估的的要要求求。时时间间点点确确实实定定应应以以早早期期毒毒性性研研究究的的动动力力学学数数据据为为根根底底，也也可可根根据据预预试试验验或或剂剂量量-毒毒性性效效应应研研究究，以以及在相同动物模型或可以合理外推的其它动物模型另行研究。及在相同动物模型或可以合理外推的其它动物模型另行研究。三、药物三、药物(yow)毒代动力学考虑的一般原那么毒代动力学考虑的一般原那么的的第四十九页，共七十页。493，确定剂量，确定剂量(jling)水平以到达适宜的中毒量水平以到达适宜的中毒量 毒毒性性研研究究中中剂剂量量水水平平的的设设置置主主要要由由受受试试种种属属的的毒毒性性和和药药理理学学效效应应

39、所所决决定定。以以以以下下举举的的毒毒代代动动力力学学原原理理有有助助于于剂剂量水平的设置。量水平的设置。(1)低低剂剂量量:即即无无毒毒性性反反响响的的剂剂量量。任任何何毒毒性性研研究究的的动动物物最最小小中中毒毒量量在在理理论论上上应应等等同同于于，或或刚刚刚刚超超过过推推荐荐病病人人(或或的的)的的最高用量。最高用量。(2)中中等等剂剂量量：根根据据毒毒性性研研究究的的目目的的，中中等等中中毒毒剂剂量量应应该该能能正正常常反反映映较较低低(或或较较高高)中中毒毒剂剂量量的的适适当当倍倍数数(或或分分数数)，以以表达剂量表达剂量-毒性效应关系。毒性效应关系。(3)高高剂剂量量：在在毒毒性性

40、研研究究中中，高高剂剂量量水水平平通通常常由由毒毒理理学学的的需要而定。一般要有少数动物中毒死亡，或体重明显减轻。需要而定。一般要有少数动物中毒死亡，或体重明显减轻。第五十页，共七十页。504，中毒程度的评估，中毒程度的评估 在药物毒性研究中，全身毒性效应必须通过适当数量在药物毒性研究中，全身毒性效应必须通过适当数量的动物和剂量组进行测定，以能获得适用的动物和剂量组进行测定，以能获得适用(shyng)的毒代动的毒代动力学数据，为风险评估提供依据。力学数据，为风险评估提供依据。毒代动力学可用在主体药物毒性研究或其它相关研究毒代动力学可用在主体药物毒性研究或其它相关研究的动物，或有代表性的局部动物

41、身上进行。毒代动力学数据的动物，或有代表性的局部动物身上进行。毒代动力学数据的样本，通常采用主体研究所用的动物，因为主体动物包括的样本，通常采用主体研究所用的动物，因为主体动物包括了大动物如犬，而其它的相关研究常用较小的种属如啮齿类了大动物如犬，而其它的相关研究常用较小的种属如啮齿类动物。同时应该采用雌雄两种动物。动物。同时应该采用雌雄两种动物。第五十一页，共七十页。515，毒性作用复杂因素探索，毒性作用复杂因素探索 应应考考虑虑药药物物与与蛋蛋白白结结合合、组组织织摄摄取取、受受体体性性质质和和代代谢谢途途径径上上的的种种属属差差异异。例例如如，对对于于蛋蛋白白结结合合率率高高的的药药物物，

42、用用游游离离(未未结结合合)型型药药物物浓浓度度来来表表示示中中毒毒量量更更为为适适宜宜。此此外外，代代谢谢产产物物(chnw)的的药药理理活活性性和和毒毒理理作作用用以以及及生生物物药药品品的的抗抗原原性性。血血浆浆浓浓度度相相对对较较低低时时，特特定定的的组组织织或或器器官官中中也也可可有有药药物物和和(或或)其其代代谢谢产产物物的的存存在在。这这些些均均为为药药物毒性作用的复杂因素。物毒性作用的复杂因素。第五十二页，共七十页。526，给药途径，给药途径 以以改改变变给给药药途途径径(例例如如吸吸人人、体体表表或或非非肠肠道道释释放放)来来进进行行毒毒代代动动力力学学研研究究时时，应应基基

43、于于受受试试药药物物拟拟推推荐荐给给药药途途径的动力学性质。径的动力学性质。对对某某一一药药品品采采用用新新的的临临床床给给药药途途径径时时，例例如如一一种种初初期期作作为为口口服服剂剂型型开开发发的的产产品品随随后后又又作作为为静静脉脉给给药药产产品品进进行行开开发发的的情情况况下下，必必须须确确定定改改变变临临床床给给药药途途径径是是否否(sh fu)会会显显著著降降低低平平安安范范围围。该该过过程程包包括括在在人人体体比比较较现现行行的的和和推推荐荐的的给给药药途途径径下下，进进入入体体内内原原形形药药物物和和(或或)其其相相关关代代谢谢产产物物量量(AUC和和Cm)。如如果果新新给给药

44、药途途径径引引起起人人AUC和和(或或)CM的的增增加加，或或有有生生物物转转化化通通路路的的变变化化，那那么么应应通通过过动动物物毒毒理理学学和和动动力力学学研研究究以以保保证证平平安安性性。如如果果推推荐荐的的新新途途径径与与现现有有途途径径相相比比，进进人人体体内内的的药药物物无无显显著著改改变变，那那么么其它的非临床毒性研究可着重于局部毒性试验。其它的非临床毒性研究可着重于局部毒性试验。第五十三页，共七十页。537 7，代谢产物的测定，代谢产物的测定 药药物物毒毒代代动动力力学学的的主主要要目目的的是是了了解解受受试试药药物物在在产产生生毒毒理理作作用用(zuyng)(zuyng)种种

45、属属中中到到达达的的全全身身中中毒毒量量。但但在在以以下下情情况况下下，血血浆浆或或其其它它体体液液中中代代谢谢产产物物浓浓度度的的测测定定在毒代动力学试验中更为重要：在毒代动力学试验中更为重要：(1)(1)当当受受试试药药物物为为前前体体药药物物而而其其代代谢谢产产物物是是活活性性药药物物时；时；(2)(2)当当药药物物可可被被转转化化为为一一种种或或多多种种具具有有药药理理或或毒毒理理活活性代谢产物，且这些产物可导致明显的组织器官反响时；性代谢产物，且这些产物可导致明显的组织器官反响时；(3)(3)受试药物在体内可被广泛生物转化时；受试药物在体内可被广泛生物转化时；上上述述情情况况在在毒毒

46、性性研研究究中中给给予予动动物物该该药药物物后后，测测定定主主要要代代谢谢产产物物的的血血浆浆或或组组织织浓浓度度是是评评价价中中毒毒量量的的适适宜手段。宜手段。第五十四页，共七十页。548，数据的统计评价，数据的统计评价 所所获获数数据据应应能能对对中中毒毒量量进进行行有有代代表表性性的的评评价价。但但由由于于动动力力学学参参数数存存在在个个体体(gt)内内和和个个体体(gt)间间的的差差异异，毒毒代代动动力力学学资资料料的的动动物物样样本本较较小小，因因此此通通常常不不需需要要高高精精度度的的统统计计学学处处理理。应应该该注注意意平平均均值值或或中中位位数数的的计计算算以以及及变变异异性性

47、的的测测定定，在在某某些些情情况况下下，个个体体(gt)动物的数据可能比统计分析的成组资料更为重要。动物的数据可能比统计分析的成组资料更为重要。第五十五页，共七十页。559，分析方法，分析方法 将将毒毒代代动动力力学学结结合合毒毒性性试试验验，早早期期建建立立的的分分析析方方法法应应根根据据生生物物转转化化情情况况和和种种属属差差异异来来选选择择分分析析药药物物(yow)和和检检测测基基质质(生生物物体体液液或或组组织织)。研研究究方方法法对对被被测测药药物物应应是是特特异异的的，有有足足够够的的准准确确度度和和精精密密度度，定定量量限限应应满满足足为为获获得得毒毒代代动动力力学学数数据据所所

48、预预期期测测定定的浓度范围。的浓度范围。第五十六页，共七十页。56 必必须须说说明明分分析析药药物物和和检检测测基基质质(生生物物(shngw)体体液液或或组组织织)的的选选择择理理由由，检检测测来来自自不不同同种种属属样样本本时时，内内源源性性物物质质可可能能会会引引起起的的干干扰扰。通常选择血浆、血清或全血作为毒代动力学研究的基质。通常选择血浆、血清或全血作为毒代动力学研究的基质。如如果果药药物物是是消消旋旋体体或或其其它它对对映映异异构构体体的的混混合合物物，对对所所选选的的分分析析物物(消旋体或对映异构体消旋体或对映异构体)应另加说明。应另加说明。在在非非临临床床研研究究中中检检测测的

49、的药药物物和和基基质质理理论论上上应应与与临临床床研研究究一一致致。如如果果在在非非临临床床和和临临床床研研究究中中采采用用了了不不同同的的分分析析方方法法，那那么么它它们们均均应应进进行行充分认证。充分认证。第五十七页，共七十页。5710，报告，报告 指指对对得得到到的的毒毒代代动动力力学学数数据据、毒毒性性效效应应结结果果的的评评价价、以以及及应应用用毒毒代代动动力力学学资资料料对对毒毒理理学学结结果果进进行行解解释释的的综综合合(zngh)报报告告。应应提提供供动动力力学学研研究究分分析析方方法法的的概概述述，及及其其选选择择测测定定基基质质和和药药物物的的依依据据。动动力力学学资资料料

50、在在申申报报资资料料中中的的位位置置，取取决决于于是是特特异异地地对对某某一一毒毒性性研研究，还是能支持所有的毒性试验。究，还是能支持所有的毒性试验。第五十八页，共七十页。58四四、毒代动力学研究的特殊、毒代动力学研究的特殊(tsh)问题问题1，单剂量毒性研究，单剂量毒性研究(ynji)通常在药品开发的早期进行，这些研究一般早于生物分析通常在药品开发的早期进行，这些研究一般早于生物分析方法建立之前，因此无法进行毒代动力学监测。如果需要对其方法建立之前，因此无法进行毒代动力学监测。如果需要对其进行研究，可在研究中采集血浆样本，储存以备后期分析，但进行研究，可在研究中采集血浆样本，储存以备后期分析