重型再生障碍性贫血的造血干细胞移植治疗-课件.ppt

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1、1 1重型再生障碍性贫血的重型再生障碍性贫血的造血干细胞移植治疗造血干细胞移植治疗2 2再生障碍性贫血治疗再生障碍性贫血治疗支持治疗：支持治疗：规避全血细胞减少相应症规避全血细胞减少相应症 状和风险状和风险目的治疗：目的治疗：抑制免疫，以免损害进一步加重，并抑制免疫，以免损害进一步加重，并使残存的正常或受损干细胞恢复造血使残存的正常或受损干细胞恢复造血(IST)补充和替代极度数量减少和受损的造补充和替代极度数量减少和受损的造血干细胞（血干细胞（allo-SCT）3 3 STEM CELL TRANSPLANTATION (SCT)干细胞来源：干细胞来源：骨髓造血干细胞移植骨髓造血干细胞移植 外

2、周血外周血 脐带血脐带血 混合造血干细胞移植混合造血干细胞移植HLAHLA相合程度：相合程度：同基因同基因 异基因：异基因：HLA相合同胞供者相合同胞供者 HLA相合无关供者相合无关供者 HLA半相合半相合SCT预处理类型：预处理类型：清髓性清髓性 非清髓性非清髓性 4 4同基因造血干细胞移植同基因造血干细胞移植 1961年年Robins开创了骨髓移植治疗开创了骨髓移植治疗AA的先河的先河约半数患者不经预处理，仅输注同基因造血干细约半数患者不经预处理，仅输注同基因造血干细 胞即可重建骨髓造血胞即可重建骨髓造血另约半数患者须经免疫抑制预处理方可重建造血另约半数患者须经免疫抑制预处理方可重建造血少

3、数虽经免疫抑制预处理也不能重建造血少数虽经免疫抑制预处理也不能重建造血无无GVHD适于该疗法的患者过少适于该疗法的患者过少,长生存率长生存率89%更主要的是理论意义更主要的是理论意义 干细胞缺乏干细胞缺乏 免疫损伤造血干细胞免疫损伤造血干细胞 造血微环境改变造血微环境改变6 6 HLA相合同胞供者的骨髓移植相合同胞供者的骨髓移植 1/3左右患者可找到合适供者左右患者可找到合适供者例数最多，经验最多，疗效改善最明显例数最多，经验最多，疗效改善最明显 19711998年欧洲骨髓移植登记处年欧洲骨髓移植登记处2077例例 SAA 进行进行BMT治疗治疗 同基因：同基因：37例例 HLA相合同胞供者：

4、相合同胞供者：1759例例 其他类型移植：其他类型移植：281例例疗效：疗效：5年生存率：年生存率：1990年以前：年以前：56%（N=915)1990年以后：年以后：80%（N=844)7 7 存在的主要问题存在的主要问题植活失败植活失败 GVHD预处理方案的早期和晚期并发症预处理方案的早期和晚期并发症8 8 植活失败植活失败植活失败发生率：植活失败发生率：5%15%原发植活失败：移植后原发植活失败：移植后21天无血液学恢复天无血液学恢复后续植活失败：短暂植活，完全或部分恢复造血，后续植活失败：短暂植活，完全或部分恢复造血，后再恢复后再恢复SAA ANC0.5x10ANC0.5x109 9/

5、L/L中位时间中位时间:14天（天（1049）血小板血小板2x109/L中位时间中位时间:22天（天（8150天）天）6年无病生存：植活失败：年无病生存：植活失败：72%无植活失败：无植活失败：93.5%HJ Kim et al.BMT2003,31:7986 1010 HLA相合同胞相合同胞 供者移植：预处理供者移植：预处理大剂量免疫抑制剂：大剂量免疫抑制剂：CTX 其他其他去除或抑制致再障的活动性免疫异常去除或抑制致再障的活动性免疫异常去除或抑制受者能识别和排斥移植物去除或抑制受者能识别和排斥移植物 的免疫能力的免疫能力1111预处理免疫抑制强度预处理免疫抑制强度 CTX 120200mg

6、/Kg 加照射加照射 全身照射全身照射 3Gy 全淋巴照射全淋巴照射 67.5 Gy 胸腹联合照射胸腹联合照射 67.5 Gy 甲基苄肼甲基苄肼6.25mg/kg/d x6d CTX+ATG/ALG1313不同年代患者、供者、移植方法不同年代患者、供者、移植方法对治疗结果的影响对治疗结果的影响 (R Arranz et al.BMT2002,29:205)西班牙西班牙19781997，n=176 变量变量 BMT年代年代（%）p III:0 cGVHD:3/18(17%),limited TRM:3(1植活失败植活失败,PBSCT后后IV GVHD;1曲霉菌；曲霉菌；1曲霉菌曲霉菌+CMV肺炎

7、）肺炎）EFS:10年年86%（median follow-up 70 months)1616 植入细胞数植入细胞数 3x108/Kg BM+PB(去去T)白膜：移植失败减少；白膜：移植失败减少；GVHD增加增加 PBSCT(去去T):移植失败增加移植失败增加;GVHD减少减少(cGVHD减少减少)1818 移植后免疫抑制移植后免疫抑制主要用于主要用于GVHD预防预防影响移植失败率影响移植失败率 多数认为多数认为MTX加加CsA可减少移植失败可减少移植失败1919不同年代患者、供者、移植方法不同年代患者、供者、移植方法对治疗结果的影响对治疗结果的影响 (R Arranz et al.BMT20

8、02,29:205)西班牙西班牙19781997，n=176 变量变量 BMT年代年代（%）p 1980 8185 8690 9197患者年龄（平均患者年龄（平均)18.7 20.1 22.7 24.i 0.009供者年龄（平均供者年龄（平均)17.7 21.2 22.6 25.9 0.002移植前未治疗移植前未治疗 11.8 41.9 51.2 47.2 0.001移植前出血移植前出血 26.7 16.7 7.3 46.8 0.011CsA预防预防GVHD 0 18.2 77.3 96.2 0.0001预处理含照射预处理含照射 11.8 63.6 79.5 45.3 0.335植活失败植活失

9、败 60.0 20.9 7.5 6.0 0.001IIIV aGVHD 27.3 46.5 38.5 27.5 0.218IIIIV aGVHD 18.2 32.6 15.4 12.0 0.0512020GVHD aGVHD cGVHD与生存有关与生存有关2121 aGVHD移植后移植后6周内周内 MTX预防：发生率预防：发生率45%左右左右预处理含照射预处理含照射去去T移植：移植：aGVHD减少；移植失败增加减少；移植失败增加 CsA优于优于MTX MTX+CsA：发生率减低，严重程度减低：发生率减低，严重程度减低2222不同年代患者、供者、移植方法不同年代患者、供者、移植方法对治疗结果的影

10、响对治疗结果的影响 (R Arranz et al.BMT2002,29:205)西班牙西班牙19781997，n=176 变量变量 BMT年代年代（%）p 2年死亡的年死亡的60例患者中例患者中38例与例与 cGVHD有关有关 (Socie et al.1999)晚期死亡与诊断后行移植治疗的间隔期晚期死亡与诊断后行移植治疗的间隔期 （1年）有关年）有关无克隆性血液学异常无克隆性血液学异常存活存活6年以上者，寿命与同性别同年龄正常人群年以上者，寿命与同性别同年龄正常人群 无异无异 10年恶性肿瘤总发生率年恶性肿瘤总发生率3.1%,与活动性与活动性 cGVHD、预处理照射及年龄有关、预处理照射及

11、年龄有关3737 无关供者无关供者HLA相合相合BMT Kojima S,et al.Blood,2002,100:799 154例例年龄年龄17岁（岁（146）DNA HLA精确配型：精确配型：79例例A、B、DR1完全相合完全相合 75例至少例至少1个位点不合个位点不合除除8例外均采用照射预处理例外均采用照射预处理 照射照射+ATG 其他：其他：8282例例植活失败：植活失败：11%11%III aGVHD 20%III aGVHD 20%cGVHD 30%cGVHD 30%5 5年生存率：年生存率：56%56%多变量分析预后不良因素：晚期移植（多变量分析预后不良因素：晚期移植（3年）、年

12、龄年）、年龄 20岁、预处理未含岁、预处理未含ATG和和HLA精确配型精确配型A、B位点不合位点不合3838 无关供者移植：无关供者移植：HLA精确配型精确配型 Deeg et al.Bio Blood&Marrow Transplant,1999,5:243 3年生存率年生存率36%血清学配型：血清学配型：HLA相合者疗效优于不合者相合者疗效优于不合者血清学配型相合者，血清学配型相合者，HLA精确配型精确配型 30%DRB1不合不合 DRB1相合者，相合者，3年生存率年生存率56%DRB1不合者，不合者，3年生存率年生存率15%血清学与精确配型血清学与精确配型 HLA 6个位点完全相合者个位

13、点完全相合者 仅仅50%左右左右3939外周血造血干细胞、脐带血造血干细胞外周血造血干细胞、脐带血造血干细胞及及HLA半相合半相合BMT多为个案报告，经验较少多为个案报告，经验较少 PBSCT更早植活，更早植活，cGVHD增多，疗效差增多，疗效差移植排斥，移植后移植排斥，移植后CsA 免疫抑制治疗非常重要免疫抑制治疗非常重要脐带血移植，细胞数相对少，用于儿童，脐带血移植，细胞数相对少，用于儿童，a、cGVHD较较BMT少少不作为首选，不作为首选，IST无效后可考虑选用无效后可考虑选用4040 -7异常异常AA 的治疗的治疗 AA诊断时，诊断时，11%存在细胞遗传学异常克隆存在细胞遗传学异常克隆

14、常见常见+8、+6、5q-及及7号、号、13号染色体异常号染色体异常异常克隆一般较小，可暂时性异常克隆一般较小，可暂时性对对IST治疗反应与无异常克隆治疗反应与无异常克隆AA相似相似治疗策略同一般治疗策略同一般AA-7者预后差，易转白，如移植需清髓预处理者预后差，易转白，如移植需清髓预处理每每6个月复查，转个月复查，转MDS或克隆增大需考虑早期或克隆增大需考虑早期BMT4141424243434444 造血干细胞移植是重症再障的造血干细胞移植是重症再障的治疗选择治疗选择 5年生存率高：年生存率高：7080%，甚至，甚至90%重建造血快重建造血快完全反应完全反应稳定长生存稳定长生存克隆性血液学异

15、常发生少克隆性血液学异常发生少生存质量高生存质量高4545不同严重程度和年龄采用不同严重程度和年龄采用BMT与与IST治疗患者治疗患者5年生存率的差别年生存率的差别ANC age(y)(x109/L)10 20 30 40 500 24 20 14 6 -20.1 19 14 8 1 -70.2 14 9 3 -4 -110.3 10 5 -1 -7 -140.4 6 1 -4 -10 -160.5 3 -2 -7 -12 -17*正值为正值为BMT生存优势生存优势4646 SAA的的IST治疗治疗起效慢，全血少持续时间长，感染、血小板输注无效发生多起效慢，全血少持续时间长，感染、血小板输注无

16、效发生多总体治疗费用不少总体治疗费用不少无早期预测疗效方法无早期预测疗效方法治疗反应常不完全，治疗反应常不完全，20%40%长生存者血象不完全正常长生存者血象不完全正常容易复发，复发率可达容易复发，复发率可达36%，中位复发时间，中位复发时间12月，与减量月，与减量 CsA有关有关克隆性血液学异常：克隆性血液学异常：IST后后7年年 PNH:13%MDS:15%一次治疗无效率高，常需二次治疗，仍可一次治疗无效率高，常需二次治疗，仍可40%获治疗反应获治疗反应长生存：长生存：5年长生存年长生存 移植：移植：69%35年后生存曲线达平台年后生存曲线达平台 IST：38%,生存曲线无平台生存曲线无平

17、台不受供者和年龄限制不受供者和年龄限制4747 HLA相合同胞供者相合同胞供者BMT治疗治疗SAA 英国血液学标准委员会英国血液学标准委员会2003如存在以下情况，则为新诊断如存在以下情况，则为新诊断AA治疗首选：治疗首选：1 SAA或或VSAA 2 年龄年龄4040y 有有HLA相合同胞相合同胞 20y 2040y IST(ATG+CsA)3月月评价价疗效效BMT BMT/IST 有效有效 无效无效 年年龄16y CsA维持至少持至少 2nd IST 6月，月，渐减量减量 3月评价疗效月评价疗效 有效有效 无效无效 年龄年龄 40y 年龄年龄40y 3rd IST;雄激素雄激素;G-CSF

18、无关供者无关供者BMT 其他试验中疗法其他试验中疗法 HLA精确配型精确配型 支持治疗支持治疗 5050如将经济承受能力纳入考虑：如将经济承受能力纳入考虑：1.BMT 可可 BMT 否否 2.IST 可可 ATG+CsA 否否 3.MD-CTX 4.一般支持治疗一般支持治疗5151 血研所血研所SCT治疗治疗5例例SAA结果结果 诊断诊断 性别性别/年龄年龄 移植方法移植方法 预处理预处理 GVHD预防预防 生存情况生存情况1.SAA-I M/49 PBSCT CTX+ATG CsA+MTX 4+year2.SAA-I M/12 PBSCT CTX+ATG FK506+MTX +2月排斥，月排

19、斥，2nd SCT 死于死于 IP3.SAA-I F/21 PBSCT Bu+CTX+ATG CsA+MTX 4+year4.SAA-I F/8 UBSCT CTX+ATG+CD25+Fla FK506 恢复自身造血恢复自身造血 活存活存1+year5.SAA-II M/14 半相合半相合BMT CTX+TBI+Mel+Fla FK506+MTX 活存活存6+月月5252 5例患者例患者MD-CTX治疗前临床实验室特征治疗前临床实验室特征 患者患者 性别性别/年龄年龄 诊断诊断 MD-CTX 曾治疗曾治疗 血常规血常规 （岁）（岁）前病程前病程 Hgb*WBC#Plt#1 男男/45 VSAA

20、 3月月+无无 54 0.47 10 2 女女/16 SAA 35天天 无无 71 1.95 19 3 男男/24 VSAA 4月月+有有 52 1.33 8 4 男男/14 VSAA 1月月+无无 67 0.76 8 5 男男/13 VSAA 17天天 无无 53 1.45 8 5353 MD-CTX治疗及转归治疗及转归 患者患者 CTX总总 合并合并 转归转归 生存生存 3个月血常规个月血常规 量量(g)用药用药 时间时间 Hgb*WBC#Plt#1 5.4 CsA PR,死亡死亡 5个月个月 85 3.0 50 2 4.8 -CR 9月月+96 2.8 85 3 4.8 -PR 8月月+95 2.8 27 4 5.6 CsA NR,死亡死亡 5月月+57 0.41 2 5 4.0 -NR,死亡死亡 30天天 6个月血常规个月血常规:病例病例2:110 3.6 78 病例病例3:122 3.77 58 5454 谢谢 谢谢 !