恶性肿瘤靶向治疗课件.ppt

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1、恶性肿瘤的靶向治疗恶性肿瘤的靶向治疗侯 涛2014年9月3日恶性肿瘤的治疗恶性肿瘤的治疗n n手术n n放疗n n化疗n n靶向治疗n n生物免疫治疗 .靶向治疗靶向治疗定义：靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经定义：靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内会计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择特异地选择致癌位点来相结合发生作用致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性，使肿瘤细胞特异性死亡，

2、而较少影响正常组织细胞。死亡，而较少影响正常组织细胞。分类：靶向肿瘤细胞，靶向肿瘤血管，免疫靶向治分类：靶向肿瘤细胞，靶向肿瘤血管，免疫靶向治疗疗肿瘤细胞的特征肿瘤细胞的特征肿瘤细胞的特征肿瘤细胞的特征现有的治疗靶点现有的治疗靶点n nEGFREGFRn nALKALKn nCD20CD20n nBcr-AblBcr-Abln nIGF-1RIGF-1Rn nmTORmTORn nc-Metc-Metn nVEGFVEGFn nPD-1PD-1n nCTLA-4CTLA-4.肿瘤治疗疗效的评价肿瘤治疗疗效的评价n n有关名词的概念：有关名词的概念：CR CR、PRPR、SDSD、PDPD OR

3、R ORR PFS/DFS PFS/DFS OS OS 一线治疗，二线治疗，三线治疗，维持治疗一线治疗，二线治疗，三线治疗，维持治疗慢性髓细胞性白血病（慢性髓细胞性白血病（CML）n n发生在多能造血干细胞上的恶性骨髓增生性疾病发生在多能造血干细胞上的恶性骨髓增生性疾病n n分期：慢性期，加速期，急变期分期：慢性期，加速期，急变期n n治疗：羟基脲，治疗：羟基脲，Ara-CAra-C，IFN-IFN-，干细胞移植，干细胞移植n n化疗疗效：化疗疗效：Ara-C+IFN-Ara-C+IFN-：5 5年生存率：年生存率：68-70%68-70%Bcr-Abl伊马替尼治疗伊马替尼治疗CML的有效性与

4、安全性的有效性与安全性(1)n n入组人群：入组人群：454454例干扰素治疗失败的慢性期例干扰素治疗失败的慢性期CMLCML，费城染色体阳性患者，费城染色体阳性患者n n干预：伊马替尼干预：伊马替尼 400mg po Qd400mg po Qdn n观察指标：血液学及细胞遗传学缓解率观察指标：血液学及细胞遗传学缓解率 至疾病进展时间（至疾病进展时间（TTPTTP）生存率生存率 不良反应不良反应 血液学及细胞遗传学缓解率血液学及细胞遗传学缓解率不良反应不良反应伊马替尼治疗伊马替尼治疗CML的有效性与安全性的有效性与安全性(2)n n入组人群：入组人群：261261例干扰素治疗失败的慢性期例干扰

5、素治疗失败的慢性期CMLCML，费城染色体阳性患者，费城染色体阳性患者n n干预：伊马替尼干预：伊马替尼 400mg po Qd400mg po Qdn n观察指标：血液学及细胞遗传学缓解率观察指标：血液学及细胞遗传学缓解率 血液学及细胞遗传学缓解率血液学及细胞遗传学缓解率伊马替尼伊马替尼 v.s 其他其他伊马替尼伊马替尼 v.s 化疗化疗n n入组人群：入组人群：11061106例例 初治慢性期初治慢性期CMLCML患者患者n n分组：伊马替尼组分组：伊马替尼组 n=553n=553 IFN+Ara-C IFN+Ara-C组组 n=553n=553 出现疾病进展或不可耐受的副作用则交叉到另一

6、组出现疾病进展或不可耐受的副作用则交叉到另一组n n主要观察指标：血液学及细胞遗传学缓解率主要观察指标：血液学及细胞遗传学缓解率 毒副作用毒副作用人群基线特征人群基线特征血液学及细胞遗传学缓解率血液学及细胞遗传学缓解率不良反应不良反应伊马替尼伊马替尼 v.s 化疗的生存优势化疗的生存优势n n入组人群：初治慢性期入组人群：初治慢性期CMLCML患者患者n n分组：伊马替尼组分组：伊马替尼组 n=279n=279（2000-20042000-2004）IFN+Ara-C IFN+Ara-C组组 n=650n=650（1982-19971982-1997）n n主要观察指标：血液学及细胞遗传学缓解

7、率主要观察指标：血液学及细胞遗传学缓解率 3 3年生存率年生存率人群基线特征人群基线特征缓解率缓解率缓解率缓解率3年生存率年生存率NSCLC与与EGFR-TKI肺腺癌的驱动基因肺腺癌的驱动基因肺鳞癌的驱动基因肺鳞癌的驱动基因靶点靶点发生率发生率(%)95%CI (%)FGFR1 扩增扩增(n=52)2515-38PTEN突变突变(n=18)175-37PTEN缺失缺失(n=27)113-26PIK3CA突变突变(n=52)82-17KRAS突变突变(n=52)21-9DDR2突变突变(n=18)00-15EGFR信号转导通路信号转导通路TKI治疗治疗NSCLC的临床研究的临床研究INTERES

8、T研究研究n n受试人群：既往治疗失败的晚期受试人群：既往治疗失败的晚期NSCLCNSCLC患者患者n n分组：分组：n n吉非替尼组：吉非替尼吉非替尼组：吉非替尼 250mg po Qd250mg po Qdn n多西他赛组：多西他赛多西他赛组：多西他赛75mg/m2 Q3w75mg/m2 Q3wn n主要观察指标：主要观察指标：OSOSORRPFSPFSOSOSEGFR-TKI用于二、三线治疗用于二、三线治疗IPASS：EGFR突变与突变与PFSEGFR突变阳性EGFR突变阴性吉非替尼(n=132)卡铂紫杉醇(n=129)吉非替尼(n=91)卡铂紫杉醇(n=85)HR(95%CI)=0.4

9、8(0.36,0.64)p0.0001吉非替尼事件数,97(73.5%)卡铂紫杉醇事件数,111(86.0%)HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)p0.0001吉非替尼事件数,88(96.7%)卡铂紫杉醇事件数,70(82.4%)048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存概率048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存概率月月EGFR-TKI用于一线治疗用于一线治疗研究N(EGFR m+)EGFR突变类型ORR(%)PFS(月)HR PFSIPASS26119Del/L858R+other(8%)71.2 vs 47.39.8 v

10、s 6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R 84.6 vs 37.58.4 vs 6.70.61WJTOG 340517219Del/L858R 62.1 vs 32.29.6 vs 6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other(6%)73.7 vs 30.710.8 vs 5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83 vs 3613.1 vs 4.60.16EURTAC17319Del/L858R58 vs 15 9.7 vs 5.20.37LUX-LUNG 330819Del/L858R+other(11%)61 vs

11、2211.1 vs 6.90.58LUX-LUNG 636419Del/L858R+other 66.9 vs 23.011.0 vs 5.60.28靶向肿瘤血管的靶向治疗靶向肿瘤血管的靶向治疗肿瘤的血管生成肿瘤的血管生成正常血管促血管生成和抗血管生成信号通路的平衡致使生成规则的血管网络，大血管规则的逐级分流至小血管异常肿瘤血管过量的促血管生成因子，主要是VEGF，导致血管过度生长，排列杂乱无章，血管直径增大，生成许多无功能的微血管血管正常化抑制VEGF等促血管生成信号可抑制未成熟血管，并使其余血管的排列、大小和功能正常化肿瘤血管生成的分子机制肿瘤血管生成的分子机制安慰剂单药安慰剂单药中国中国

12、IIIB/IV期期非小细胞肺癌患非小细胞肺癌患者者既往未接受治疗既往未接受治疗组织学或细胞学组织学或细胞学证实为非鳞癌证实为非鳞癌年龄年龄 18岁岁ECOG PS 0-1n=276贝伐珠单抗贝伐珠单抗 15 mg/kg d1 卡铂卡铂 AUC6 d1 紫杉醇紫杉醇 175 mg/m2 d1 3周方案周方案,n=1386个周期个周期随随机机进展进展紫杉醇紫杉醇/卡铂卡铂+安慰剂安慰剂 d13周方案周方案,n=1381:1进展进展*贝伐珠贝伐珠单抗单抗单药单药BEYOND 研究研究设计设计主要研究终点：PFS中位中位PFS 9.2个月个月 vs 6.5个月个月HR 0.40(95%CI 0.290

13、.54)p0.0001PFS（主要终点）（主要终点）1.00.80.60.40.20.00 5 10 15 20138 83 9 0 0138 106 42 6 0时间（月）时间（月）处于风险中患者处于风险中患者安慰剂安慰剂+紫杉醇紫杉醇/卡铂卡铂贝伐珠单抗贝伐珠单抗+紫杉醇紫杉醇/卡铂卡铂6.59.2疗效疗效终点贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂(n=136)安慰剂+紫杉醇/卡铂(n=133)中位PFS，月9.26.5P值0.0001ORR(95%CI)54%(45.462.9)26%(19.234.8)P值0.0001疾病控制率(95%CI)95%(89.397.7)89%(81.893.3)中位缓

14、解时间，月(95%CI)8.0(6.99.4)5.3(4.46.0)安全性安全性事件，事件，n(%)贝伐珠伐珠单抗抗+紫紫杉醇杉醇/卡卡铂(n=141)安慰安慰剂+紫杉紫杉醇醇/卡卡铂(n=133)3级以上AE94(67.0)81(61.0)严重AE19(13.0)17(13.0)因研究药物相关AE导致的治疗中止26(18.4)20(15.0)治疗相关死亡3(2.2)1(0.8)抗血管生成联合抗血管生成联合EGFR-TKI研究设计研究设计n n主要终点：主要终点：PFS(PFS(独立审核基于独立审核基于RECIST 1.1RECIST 1.1标准标准)n n次要终点：次要终点：OSOS、肿瘤缓

15、解，、肿瘤缓解，QoLQoL、安全性、安全性N=150既往未接受化疗既往未接受化疗的的IIIB/IV期期或术后复发或术后复发的非鳞的非鳞NSCLC*活化活化EGFR突变突变*19号外显子缺失号外显子缺失21号外显子号外显子L858R年龄年龄20岁岁ECOG PS 0-1无脑转移无脑转移EB联合治疗组联合治疗组厄厄洛替洛替尼尼 150mg qd+贝伐珠单贝伐珠单抗抗 15mg/kg q3wN=75E单药治疗组单药治疗组厄洛替厄洛替尼尼 150mg qdN=75R1:1PDPD基线患者特征基线患者特征EB(n=75)E(n=77*)年龄中位(岁)75岁75岁6763(84%)12(16%)6762

16、(81%)15(19%)性别男女30(40%)45(60%)26(34%)51(66%)吸烟状态从未吸烟曾轻度吸烟目前仍吸烟42(56%)9(12%)24(32%)45(59%)6(8%)26(33%)PS0143(57%)32(43%)41(53%)36(47%)组织学腺癌其他74(99%)1(1%)76(99%)1(1%)筛查时分期IIIB期IV期手术后复发1(1%)60(80%)14(19%)0(0%)62(81%)15(19%)EGFR突变类型19号外显子缺失21号外显子L858R40(53%)35(47%)40(52%)37(48%)PFSEB(n=75)中中位位PFS=16.0个月

17、个月E(n=77)中中位位PFS=9.7个月个月HR=0.54(95%CI:0.36-0.79)P=0.0015时间时间(月月)PFS1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0肿瘤缓解率肿瘤缓解率EB(n=75)E(n=77)P值值*CR(%)41-PR(%)6562-SD(%)2925-PD(%)08-NE(%)14-ORR(%)69640.4951DCR(%)99880.0177中位中位缓解持解持续时间：EB组13.3个月个月 vs.E组9.3个月个月安全性安全性所有所有级别3 3级级AEAEEB(75)EB(75)E(77)E(77)EB(75)EB(75)

18、E(77)E(77)皮疹皮疹74(99%)74(99%)76(99%)76(99%)19(25%)19(25%)15(20%)15(20%)腹泻腹泻61(81%)61(81%)60(78%)60(78%)1(1%)1(1%)1(1%)1(1%)高血高血压57(76%)57(76%)10(13%)10(13%)45(60%)45(60%)8(10%)8(10%)甲沟炎甲沟炎57(76%)57(76%)50(65%)50(65%)2(3%)2(3%)3(4%)3(4%)皮肤干燥皮肤干燥56(75%)56(75%)45(59%)45(59%)2(3%)2(3%)0(0%)0(0%)出血事件出血事件5

19、4(72%)54(72%)22(29%)22(29%)2(3%)2(3%)0(0%)0(0%)口腔炎口腔炎47(63%)47(63%)46(60%)46(60%)1(1%)1(1%)2(3%)2(3%)蛋白尿蛋白尿39(52%)39(52%)3(4%)3(4%)6(8%)6(8%)0(0%)0(0%)皮肤瘙痒皮肤瘙痒34(45%)34(45%)32(42%)32(42%)1(1%)1(1%)0(0%)0(0%)肝功能异常肝功能异常33(44%)33(44%)39(51%)39(51%)6(8%)6(8%)14(18%)14(18%)体重减轻体重减轻 33(44%)33(44%)19(25%)1

20、9(25%)0(0%)0(0%)0(0%)0(0%)食欲减退食欲减退26(35%)26(35%)26(34%)26(34%)1(1%)1(1%)1(1%)1(1%)味味觉障碍障碍20(27%)20(27%)17(22%)17(22%)0(0%)0(0%)0(0%)0(0%)鼻咽炎鼻咽炎20(27%)20(27%)15(20%)15(20%)0(0%)0(0%)0(0%)0(0%)便秘便秘17(23%)17(23%)15(20%)15(20%)0(0%)0(0%)1(1%)1(1%)免疫靶向治疗免疫靶向治疗肿瘤的免疫逃避机制肿瘤的免疫逃避机制研究中的免疫靶向治疗药物研究中的免疫靶向治疗药物Ant

21、i-CTLA4临床研究实验设计临床研究实验设计n n受试人群：受试人群：676676名既往接受治疗的晚期黑色素瘤患名既往接受治疗的晚期黑色素瘤患者者n n分组：分组：ipilimumab+gp100 n=403ipilimumab+gp100 n=403 ipilimumab n=137 ipilimumab n=137 gp100 n=136 gp100 n=136n n主要观察终点：主要观察终点：OSOSAnti-PD1临床研究实验设计临床研究实验设计n n受试人群：受试人群：135135名既往接受治疗的晚期黑色素瘤患名既往接受治疗的晚期黑色素瘤患者（含或不含者（含或不含 ipilimum

22、abipilimumab）n n干预：干预：lambrolizumab 10mg/kg q2-3w lambrolizumab 10mg/kg q2-3w 2mg/kg q3w 2mg/kg q3wn n主要观察终点：肿瘤反应率，不良反应主要观察终点：肿瘤反应率，不良反应个案报道个案报道小结小结n n靶向治疗明显提高了疗效，改善了肿瘤患者的生靶向治疗明显提高了疗效，改善了肿瘤患者的生活质量活质量晚期晚期NSCLC的治疗的治疗 5 10 15 20 25 36 生存期生存期（月（月）201220112006199419781970BSC 2-4 个月个月 铂类单药铂类单药 4-6 个月个月含铂双药联合化疗含铂双药联合化疗 6-10 个月个月贝伐单抗、恩度贝伐单抗、恩度 10-12 个月个月EGFR突变患者突变患者 TKI 2.5-3年年 ALK阳性患者阳性患者 crizotinib 3-4年年n n目前存在的问题：目前存在的问题：靶向治疗的耐药及耐药机制的研究靶向治疗的耐药及耐药机制的研究 更多新靶点的发现更多新靶点的发现谢谢！谢谢！