药理学----调血脂药与抗动脉粥样硬化药说课材料.ppt

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1、药药理学理学-调调血脂血脂药药与抗与抗动动脉粥脉粥样样硬化硬化药药Atherosclerosis（AS）调血脂药调血脂药(LIPIDREGULATOR)血脂血脂磷脂磷脂糖脂糖脂固醇固醇类固醇类固醇中性脂肪中性脂肪类脂类脂胆固醇胆固醇甘油三酯甘油三酯Tab.1血脂血脂载脂蛋白（载脂蛋白（apo）脂脂蛋蛋白白（LPs）胆固醇胆固醇载脂蛋白载脂蛋白磷脂磷脂甘油三酯甘油三酯胆固醇酯胆固醇酯脂蛋白结构示意图脂蛋白结构示意图脂蛋白：乳糜微粒（乳糜微粒（CMCM）极低度脂蛋白（极低度脂蛋白（VLDLVLDL）低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDLLDL）中密度脂蛋白（中密度脂蛋白（IDLIDL）高密度脂蛋白（高

2、密度脂蛋白（HDLHDL）Tab.2型别增高的脂蛋白脂质变化CMTG,TCaaLDLTCbbVLDL,LDLTG,TCIDLTG,TCVLDLTGCM,VLDLTG,TCTab.3高脂蛋白血症的分型高脂蛋白血症的分型 高脂血症的简易分型：高脂血症的简易分型：n高胆固醇血症：单纯血清高胆固醇血症：单纯血清 TC5.72 mmol/L TC5.72 mmol/Ln高甘油三脂血症：单纯血清高甘油三脂血症：单纯血清 TG1.7 mmol/L TG1.7 mmol/Ln混合型高脂血症：混合型高脂血症：TCTC、TGTG均升高均升高n血清血清HDL-CHDL-C低下低下LDLHDL高血脂的危害高血脂的危害

3、q调血脂作用：调血脂作用：TC，TG，LDL，VLDL，apoB；HDL，apoA。主要降低主要降低TCTC和和LDLLDL的药物的药物HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂（他汀类）（他汀类）1976Endo桔青霉菌桔青霉菌(compactin)1979Endo红曲霉菌红曲霉菌(monacolink)1980Albe土曲霉菌土曲霉菌(mevinolin)他汀类洛伐他汀他汀类洛伐他汀(lovastatin)辛伐他汀辛伐他汀(simvastatin)普伐他汀普伐他汀(pravastatin)氟伐他汀氟伐他汀(fluvastatin)阿伐他汀阿伐他汀(atorvastatin)发展史

4、发展史 药理作用及机制药理作用及机制1 1 调血脂调血脂 LDL LDL TC TC TGTG，略，略HDLHDL。特点：剂量依赖性。特点：剂量依赖性。2 2周疗效明显，周疗效明显，4 46 6周达高峰，长周达高峰，长期应用可维持疗效。期应用可维持疗效。Tab.4他汀类药物对血脂水平的影响他汀类药物对血脂水平的影响 药物药物 剂量剂量 血脂及脂蛋白变化（血脂及脂蛋白变化（%）(mg/d)TCLDLHDLTG洛伐他汀洛伐他汀 40 -30.0 -37.9 +3.0 -20.140 -30.0 -37.9 +3.0 -20.1氟伐他汀氟伐他汀 40 -21.4 -30.1 +11.2 -7.340

5、 -21.4 -30.1 +11.2 -7.3普伐他汀普伐他汀 20 -23.7 -31.5 +3.1 -12.020 -23.7 -31.5 +3.1 -12.0辛伐他汀辛伐他汀 10 -27.4 -35.5 +4.2 -18.310 -27.4 -35.5 +4.2 -18.3阿伐他汀阿伐他汀 20 -34.5 -44.3 +12.1 -33.220 -34.5 -44.3 +12.1 -33.2Fig.1 Fig.1 他汀类药物作用机制示意图他汀类药物作用机制示意图他汀类他汀类他汀类他汀类（）机制机制：竞争性抑制竞争性抑制 HMG-CoAHMG-CoA还原酶还原酶，Ch Ch合成。合成。

6、减少肝脏减少肝脏VLDLVLDL的合成及释放。的合成及释放。代偿性增加代偿性增加LDLLDL受体数量及活性。受体数量及活性。药理作用及机制药理作用及机制1 1 调血脂调血脂2 2 非调脂作用非调脂作用 改善血管内皮功能改善血管内皮功能 炎性反应炎性反应 VSMCs VSMCs的增殖和迁移的增殖和迁移 血小板聚集，抗血栓形成血小板聚集，抗血栓形成 稳定斑块稳定斑块药理作用及机制药理作用及机制1 1 调血脂调血脂2 2 非调脂作用非调脂作用3 3 肾保护肾保护临床应用临床应用1 1 高脂蛋白血症高脂蛋白血症 a a型、型、bb和和型；型；2 2 型糖尿病和肾病综合征致型糖尿病和肾病综合征致 高胆固

7、醇血症。高胆固醇血症。临床应用临床应用1 1 高脂蛋白血症高脂蛋白血症2 2 预防心脑血管急性事件预防心脑血管急性事件 用于冠心病用于冠心病 一级和二级预防，一级和二级预防，明显明显发病率和死亡率。发病率和死亡率。临床应用临床应用1 1 高脂蛋白血症高脂蛋白血症2 2 预防心脑血管急性事件预防心脑血管急性事件3 3 肾病综合征：肾病综合征：肾小球膜细胞增殖，肾小球膜细胞增殖，延缓肾动脉硬化。延缓肾动脉硬化。4 4 抑制血管成形术后再狭窄，等。抑制血管成形术后再狭窄，等。不良反应不良反应1 1 消化道反应，头痛，皮疹消化道反应，头痛，皮疹2 GPT2 GPT升高升高3 3 横纹肌溶解症状横纹肌溶

8、解症状“拜斯亭事件拜斯亭事件”横纹肌溶解横纹肌溶解 正常骨骼肌细胞正常骨骼肌细胞不良反应不良反应1 1 消化道反应，头痛，皮疹消化道反应，头痛，皮疹2 GPT2 GPT升高升高3 3 横纹肌溶解症状横纹肌溶解症状同时服用环孢素、烟酸衍生物、伊曲康同时服用环孢素、烟酸衍生物、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等影响唑、红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等影响P P450450酶系的药物，更易发生。酶系的药物，更易发生。血脂康血脂康q主要成分：红曲，含洛伐他汀主要成分：红曲，含洛伐他汀。q1.2g/d调血脂效应调血脂效应辛伐他汀辛伐他汀10mg/d、洛伐他汀洛伐他汀20mg/d；q可用于高脂血症，由高脂

9、血症及可用于高脂血症，由高脂血症及AS引起的引起的心脑血管疾病的辅助治疗。心脑血管疾病的辅助治疗。q疗效稳定，耐受较好。疗效稳定，耐受较好。阿托伐他汀阿托伐他汀q纯合子家族性高胆固醇血症疗效较好。纯合子家族性高胆固醇血症疗效较好。qt1/220-30hq.d。q迄今为止最强效的降脂药。迄今为止最强效的降脂药。瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀主要降低主要降低TCTC和和LDLLDL的药物的药物胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂考来烯胺（消胆胺考来烯胺（消胆胺 ,cholestyramine,cholestyramine）考来替泊（降胆宁考来替泊（降胆宁,colestipolcolestipol）药理作用及机制药理

10、作用及机制调血脂：调血脂：TC20%TC20%，LDL-C25%LDL-C25%，HDL-CHDL-C。机制：在肠道中与胆汁酸结合。机制：在肠道中与胆汁酸结合。（-）Fig.2 Fig.2 胆汁酸结合树脂作用机制示意图胆汁酸结合树脂作用机制示意图临床应用临床应用 主要治疗主要治疗TCTC，LDL-CLDL-C升高为主的升高为主的高胆固醇血症。高胆固醇血症。目前最安全的降胆固醇药物。目前最安全的降胆固醇药物。不良反应不良反应1 1 消化道症状消化道症状2 2 转氨酶升高转氨酶升高3 3 高氯性酸血症高氯性酸血症4 4 脂肪痢脂肪痢吉非贝齐吉非贝齐(gemfibrazil,(gemfibrazil

11、,诺衡诺衡)非诺贝特非诺贝特(fenofibrate,(fenofibrate,力平脂力平脂)苯扎贝特苯扎贝特(benzafibrate,(benzafibrate,必降脂必降脂)苯氧酸类（贝特类）苯氧酸类（贝特类）主要降低主要降低TGTG和和VLDLVLDL的药物的药物药理作用药理作用1 1 调血脂：调血脂：TG 20%TG 20%60%60%、VLDL-C 63%VLDL-C 63%、TC 6%TC 6%25%25%、LDL-C 26%LDL-C 26%；HDL-C 10%HDL-C 10%30%30%。2 2 抗炎、抗凝血、抗血栓抗炎、抗凝血、抗血栓作用机制作用机制1激活激活过氧化物酶体

12、增殖激活受体过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)调节调节apoC、LPL、apoAI等基因的表达；等基因的表达；iNOS活性活性，稳定稳定AS斑块斑块。2某些凝血因子活性，某些凝血因子活性，纤溶酶原纤溶酶原激活物抑制物激活物抑制物(PAI-1)产生。产生。临床应用临床应用1 1 高脂蛋白血症高脂蛋白血症 主要治疗主要治疗TGTG，VLDL-CVLDL-C升高为主升高为主的高胆固醇血症的高胆固醇血症（IIbIIb、IIIIII、IVIV型）型）。尤对家族性尤对家族性III型高脂血症效果好。型高脂血症效果好。苯扎贝特能改善糖代谢，可用于苯扎贝特能改善糖代谢，可用于糖尿病伴高糖尿病伴高TGTG者。者

13、。临床应用临床应用1 1 高脂蛋白血症高脂蛋白血症2 2 黄色瘤黄色瘤烟酸烟酸 (nicotinic acid)(nicotinic acid)主要降低主要降低TGTG和和VLDLVLDL的药物的药物药理作用药理作用1 1 调血脂：调血脂：大剂量大剂量 TG TG、VLDL 20%60%VLDL 20%60%；LDL-C LDL-C 慢而弱（慢而弱（10%10%15%15%）；）；HDL 15%HDL 15%30%30%；Lp(a)Lp(a)。作用机制作用机制 cAMP cAMP 脂肪酶活性脂肪酶活性 FFAFFA（血）（血）TG TG（血）（血）VLDL VLDL 合成、释放合成、释放 LD

14、LLDL HDL HDL分解、代谢分解、代谢 HDL HDL 药理作用药理作用1 1 调血脂：调血脂：大剂量大剂量 2 2 抑制血小板聚集：抑制血小板聚集：TXATXA2 2生成生成 3 3 扩血管：扩血管：PGIPGI2 2生成生成临床应用临床应用 广谱。广谱。除家族性脂蛋白脂酶缺乏者外除家族性脂蛋白脂酶缺乏者外对对、型高脂血症均有效。型高脂血症均有效。对于有严重高甘油三酯兼有对于有严重高甘油三酯兼有V V型型高脂蛋白血症病人，首选该药。高脂蛋白血症病人，首选该药。不良反应不良反应1 1 皮肤瘙痒、潮红：最常见。皮肤瘙痒、潮红：最常见。2 2 胃肠道刺激症状胃肠道刺激症状3 3 皮肤干燥、色

15、素沉着或棘皮症，肝功皮肤干燥、色素沉着或棘皮症，肝功 能异常，血糖能异常，血糖u 从小剂量开始；从小剂量开始；u 严重者服药前严重者服药前3030分钟分钟 给予阿司匹林。给予阿司匹林。烟酸的衍生物，结构、作用似烟酸。烟酸的衍生物，结构、作用似烟酸。治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症、治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高甘油三酯合并高胆固醇血症。高甘油三酯合并高胆固醇血症。不良反应较少、轻。不良反应较少、轻。阿西莫司阿西莫司(acipimox,(acipimox,乐脂平乐脂平)抗氧化剂抗氧化剂病病 因因Ox-LDL Ox-LDL 是关键环节。是关键环节。普罗布考普罗布考(probucol,(pro

16、bucol,丙丁酚丙丁酚)药理作用药理作用1 1 抗氧化：抗氧化：阻止阻止ox-LDLox-LDL形成形成2 2 调血脂调血脂 TC 10%TC 10%20%20%，LDL-C 5%LDL-C 5%15%,15%,HDL-C HDL-C 及及 apoAI apoAI 明显。明显。不影响不影响TGTG、VLDLVLDL。药理作用药理作用1 1 抗氧化抗氧化2 2 调血脂调血脂3 3 抗抗ASAS病变病变作用机制作用机制1 1 自身被氧化为丙丁酚自由自身被氧化为丙丁酚自由 基基,LPO LPO生成。生成。2 2 改善改善HDLHDL的特性和功能，的特性和功能，HDL HDL的逆转运效率的逆转运效率

17、。临床应用临床应用用于用于各类高各类高ChCh血症患者。血症患者。多烯脂肪酸类多烯脂肪酸类多不饱和脂肪酸类多不饱和脂肪酸类(Polyunsaturated fatty acids,PuFAs)(Polyunsaturated fatty acids,PuFAs)PuFAs PuFAs：n-3型型 海洋生物油脂中海洋生物油脂中n-6型型 植物油中植物油中金枪鱼金枪鱼(肥肉部分肥肉部分)、师鱼、师鱼、金花鱼、秋刀鱼、鳝鱼、金花鱼、秋刀鱼、鳝鱼、沙丁鱼、鱼卵。沙丁鱼、鱼卵。二十碳五烯酸二十碳五烯酸(Eicosapentaenoicacid，EPA)二十二碳六烯酸二十二碳六烯酸(Docosahexae

18、noicacid，DHA)n-3n-3型型PuFAPuFA药理作用药理作用1 1 调血脂：调血脂：TG TG、VLDL,VLDL,HDL-C HDL-C、apoA I/apoA apoA I/apoA。2 2 抗血小板聚集，抗血栓、扩血管。抗血小板聚集，抗血栓、扩血管。临床应用临床应用 高高TGTG性高脂血症、糖尿病并发性高脂血症、糖尿病并发高脂血症。高脂血症。注意事项注意事项出血时间出血时间：长期：长期/大量。大量。亚油酸（亚油酸（linoleic acidlinoleic acid，LALA）-亚麻酸（亚麻酸（-linolenicacid，-LNA）月见草油：含月见草油：含LA 70%LA

19、 70%，-LNA6%-9%6%-9%。n-6n-6型型PuFAPuFA粘多糖和多糖类粘多糖和多糖类u肝素、低分子量肝素肝素、低分子量肝素u天然类肝素（硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、天然类肝素（硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、硫酸软骨素、冠心舒）硫酸软骨素、冠心舒）u酸性糖酯类（糖酐酯、酸性糖酯类（糖酐酯、PSSPSS）作用：作用：1 1 调血脂调血脂 2 2 保护动脉内皮保护动脉内皮 3 3 WBCWBC黏附及迁移黏附及迁移 4 4 VSMCsVSMCs增殖和迁移增殖和迁移 5 5 抗血栓形成抗血栓形成 抗动脉粥样硬化药物发展的新趋势抗动脉粥样硬化药物发展的新趋势RAAS抑制药：抑制药：ACEI，AT

20、1-R拮抗剂拮抗剂钙拮抗剂钙拮抗剂冠状动脉平滑肌增生抑制剂：曲尼司特冠状动脉平滑肌增生抑制剂：曲尼司特第三代第三代受体阻断剂：卡维地洛受体阻断剂：卡维地洛(抗氧化抗氧化)NO的供体的供体抗动脉粥样硬化药物发展的新趋势抗动脉粥样硬化药物发展的新趋势胆固醇合成抑制剂胆固醇合成抑制剂血管内皮保护剂及内皮素受体拮抗剂：血管内皮保护剂及内皮素受体拮抗剂：肝素、硫酸葡聚糖、冠心舒肝素、硫酸葡聚糖、冠心舒抗炎性药物：抗炎性药物：IL-1,6，TNF-，CRP基因治疗：基因治疗：Glybera脂蛋白酯酶缺乏症脂蛋白酯酶缺乏症此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢