外周神经系统药物17461.pptx

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1、外周神经系统药物Peripheral nervous system drugs1本章内容拟胆碱药抗胆碱药拟肾上腺素药抗肾上腺素药H1受体拮抗剂局部麻醉药2第一节 拟胆碱药物Cholinergic drugs3乙酰胆碱乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)化学递质交感神经节前纤维副交感神经节前节后纤维运动神经纤维4乙酰胆碱的生物合成ACh在突触前神经细胞内合成5胆碱受体的作用神经冲动使ACh释放、与突出后膜上的胆碱受体结合，产生作用ACh之后被乙酰胆碱酯酶水解失活。胆碱胆碱和乙酸胆碱被主动再摄取，储存在突触前神经末梢6乙酰胆碱的水解乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶乙酸乙酸7胆碱能神经系统药物分类

2、拟胆碱药胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂抗胆碱药8胆碱受体分类毒蕈碱(muscarine)敏感 M受体副交感神经节后纤维支配的效应器细胞膜上烟碱(nicotine)敏感 N受体神经节细胞和骨骼肌细胞膜上毒蕈碱毒蕈碱烟碱烟碱9M样和N样作用拟胆碱药与M受体产生M样作用手术后腹气胀尿潴留降低眼内压，治疗青光眼缓解肌无力治疗阿尔茨海默症及其他老年痴呆症作用于N受体产生N样作用实验室工具药10胆碱受体激动剂11氯贝胆碱氯贝胆碱(bethanechol chloride)()-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵（）-2-(Aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trimethyl

3、-1-propanaminium chloride12发现先导化合物 Ach结构改造13乙酰胆碱不能用于临床乙酰胆碱具有十分重要的生理作用在胃部极易被酸水解在血液中也易被化学水解或胆碱酯酶水解选择性不高无临床应用价值14对乙酰胆碱进行结构改造ACh结构分为三部分季铵基亚乙基桥(乙撑基)乙酰氧基15季铵基季铵基是ACh活性必需结构P、As、S、Se取代N原子，活性均低于Ach用C取代N原子，无活性季铵基上的取代基以甲基最好16亚乙基桥五原子规则季铵N原子与乙酰基末端H之间，不超过5个原子的距离(H-C-C-O-C-C-N)才能获得最佳拟胆碱活性改变主链长度，活性随主链长度增加而迅速下降甲基取代在

4、位，N样作用大于M样作用甲基取代在位，M样作用与ACh相当17乙酰氧基活性下降丙酰、丁酰取代，活性下降抗胆碱作用乙酰氧基上的氢被芳环取代增加稳定性氨甲酰基取代乙酰氧基18ACh构效关系19氯贝胆碱，最成功的一例20氯贝胆碱的制备氯代异丙醇和光气反应，再经酰胺化和氨解COCl2NH3EtOHN(CH3)321氯贝胆碱的作用M胆碱受体激动剂对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性高对心血管系统的作用无影响临床上用于手术后腹气胀潴留尿胃肠道或膀胱功能异常22同类药物卡巴胆碱卡巴胆碱毛果芸香碱毛果芸香碱毒蕈碱毒蕈碱醋克立定醋克立定23M受体激动剂研究热点治疗阿尔茨海默症(alzheimers disease,AD

5、)认知障碍疾病选择性中枢拟胆碱药物较有希望占诺梅林 xanomeline24乙酰胆碱酯酶抑制剂25乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂，又称抗胆碱酯酶药不与胆碱能受体直接作用，属间接拟胆碱药可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂在临床上用于治疗重症肌无力和青光眼新上市的 老年性痴呆症26乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 ACh-AChE可逆复合物可逆复合物 乙酰化酶乙酰化酶 广义碱催化乙广义碱催化乙酰化酶的水解酰化酶的水解 游离酶游离酶 27溴新斯的明溴新斯的明(neostigmine bromide)溴化N，N，N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵3-(Dimethylamino)carbonylox

6、y-N,N,N-trimethyl-benzenaminium bromide28结构特点29发现二甲氨基甲酸酯不易水解芳香铵代替三环结构季铵基降低中枢作用，增强胆碱酯酶选择性毒扁豆碱 physostigmine30毒扁豆碱毒扁豆碱(physostigmine)从西非洲出产的一种毒扁豆中提取得到临床上第一个抗胆碱酯酶的药物，治疗青光眼选择性低，毒性大，已少用31溴新斯的明的合成间氨基苯酚为原料，经甲基化，酯化，季铵化即得到本品(CH3)2SO4NaOH(CH3)2NCOClBrCH332理化性质鉴别反应加NaOH溶液，加热水解生成间二甲氨基酚钠盐，加入重氮苯磺酸试液，偶合成偶氮化合物显红色红色

7、NaOHNaOH33吸收与代谢溴新斯的明口服后在肠内有一部分被破坏口服剂量远大于注射剂量代谢产物是酯水解产物溴化3-羟基-苯基三甲铵口服后尿内无原型药物排出34作用机制乙酰胆碱酯酶可逆性抑制剂也是乙酰胆碱酯酶的底物催化反应的第二步，释放出原酶和氨基甲酸的速度比乙酰胆碱慢(几分钟 vs 几十毫秒)35作用新斯的明临床上用于重症肌无力手术后腹气胀尿潴留剂型溴新斯的明供口服甲硫酸新斯的明供注射36同类药物毒扁豆碱毒扁豆碱physostigmine溴吡斯的明溴吡斯的明pyridostigmine bromide苄吡溴铵苄吡溴铵benzpyrinium bromide毒性只有溴新斯的明的1/537不可逆

8、胆碱酯酶抑制剂AChE被一些特殊基团酰化，生成的酯不易水解在相当长一段时间酶处于失活状态使体内ACh浓度增高引起支气管收缩，继之惊厥，最终死亡常用作杀虫剂和战争毒气38杀虫剂对酸磷对酸磷苯硫磷苯硫磷马拉硫磷马拉硫磷39军用毒气塔崩塔崩沙林沙林梭曼梭曼40非典型的抗胆碱酯酶药典型的抗胆碱酯酶药药物本身是胆碱酯酶的底物非典型的抗胆碱酯酶药药物不是胆碱酯酶的底物可逆性的占据酶的活性部位，使之在一定时间内不能催化乙酰胆碱的水解主要用于治疗阿尔茨海默症和老年痴呆41他克林他克林 tacrine盐酸多奈哌齐盐酸多奈哌齐donepezil hydrochloride42本节重点药物溴新斯的明AChE可逆性抑

9、制剂间接作用的拟胆碱药代谢产物是水解产物43第二节 抗胆碱药anticholinergic drugs44抗胆碱药的分类抗胆碱药按作用部位分类M受体拮抗剂抑制腺体分泌，散瞳，加速心率，松弛支气管和胃肠道平滑肌N受体拮抗剂N1受体阻滞剂 降血压N2受体阻滞剂 肌肉松弛药，辅助麻醉45硫酸阿托品硫酸阿托品(atropine sulphate)茄科生物碱类M受体拮抗剂46结构特点莨菪醇和莨菪酸形成酯称为莨菪碱(hyoscyamine)又名天仙子胺*手性碳，阿托品是莨菪碱的外消旋体莨菪醇莨菪醇莨菪酸莨菪酸*47托品Tropine的立体化学椅式构象椅式构象船式构象船式构象托烷（莨菪烷）托烷（莨菪烷）Tr

10、opane有两个手性碳原子有两个手性碳原子C-1和和C-5，但由于内消旋而无旋光性。但由于内消旋而无旋光性。托品有托品有3个手性碳原子个手性碳原子C-1、C-3和和C-5，由于内消旋也无旋光性。，由于内消旋也无旋光性。48托品酸的立体化学 天然：天然：S-(-)-托品酸托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生托品酸在分离提取过程中极易发生 消旋化，消旋化，故故Atropine为外消旋体。为外消旋体。左旋体抗左旋体抗M胆碱作用比消旋体强胆碱作用比消旋体强2倍倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体左旋体的中枢兴奋作用比右旋体 强强850倍，毒性更大倍，毒性更大 所以临床用更安全、也更易制备的所以临床用更安

11、全、也更易制备的 外消旋体。外消旋体。49阿托品的来源从植物中提取或全合成从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中提取粗品经氯仿回流，或冷稀碱处理外消旋化50理化性质碱性阿托品碱性较强，水溶液能使酚酞呈红色水解性酯键在中性和弱酸性条件下稳定碱性条件下易水解，生成莨菪醇和消旋的莨菪酸51Vitali 反应莨菪酸莨菪酸的特异性反应初显紫色，后转暗红色，最后颜色消失Vitali反应52体内代谢阿托品在肝脏代谢几种代谢物，包括托品和托品酸53作用临床应用治疗各种内脏绞痛麻醉前给药眼科用于睫状肌炎症和散瞳解毒(有机磷类中毒)常引起多种不良反应药理作用广泛54阿托品的结构改造缺点具有外周和中枢M受体拮抗作用对M1、

12、M2受体缺乏选择性做成季铵盐季铵盐降低酯溶性，难于透过血脑屏障，无中枢作用55阿托品结构改造的产物56茄科生物碱类M受体拮抗剂 阿托品阿托品Atropine 东莨菪碱东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱樟柳碱Anisodine 57Scopolamine的半合成类似物支气管支气管胃肠道胃肠道58合成的M受体拮抗剂59溴丙胺太林溴丙胺太林(propantheline bromide)普鲁本辛(probanthine)溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-2-(9H-占吨-9-甲酰氧基)乙基-2-丙铵N-Methyl-N-(1-methylethyl)-

13、N-2-(9H-xanthen-9-ylcarbonyloxy)ethyl-2-propanaminium bromide60溴丙胺太林的作用较强的抗外周抗外周M受体作用受体作用弱的神经节阻断作用对胃肠道平滑肌有选择性61合成M受体拮抗剂药效基本结构：氨基乙醇酯药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断酰基上的大基团：阻断M受体功能受体功能 合成M受体拮抗剂的结构通式62合成M受体拮抗剂的构效关系1、R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成

14、三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。63合成M受体拮抗剂的构效关系2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。64合成M受体拮抗剂的构效关系3、X是酯键-COO-，氨基醇酯类 X是-O-，氨基醚类 将X去掉且R3为OH，氨基醇类 将X去掉且R3为H，R1为酚苯基 氨基酚类 X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类 65格隆溴铵格隆溴铵 奥芬那君奥芬那君 丙环定丙环定 托特罗定托特罗定 托吡卡胺托吡卡胺 异丙碘铵异丙碘铵 66合成M受体

15、拮抗剂的构效关系4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。5、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在24个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。67M受体亚型选择性拮抗剂对M受体亚型有选择性选择性哌仑西平和替仑西平选择性拮抗胃肠道M1受体对平滑肌、心肌、唾液腺等M受体亲和力低哌仑西平哌仑西平 Pirenzepine 替仑西平替仑西平Telenzepine 68M受体亚型选择性拮抗剂 奥腾折帕奥腾折帕 Otenzepad 喜巴辛喜巴辛 Himbacine M2，窦性心动过缓，心传导阻滞，窦性心动过缓，

16、心传导阻滞 69M受体亚型选择性拮抗剂 索非那新索非那新 Solifenacin 达非那新达非那新 Darifenacin M3，尿频、尿失禁，尿频、尿失禁 70N受体拮抗剂71N受体拮抗剂 nicotinic receptor antagonists N受体的结构及功能神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。72N受体的结构 配体门控受体家族，本身既是

17、受体，又是离子通道。神经节和肾上腺髓质为N1受体亚型，骨骼肌为N2受体。由五个亚基围成一个百合花瓣状的中部较细的跨细胞膜通道。随分布不同两个亚基的类型和数目有所不同。每一个亚基都有四段疏水性的跨膜区（M1-M4），第二跨膜区M2在通道内壁表面。73N受体5个亚基及其跨膜结构 74乙酰胆碱激动N受体打开离子通道的机制 在每个在每个 亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点，当亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点，当乙酰胆碱与这两个位点结合后，离子通道发生变构，从关闭乙酰胆碱与这两个位点结合后，离子通道发生变构，从关闭状态变为开放状态，产生状态变为开放状态，产生Na、Ca2内流，内流，K外流，

18、使细外流，使细胞膜去极化，从而发挥相应功能。胞膜去极化，从而发挥相应功能。75神经肌肉阻断剂neuromuscular blocking agents去极化型（depolarizing）肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。非去极化型非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。76nondepolarizing neuromuscular blockin

19、g agents 生物碱类N受体拮抗剂 氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵 77氯筒箭毒碱Tubocurarine Chloride 化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类，为单季铵结构，另一氮原子为叔胺盐。临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。现制成注射液用于腹部外科手术。78氯筒箭毒碱Tubocurarine Chloride 有两个手性中心（a和b），有活性的右旋体a为S-构型，b为R-构型，a和b上的各一个氢原子互呈反式。分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向，整个分子呈折叠构象。甲基化得到的双季铵结构，作用强于单季铵

20、9倍。两个季铵氮原子间隔1012个碳原子是活性必需的。79生物碱类N受体拮抗剂的优化目的：保持或强化活性，降低毒性保留药效结构双季铵结构 两个季铵氮原子间相隔1012个原子 季铵氮原子上有较大取代基团 含有苄基四氢异喹啉结构 软药原理，加速药物代谢 80Hofmann消除反应 81生物碱类N受体拮抗剂的优化 以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母体，在季铵氮原子的位上引入吸电子的酯基 82苯磺阿曲库铵Atracurium Besylate 避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。其非去极化型肌松作

21、用应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。其非去极化型肌松作用强度约为强度约为d-Tubocurarine Chloride的的1.5倍，起效快（倍，起效快（12 min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。无蓄积性，是比较安全的肌松药。83Soft drugSoft drug is compound that is degraded in vivo to predictable non-toxic and inactive metabolites,after having achieved its therap

22、eutic role.84阿曲库铵 的主要代谢方式：a:Hofmann消除反应 b:酯水解反应 85阿曲库铵的同型药物 Atracurium分子结构中有4个手性中心，以1R-cis，1R-cis的顺苯磺阿曲库铵（Cisatracurium Besilate）活性最强，为Atracurium Besilate的3倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。86阿曲库铵的同型药物87泮库溴铵Pancuronium Bromide1，1-3，17-双-（乙酰氧基）-5-雄甾烷-2，16-二基双-1-甲基哌啶鎓二溴化物 5雄甾烷双季铵衍生物无雄性激素作用 大手术辅助药首选药物 2S，3S，5S，8R

23、，9S，10S，13S，14S，16S，17R 88Pancuronium Bromide的同型药物维库溴铵维库溴铵 Vecuronium Bromide 罗库溴铵罗库溴铵 Rocuronium Bromide 哌库溴铵哌库溴铵 Pipecuronium Bromide 瑞帕库溴铵瑞帕库溴铵 Rapacuronium Bromide 89第三节 肾上腺素受体激动剂Adrenergic receptor agonists90肾上腺素能神经递质交感神经节后神经元的神经递质为去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)其他肾上腺素能神经递质还包括锥体外系的多巴胺肾上腺髓质的肾上腺素91肾上腺素

24、能神经递质的生物合成92去甲肾上腺素的合成、储存和摄取囊泡vesicles儿茶酚氧位甲基转移酶 COMT交感神经末梢效应器细胞单氨氧化酶 MAO93去甲肾上腺素的代谢94肾上腺素受体的分类三种工具药去甲肾上腺素(norepinephrine)肾上腺素(epinephrine)异丙肾上腺素(isoproterenol)两大类肾上腺素受体 和受体受体norepinephrine epinephrine isoproterenol 受体与受体刚好相反95肾上腺素受体肾上腺素受体分为两大类受体：1（1A，1B，1D）2（2A，2B，2C）受体：1，2，3肾上腺素受体的所有已知亚型都属于G蛋白偶联受体超

25、家族G蛋白偶联受体超家族均由三部分构成：受体蛋白、G蛋白、效应器酶系或离子通道。不同的肾上腺素受体亚型偶联的G蛋白种类不同，激活的酶系不同，产生的第二信使物质也不同 96受体亚型1受体增强心肌收缩增加自主活动收缩平滑肌2受体抑制心血管活动抑制NA、Ach和胰岛素的分泌减少NA更新及使血小板凝聚收缩平滑肌97受体亚型1受体增强心肌收缩力扩张冠状动脉和松弛肠肌2受体扩张血管和支气管使子宫松弛98拟肾上腺素药物的分类直接作用药物直接作用药物直接与、受体相互作用，兴奋受体产生效应间接作用药物不与受体结合，促进肾上腺素能神经末梢释放递质，增大受体周围NA的浓度混合作用药物混合作用药物直接作用和间接作用兼

26、而有之99-受体激动剂-和-受体激动剂1-和2-受体激动剂1-受体激动剂2-受体激动剂这些药物绝大部分具有苯乙醇胺苯乙醇胺或其类似物苯基咪唑啉苯基咪唑啉的基本结构，区别在于苯环上羟基、取代胺基和侧链上取代基的变化。100-和-受体激动剂肾上腺素肾上腺素 Epinephrine 麻黄碱麻黄碱 Ephedrine 苯丙醇胺苯丙醇胺 Phenylpropanolamine 多巴胺多巴胺 Dopamine 1011-和2-受体激动剂去甲肾上腺素去甲肾上腺素 Norepinephrine 间羟胺间羟胺 Metaraminol 四氢唑啉四氢唑啉 Tetrahydrozoline 噻洛唑啉噻洛唑啉 Xylo

27、metazoline 102 1-受体激动剂去氧肾上腺素去氧肾上腺素 Phenylephrine 甲氧明甲氧明 Methoxamine 昔奈福林昔奈福林 Synephrine 去甲苯福林去甲苯福林 Norfenefrine 1032-受体激动剂羟甲唑啉羟甲唑啉 Oxymetazoline（外周）（外周）可乐定可乐定 Clonidine（中枢）（中枢）甲基多巴甲基多巴 Methyldopa（中枢）（中枢）胍法新胍法新 Guanfacine（中枢）（中枢）104重点药物肾上腺素盐酸麻黄碱沙丁胺醇105肾上腺素肾上腺素(epinephrine)肾碱(R)-4-2-(甲氨基)-1-羟基乙基-1,2-苯

28、二酚106肾上腺素的全合成107肾上腺素的还原性邻苯二酚邻苯二酚的结构，赋予了肾上腺素具有较强的还原性，遇空气中的氧和其他弱氧化剂，均能被氧化108-碳的构型翻转-碳以R-构型为活性体109肾上腺素的代谢代谢过程与代谢过程与NE相似相似COMT：儿茶酚氧位甲基转移酶MAO：单氨氧化酶AR：醛还原酶AD：醛脱氢酶110肾上腺素的作用同时具有较强的受体和受体兴奋作用过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救制止鼻粘膜和牙龈出血与局部麻醉药合用可减少其毒副作用，较少手术部位的出血常用剂型易被消化液分解，不宜口服盐酸或酒石酸盐注射液111Epinephrine的前药地匹福林地匹福林 Dipivefrin：

29、稳定性增强稳定性增强 透膜吸收改善透膜吸收改善 作用时间延长作用时间延长 治疗开角型青光眼治疗开角型青光眼 112麻黄碱的作用属于混合作用型药物 苯环上不带有酚羟基苯环上不带有酚羟基，不受COMT的影响，虽作用强度较肾上腺素为低，但作用时间比后者大大延长，且具有较强的中枢兴奋作用。-碳上带有一个甲基碳上带有一个甲基，因空间位阻不易被单胺氧化酶代谢脱胺，也使稳定性增加，作用时间延长。但-碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大。有两个手性中心有两个手性中心113Ephedrine的立体异构体（-）Ephedrine的绝对构型为的绝对构型为1R2S，是四个异构体中活性最强的，是四个异构体中活性最强的，为

30、临床主要药用异构体。为临床主要药用异构体。b b-碳构型反转的伪麻黄碱（碳构型反转的伪麻黄碱（+）Pseodoephedrine（1S2S），没有），没有直接激动肾上腺素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小，直接激动肾上腺素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小，有些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。有些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。114麻黄碱的制备目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用发酵法制取。115-受体激动剂1-和2-受体激动剂：副反应大1-受体激动剂：强心药2-受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及

31、血管痉挛性疾病。N上取代基对-和-受体效应的相对强弱有显著影响。使-效应增强最有效的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基异丙基、叔丁基和环戊基。1162-受体激动剂沙丁胺醇沙丁胺醇 Salbutamol 马布特罗马布特罗 Mabuterol 瑞普特罗瑞普特罗 Reproterol 利托君利托君 Ritodrine 117苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的构效关系 118谢谢119谢谢观看/欢迎下载BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH