01第一章 药物毒理学的原理mhq.pptx
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1、 药物毒理学药物毒理学 Drug toxicology 实验药理与毒理学教研室实验药理与毒理学教研室 李李 才才5/10/20231oo第一节第一节第一节第一节 概述概述概述概述oo第二节第二节第二节第二节 药物对机体毒性作用的一般规律药物对机体毒性作用的一般规律药物对机体毒性作用的一般规律药物对机体毒性作用的一般规律oo第三节第三节第三节第三节 影响药物毒性作用的因素影响药物毒性作用的因素影响药物毒性作用的因素影响药物毒性作用的因素oo第四节第四节第四节第四节 毒理学基本概念结论毒理学基本概念结论毒理学基本概念结论毒理学基本概念结论oo第五节第五节第五节第五节 表示毒性的常用参数表示毒性的常
2、用参数表示毒性的常用参数表示毒性的常用参数第一章第一章 药物毒理学的基本原理药物毒理学的基本原理5/10/20232第一节第一节 概述概述一、一、药物毒理学药物毒理学 概念概念概念概念 是研究药物在一定条件下对生物体的损害是研究药物在一定条件下对生物体的损害是研究药物在一定条件下对生物体的损害是研究药物在一定条件下对生物体的损害作用,并对药物毒性作用进行定性、定量评作用,并对药物毒性作用进行定性、定量评作用,并对药物毒性作用进行定性、定量评作用,并对药物毒性作用进行定性、定量评价以及对靶器官毒性作用机理研究的一门科价以及对靶器官毒性作用机理研究的一门科价以及对靶器官毒性作用机理研究的一门科价以
3、及对靶器官毒性作用机理研究的一门科学。学。学。学。药物毒理学药物毒理学5/10/20233药物的毒性是由许多可变因素决定的药物的毒性是由许多可变因素决定的药物的吸药物的吸收途径收途径在生物体在生物体内的运转内的运转体内的生体内的生物转化物转化药物的排药物的排泄过程泄过程概概 述述药物毒理学药物毒理学药物的理药物的理化性质化性质毒性反应是否可逆毒性反应是否可逆5/10/20234第一节第一节 概述概述一、一、药物毒理学药物毒理学 概念概念概念概念药物毒理学与药理学的区别药物毒理学与药理学的区别药物毒理学与药理学的区别药物毒理学与药理学的区别 药物毒理学药物毒理学研究药物的毒性,探讨药物对研究药物
4、的毒性,探讨药物对人的危害及防止发生危害的人的危害及防止发生危害的安全剂量安全剂量。药理学药理学研究药物的治疗作用及其研究药物的治疗作用及其有效剂量有效剂量。从而发挥其在预防、治疗或诊断疾病中的效能。从而发挥其在预防、治疗或诊断疾病中的效能。概概 述述药物毒理学药物毒理学5/10/20235第一节第一节 概述概述一、一、药物毒理学药物毒理学 二、药物毒理学研究目的二、药物毒理学研究目的5/10/202361了解药物的毒性反应了解药物的毒性反应 药物是用于防病治病,但它具有药物是用于防病治病,但它具有两重性两重性,即,即药物有益作用,造福于人类。另一方面,药物药物有益作用,造福于人类。另一方面,
5、药物对人产生一定的有害作用(对人产生一定的有害作用(harmful-effect),),这种有害作用有赖于药物毒理学工作者加以分这种有害作用有赖于药物毒理学工作者加以分析阐述。析阐述。研究目的研究目的5/10/202372确定药物毒作用的靶组织或靶器官,进确定药物毒作用的靶组织或靶器官,进 而确定药物毒性作用的机制而确定药物毒性作用的机制 药物并不是对所有组织或器官都具有同等强药物并不是对所有组织或器官都具有同等强 度的作用,靶器官的确定往往有助于分析毒性作度的作用,靶器官的确定往往有助于分析毒性作用机制。用机制。毒性机制的研究是药物毒理学研究的一毒性机制的研究是药物毒理学研究的一个中心环节,
6、个中心环节,它既对已发现的毒性作用的性质加它既对已发现的毒性作用的性质加深深认识,同时,也可指导进一步的毒性研究工认识,同时,也可指导进一步的毒性研究工作,作,为临床上的安全用药提供一定的安全保证。为临床上的安全用药提供一定的安全保证。研究目的研究目的5/10/202383确定毒性作用的剂量范围确定毒性作用的剂量范围 即即确定治疗的安全范围,确定治疗的安全范围,在这方面的研究意在划在这方面的研究意在划分毒物与药物的界限分毒物与药物的界限,即了解即了解“剂量剂量-反应反应”关系。关系。研究目的研究目的 (1 1)有助于评价一个药物的开发价值。一个新研制出来的有助于评价一个药物的开发价值。一个新研
7、制出来的化合物如果其化合物如果其治疗剂量治疗剂量与与中毒剂量中毒剂量十分接近,毫无疑问它作为十分接近,毫无疑问它作为药物而开发利用的价值就几乎不存在了;药物而开发利用的价值就几乎不存在了;对于药物的这一特性的了解对于药物的这一特性的了解对于药物的这一特性的了解对于药物的这一特性的了解 (2 2)有助于临床医生合理用药。有助于临床医生合理用药。“只有安全的医生而只有安全的医生而从来就没有安全的药物从来就没有安全的药物”,而这种安全的医生来源于对药,而这种安全的医生来源于对药物毒理学这部分知识的详尽了解。物毒理学这部分知识的详尽了解。5/10/202394 4了解药物的毒性作用是否具有可了解药物的
8、毒性作用是否具有可逆逆性性 一个药物的毒性是否可逆,在停药或采取某一个药物的毒性是否可逆,在停药或采取某些治疗后,被毒性损害的生理功能,是否可以些治疗后,被毒性损害的生理功能,是否可以恢复也是至关重要的问题之一,在新药的开发恢复也是至关重要的问题之一,在新药的开发中也是决定一个药物命运的重要依据之一。中也是决定一个药物命运的重要依据之一。研究目的研究目的5/10/2023105 5研究解毒药及药物中毒后的解救措施研究解毒药及药物中毒后的解救措施 随着科学的发展,随着科学的发展,解毒药解毒药被赋予了新的意义。被赋予了新的意义。对这方面知识的了解是基于前述的毒性作用及对这方面知识的了解是基于前述的
9、毒性作用及其机制的基础之上的,同时也有赖于现代医药其机制的基础之上的,同时也有赖于现代医药学知识的综合应用,是现代药物毒理学研究中学知识的综合应用,是现代药物毒理学研究中的一个较高层次的研究领域。的一个较高层次的研究领域。研究目的研究目的5/10/2023116.6.通过对动物实验的重复给药,为阐明药通过对动物实验的重复给药,为阐明药 物的毒性作用及疗效机制提供线索物的毒性作用及疗效机制提供线索 作为药物开发研究的毒理学组成部分,从方作为药物开发研究的毒理学组成部分,从方法学上看其特点,其中较长时间地重复给药是法学上看其特点,其中较长时间地重复给药是临临床前药理学床前药理学所不能及的。所不能及
10、的。研究目的研究目的5/10/2023127.7.为生命科学提供资料为生命科学提供资料 由于药物毒理学在上述几个方面研究的深由于药物毒理学在上述几个方面研究的深入,也可以补充或更新遗传学,分子生物学领域入,也可以补充或更新遗传学,分子生物学领域的知识。的知识。研究目的研究目的5/10/2023138.8.开发新药开发新药 很明显,随着对药物毒性作用的深入了解,很明显,随着对药物毒性作用的深入了解,从毒理学研究中很有可能从毒理学研究中很有可能“偶然偶然”发现新的治疗发现新的治疗作用的药物。例如氯丙嗪,青霉素等。作用的药物。例如氯丙嗪,青霉素等。研究目的研究目的5/10/202314第一节第一节
11、概述概述一、一、药物毒理学药物毒理学 二、药物毒理学研究目的二、药物毒理学研究目的三、药物毒理学研究的意义三、药物毒理学研究的意义5/10/2023151.1.正确理解药物和毒物的辩证关系正确理解药物和毒物的辩证关系研究的意义研究的意义 药物的治疗作用与毒性作用是对立统一的矛盾药物的治疗作用与毒性作用是对立统一的矛盾体。体。“神农尝百草,一日遇七十毒神农尝百草,一日遇七十毒”。从药物治。从药物治疗作用发现的时候,对其毒性的认识亦相伴行。疗作用发现的时候,对其毒性的认识亦相伴行。5/10/202316药物是一把双刃剑药物是一把双刃剑 毒理学实验研究的奠基人毒理学实验研究的奠基人 Paracels
12、us(14931541年年)曾说:所有物质都是毒物,剂量曾说:所有物质都是毒物,剂量将它们区分为将它们区分为毒物毒物和和药物药物。5/10/202317安全合理用药安全合理用药药物是一把双刃剑药物是一把双刃剑药物毒理学药物毒理学Pharmacology治病治病Drug Toxicology致病致病药药 理理 学学在常用剂量下在常用剂量下在常用剂量下在常用剂量下当剂量过高、用药时当剂量过高、用药时当剂量过高、用药时当剂量过高、用药时间过长或用药者本身间过长或用药者本身间过长或用药者本身间过长或用药者本身为过敏体质时为过敏体质时为过敏体质时为过敏体质时5/10/2023181.1.正确理解药物和毒
13、物的辩证关系正确理解药物和毒物的辩证关系 毒素毒素药物毒理学研究的意义药物毒理学研究的意义植物性植物性(毒草、毒芹毒草、毒芹)动物性动物性(蛇毒、蝎毒、蜂毒蛇毒、蝎毒、蜂毒)矿物性矿物性(砷、铅砷、铅)一方面发掘这些物质的治疗作用;另一方面一方面发掘这些物质的治疗作用;另一方面发现预防毒性及解毒的方法。发现预防毒性及解毒的方法。5/10/2023192.2.药品是一种特殊的商品,涉及药品药品是一种特殊的商品,涉及药品的特殊性的特殊性 药物药物作为商品与其他化学物质相比较,它与作为商品与其他化学物质相比较,它与人类的关系是较为密切的。一般来讲,使上市新人类的关系是较为密切的。一般来讲,使上市新药
14、在临床剂量下无毒或毒性很小,对保证患者的药在临床剂量下无毒或毒性很小,对保证患者的安全有重大意义。安全有重大意义。研究的意义研究的意义5/10/2023203.3.从经济学角度考虑药物毒理学研究的意义从经济学角度考虑药物毒理学研究的意义 在新药的开发研制阶段,药物的毒性研究与安在新药的开发研制阶段,药物的毒性研究与安全性评价尤为重要,一个药物的开发往往要花费全性评价尤为重要,一个药物的开发往往要花费成大量资金,因而应成大量资金,因而应尽尽可能可能早早地发现毒性作用。地发现毒性作用。如果开发早期不能揭示和预测新化合物的潜在如果开发早期不能揭示和预测新化合物的潜在危害,则会对进一步开发研究带来不良
15、影响甚至危害,则会对进一步开发研究带来不良影响甚至是严重的后果。是严重的后果。研究的意义研究的意义5/10/202321o抗(乙肝)病毒化合物非阿尿苷(抗(乙肝)病毒化合物非阿尿苷(FlAu)人人 动动 物物 在在DNA中积累中积累并引起线粒体障碍并引起线粒体障碍 o迟发性肝毒性迟发性肝毒性由美国麦由美国麦姆利癌症姆利癌症中心开发。中心开发。1993年美年美国国NIH在在进行为期进行为期24周、加周、加大剂量的大剂量的II期临床期临床试验时试验时(1515位病人中位病人中7 7人出现了肝衰竭,人出现了肝衰竭,需要肝移植,其中需要肝移植,其中5 5人死亡人死亡)。)。5/10/202322o因此
16、,非阿尿苷被停止试验。说明虽然在长期因此,非阿尿苷被停止试验。说明虽然在长期临床试验前已经进行了大量动物实验,但在临临床试验前已经进行了大量动物实验,但在临床试验中新药仍可能出现不良反应。床试验中新药仍可能出现不良反应。o那么,是不是已经发生严重不良反应的药品都那么,是不是已经发生严重不良反应的药品都应该停止生产?应该停止生产?o不是!这取决于获益与风险的综合衡量。不是!这取决于获益与风险的综合衡量。5/10/202323第一节第一节 概述概述一、一、药物毒理学药物毒理学 二、药物毒理学研究目的二、药物毒理学研究目的三、药物毒理学研究的意义三、药物毒理学研究的意义四、药物毒理学的任务四、药物毒
17、理学的任务5/10/202324药物毒理学的任务药物毒理学的任务o药物毒理学主要进行药物的安全性评价,探讨:药物毒理学主要进行药物的安全性评价,探讨:药物对靶器官的毒性作用机药物对靶器官的毒性作用机制;制;对人的危害对人的危害;安全剂量安全剂量 没有这门科学,人们就无法去认识对人类健康具没有这门科学,人们就无法去认识对人类健康具有潜在危险的药物。有潜在危险的药物。药物毒理学的任务药物毒理学的任务5/10/202325海豹肢畸形海豹肢畸形5/10/202326镇静催眠药;治疗妊娠呕吐镇静催眠药;治疗妊娠呕吐药害事件药害事件 1.沙利度胺与海豹畸形沙利度胺与海豹畸形药物药物药物毒理学的任务药物毒理
18、学的任务作用作用国家国家危害危害意义意义沙利度胺(沙利度胺(thalidomide),反应停),反应停1957年上市,婴儿海豹肢畸形年上市,婴儿海豹肢畸形12000余例余例德国等国家德国等国家加强新药临床前药物毒理学评价加强新药临床前药物毒理学评价1961年年11月在世界各国陆续被强制撤回月在世界各国陆续被强制撤回原因原因软骨发育不全,长骨生长受阻软骨发育不全,长骨生长受阻处理处理5/10/202327相关链接相关链接o两位英雄两位英雄麦克布里德(澳大利亚)麦克布里德(澳大利亚)凯尔西(美国凯尔西(美国FDAFDA工作人员)工作人员)o19981998年又重新将沙利度胺上市,用于治疗麻风年又重
19、新将沙利度胺上市,用于治疗麻风结节性红斑及某些癌症结节性红斑及某些癌症5/10/202328乙烯雌酚乙烯雌酚(stibestrol),乙底酚乙底酚,人造求偶素;人造求偶素;药害事件药害事件 2.2.乙烯雌酚与少女阴道癌乙烯雌酚与少女阴道癌药物药物药物毒理学的任务药物毒理学的任务时间时间国家国家危害危害意义意义1966-1972年;年;作用作用保胎;保胎;美国;美国;少女阴道癌少女阴道癌(8-25岁岁,91 例例)(迟发性毒作用迟发性毒作用);“乙烯雌酚乙烯雌酚”女儿较其他人患阴道癌的危女儿较其他人患阴道癌的危险性高险性高132倍。倍。加强新药临床前药物毒理学评价。加强新药临床前药物毒理学评价。
20、5/10/202329二甘醇的磺胺酏剂;二甘醇的磺胺酏剂;药害事件药害事件 3.3.磺胺酏剂与肾脏损害磺胺酏剂与肾脏损害药物药物药物毒理学的任务药物毒理学的任务国家国家危害危害治疗感染性疾病;治疗感染性疾病;作用作用美国田纳西州的马森吉尔药厂,未经批准,美国田纳西州的马森吉尔药厂,未经批准,采用工业溶剂二甘醇代替酒精;采用工业溶剂二甘醇代替酒精;肾功能衰竭肾功能衰竭358人,死亡人,死亡107人。人。1937年;年;时间时间原因原因二甘醇在体内经氧化代谢成草酸致肾损害;二甘醇在体内经氧化代谢成草酸致肾损害;5/10/202330西立伐他汀钠片,拜斯停;西立伐他汀钠片,拜斯停;药害事件药害事件
21、4.拜斯停与横纹肌溶解症拜斯停与横纹肌溶解症药物药物药物毒理学的任务药物毒理学的任务时间时间厂家厂家危害危害1997年上市;我国年上市;我国1999年进口;年进口;FDA于于2001年年8月月8日,我国于日,我国于2001年年8月月9日,禁日,禁止使用拜斯停。止使用拜斯停。单用或与吉非罗齐合用治疗高脂单用或与吉非罗齐合用治疗高脂/胆固醇血症胆固醇血症作用作用德国拜尔公司;德国拜尔公司;横纹肌溶解症,肾损害(全球横纹肌溶解症,肾损害(全球52例);例);5/10/202331药害事件药害事件 5.盐酸苯丙醇胺与脑卒中盐酸苯丙醇胺与脑卒中药物毒理学的任务药物毒理学的任务盐酸苯丙醇胺(盐酸苯丙醇胺(
22、PPA);含于多种感冒药含于多种感冒药(当时的康泰克、康得、感冒灵胶囊)(当时的康泰克、康得、感冒灵胶囊)及减肥药中;及减肥药中;药物药物时间时间药厂药厂危害危害作用作用治疗鼻塞;治疗鼻塞;FDA于于 2000 年年 11 月月 6 日,我国于日,我国于 2000 年年 11月月14日撤销一切含日撤销一切含PPA的制剂;的制剂;服用含服用含PPA药品的病人比不服用的病人药品的病人比不服用的病人患出血性脑卒中的机会高出患出血性脑卒中的机会高出50%。中美史克;中美史克;5/10/202332如庆大霉素如庆大霉素,卡那霉素卡那霉素,新霉素新霉素,红霉素红霉素,万古万古霉素等;霉素等;严重的药害事件
23、使人们认识到新药临严重的药害事件使人们认识到新药临床前等药物毒理学研究的重要意义。床前等药物毒理学研究的重要意义。药物毒理学的任务药物毒理学的任务药害事件药害事件 6.氨基糖苷类抗生素与耳聋氨基糖苷类抗生素与耳聋药物药物时间时间危害危害作用作用治疗感染性疾病;治疗感染性疾病;我国聋哑儿童我国聋哑儿童180180万,药物致聋哑占万,药物致聋哑占60%60%,约约100100万。万。截至截至19901990年;年;5/10/202333药物毒理学的任务药物毒理学的任务药物毒理学的任务药物毒理学的任务o特别是现代新药不断问世的今天,如果没有药特别是现代新药不断问世的今天,如果没有药物毒理学这门科学对
24、所生产的药物毒性进行全物毒理学这门科学对所生产的药物毒性进行全面深入的研究,药政部门是不会受理的。面深入的研究,药政部门是不会受理的。5/10/202334第一节第一节 概述概述一、一、药物毒理学药物毒理学 二、药物毒理学研究目的二、药物毒理学研究目的三、药物毒理学研究的意义三、药物毒理学研究的意义四、药物毒理学的任务四、药物毒理学的任务五、药物毒理学研究的内容五、药物毒理学研究的内容5/10/2023351.1.药物对靶器官毒性作用机药物对靶器官毒性作用机制制的研究的研究 肝脏肝脏 肾脏肾脏 包括包括 神经神经 内分泌内分泌 呼吸系统呼吸系统 胃肠道胃肠道药物毒理学研究的内容药物毒理学研究的
25、内容5/10/2023362.2.对药物进行一般毒性试验的研究对药物进行一般毒性试验的研究 急性毒性试验急性毒性试验 包括包括 长期毒性试验长期毒性试验 局部毒性试验局部毒性试验药物毒理学研究的内容药物毒理学研究的内容5/10/2023373.3.对药物进行特殊毒性试验的研究对药物进行特殊毒性试验的研究 一般生殖试验一般生殖试验 生殖毒性试验生殖毒性试验 致畸试验致畸试验 围产期试验围产期试验包括包括 致突变试验致突变试验 致癌试验致癌试验 药物依赖性试验药物依赖性试验 毒性试验中的病理学检查毒性试验中的病理学检查药物毒理学研究的内容药物毒理学研究的内容5/10/202338 药物毒理学研究的
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