公用工程系统及验证自检22074.pptx

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1、公用工程与验证系统自检北京齐力佳科技有限公司北京齐力佳科技有限公司陈陈 晓晓 诗诗 技术总监技术总监20062006年年9 9月月8 8日日 长沙长沙主要内容 第一部分第一部分 概述概述 -规范对公用工程的要求规范对公用工程的要求 -规范对验证的要求规范对验证的要求 第二部分第二部分 如何实施公用工程系统及验证自检如何实施公用工程系统及验证自检 -厂房设施厂房设施 -空调净化系统空调净化系统 -工艺用水系统工艺用水系统-工艺验证工艺验证 -清洁验证清洁验证 -案例分析案例分析第一部分 概述 规范对公用工程要求规范对公用工程要求 规范对验证的要求规范对验证的要求 第一节 规范对公用工程要求规范实

2、施的条件 核心核心硬件是基础 重点重点软件是保障人员是关键厂房、设施（公用工程）验证影响实施GMP的重要因素规范中有关厂房设施的要求第八条第八条第八条第八条药品生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地药品生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍。政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍。第九条第九条第九条第九条厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局。同一厂房内以及相邻厂房之间的生产操作进行合

3、理布局。同一厂房内以及相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍。不得相互妨碍。第十条第十条第十条第十条厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。第十一条第十一条第十一条第十一条在设计和建设厂房时，应考虑使用时便于进行在设计和建设厂房时，应考虑使用时便于进行清洁工作。洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、清洁工作。洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。和便

4、于清洁。主要的公用工程 生产厂房空调净化系统工艺用水系统蒸汽其它介质“规范”对验证的要求第五十七条第五十七条第五十七条第五十七条药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。确认、运行确认、性能确认和产品验证。第五十八条第五十八条第五十八条第五十八条产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产

5、一定周期后，应进行再验证。以及生产一定周期后，应进行再验证。第五十九条第五十九条第五十九条第五十九条应根据验证对象提出验证项目、制定验证方应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。证工作负责人审核、批准。第六十条第六十条第六十条第六十条验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。议、批准人等。公用工程/验证的“地位”检查条款统计

6、检查条款统计要素要素检查条款总数检查条款总数*检查条款数检查条款数厂房设施厂房设施93933434（36.636.6）设备设备验证验证6 63 3（5050）公用工程/验证的作用 产品质量厂房/设施公用工程污染风险验证可靠性稳定性重现性GMP的核心“防混淆、防污染、防差错”公用工程/验证的作用 控制最大的污染源控制最大的污染源 -空气空气 -水水 -人体人体 -表面表面 空气：按空气：按GMPGMP概念，空气可定义为概念，空气可定义为“传播污染的媒介传播污染的媒介”。微生物常常依附于尘埃微粒。微生物常常依附于尘埃微粒的表面而悬浮在空气中。的表面而悬浮在空气中。大气中尘粒浓度大气中尘粒浓度场所场

7、所计重浓度计重浓度0.5m0.5m粉尘计数浓度粉尘计数浓度/（个（个/m/m3 3）市中心市中心0.10.10.350.35（15153535）10107 7市郊市郊0.050.050.30.3（8 82020）10107 7田野田野0.010.010.10.1（4 48 8）10107 7 室外大气品质分类 分类分类计重浓度计重浓度0.5m0.5m粉尘计数浓度粉尘计数浓度/（个（个/m/m3 3）清洁地区清洁地区0.150.153.53.510107 7普通地区普通地区0.50.51.81.810108 8污染地区污染地区2.02.01.91.910109 9 污染源-水 水中的水中的污染物

8、污染物 影响因素影响因素矿物质污染矿物质污染微生物污染微生物污染降雨降雨钙盐和镁盐钙盐和镁盐铁盐和锰盐铁盐和锰盐硅酸盐硅酸盐二氧化碳二氧化碳氢化硫氢化硫磷酸盐磷酸盐/硝酸盐硝酸盐铜铜/铝铝/铅铅/砷汞砷汞藻类藻类原生动物原生动物细菌细菌假单胞菌属假单胞菌属革兰氏阴性革兰氏阴性/非发酵菌非发酵菌埃希氏大肠杆菌埃希氏大肠杆菌/大肠群菌大肠群菌腐蚀腐蚀污染污染溶解物溶解物蒸发蒸发沉淀沉淀分解分解 公用工程控制的主要对象 公用工程的控制 -厂房设施 -空调净化系 -工艺用水系统 -其他辅助系统 第二节 规范对验证的要求 第五十七条第五十七条第五十七条第五十七条药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装药品

9、生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。确认、运行确认、性能确认和产品验证。第五十八条第五十八条第五十八条第五十八条产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。以及生产一定周期后，应进行再验证。第五十九条第五十九条第五十九条第五十九条应根据验证对象提出验证项目、制定验证方应根据验证对象提出验证项目、制定

10、验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。证工作负责人审核、批准。第六十条第六十条第六十条第六十条验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。议、批准人等。验证的必要性 取样计划无论怎样完善都是有风险的，不管抽样量多大，总会存在取样计划无论怎样完善都是有风险的，不管抽样量多大，总会存在不合格产品漏检的风险！不合格产品漏检的风险！通过验证的定义，也可以明确地理解

11、验证的目的：通过验证的定义，也可以明确地理解验证的目的：-通过文件依据通过文件依据 -提供高度的保证提供高度的保证 -一种特定的过程将持续稳定地生产出一种特定的过程将持续稳定地生产出 -一种符合其预期规格和品质属性的产品一种符合其预期规格和品质属性的产品验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。符合法规费用节省/保证设备性能保证产品质量验证的重要性 验证质量 质量，安全性以及有效性必须予以设计并贯穿于产品当中质量，安全性以及有效性必须予以设计并贯穿于产品当中 产品质量不能以靠产品检验确定。产品质量不能以靠产品检验确定。工艺过程的每一个步骤均

12、须进行控制，以使得产品能够有效符合其一工艺过程的每一个步骤均须进行控制，以使得产品能够有效符合其一切品质特性及设计规范要求。切品质特性及设计规范要求。*5701*5701企业是否有验证总计划，进行药品生产验证，是否根据验证对象建立验企业是否有验证总计划，进行药品生产验证，是否根据验证对象建立验证小组，提出验证项目，制定验证方案，并组织实施。证小组，提出验证项目，制定验证方案，并组织实施。*5702*5702药品生产验证内容是否包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及药品生产验证内容是否包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更。其变更、设备清洗、主要原辅材料

13、变更。*5703*5703关键设备是否验证。关键设备是否验证。5801 5801生产一定周期后是否进行再验证。生产一定周期后是否进行再验证。5901 5901验证工作完成后是否写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。验证工作完成后是否写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。6001 6001验证过程中的数据和分析内容是否以文件形式归档保存，验证文件是否验证过程中的数据和分析内容是否以文件形式归档保存，验证文件是否包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。公用工程与验证部分缺陷统计缺陷项目缺陷项目缺陷内容缺陷内容1001 16.51001 1

14、6.5厂房是否有防止昆虫和其他动物进入的设施。厂房是否有防止昆虫和其他动物进入的设施。厂房无防止昆虫和其他动物进入的设施。厂房无防止昆虫和其他动物进入的设施。1504 19.31504 19.3空气净化系统是否按规定清洁、维修、保养，并做记录。空气净化系统是否按规定清洁、维修、保养，并做记录。无空气净化系统维修保养记录。无空气净化系统维修保养记录。1602 24.81602 24.8不同洁净级别的相邻区域不同洁净级别的相邻区域/房间之间是否有指示压差的装置，静压差是否符合房间之间是否有指示压差的装置，静压差是否符合规定规定 压差装置的安装及读数不符合规定压差装置的安装及读数不符合规定3401

15、15.13401 15.1纯化水的制备、储存和分配是否有防止微生物滋生和污染的措施。纯化水的制备、储存和分配是否有防止微生物滋生和污染的措施。纯化水防污染措施不力纯化水防污染措施不力 1801 *11.51801 *11.5洁净室（区）的水池、地漏是否对药品产生污染，无菌操作的洁净室（区）的水池、地漏是否对药品产生污染，无菌操作的100100级洁净室级洁净室（区）内是否设置水池及地漏。（区）内是否设置水池及地漏。洁净室（区）的水池、地漏设置不合理。洁净室（区）的水池、地漏设置不合理。6001 81.26001 81.2验证过程中的数据和分析内容是否以文件形式归档保存，验证文件是否包括验验证过程

16、中的数据和分析内容是否以文件形式归档保存，验证文件是否包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。验证文件内容不完整验证文件内容不完整8301 13.88301 13.8企业是否定期组织自检。是否按预定的书面规程对企业是否定期组织自检。是否按预定的书面规程对GMPGMP相关的系统进行重点检相关的系统进行重点检查或全面检查。查或全面检查。企业未按书面规程定期自检企业未按书面规程定期自检8401 27.58401 27.5自检是否有记录。自检报告内容是否符合规定。自检是否有记录。自检报告内容是否符合规定。自检记录不符合规定自检记录不符合规定 说明：有色字体

17、为标准，黑色字体内容为不符合记录。GMP对验证的有关要求 重点强调企业必须进行药品生产验证；强调企业必须进行药品生产验证；强调验证必须有组织，有方案，按照程序开展；强调验证必须有组织，有方案，按照程序开展；对验证的检查侧重放在验证方案、原始验证记录和数据上；对验证的检查侧重放在验证方案、原始验证记录和数据上；对在验证上弄虚作假，将判定该验证资料无效；对在验证上弄虚作假，将判定该验证资料无效；对公用系统、关键设备分别进行逐一验证。其中空调系统、对公用系统、关键设备分别进行逐一验证。其中空调系统、工艺用水系统、过虑系统、清洗消毒效果、灭菌设备的验工艺用水系统、过虑系统、清洗消毒效果、灭菌设备的验证

18、是检查的重点。特别是工艺用水系统、空调的验证要求证是检查的重点。特别是工艺用水系统、空调的验证要求有三个生产周期。有三个生产周期。验证概述 验证是质量保证的一部分，但它与生产一词一起使用就意味着要作大量的事验证是质量保证的一部分，但它与生产一词一起使用就意味着要作大量的事情。情。包括对厂房设施、公用系统和生产工艺的系统化研究，旨在表面它们能否持包括对厂房设施、公用系统和生产工艺的系统化研究，旨在表面它们能否持续稳定的达到要求。续稳定的达到要求。验证本身并不能改善生产工艺。它只能证明生产工艺是用科学方法开发出来验证本身并不能改善生产工艺。它只能证明生产工艺是用科学方法开发出来的并处于受控状态。的

19、并处于受控状态。经过验证的工艺是指能够证明其具有高度的保证能力，确保持续稳定地进行经过验证的工艺是指能够证明其具有高度的保证能力，确保持续稳定地进行生产并使产品质量达到预期设计标准并经过正式批准的生产工艺。生产并使产品质量达到预期设计标准并经过正式批准的生产工艺。再验证是为了确保生产工艺或工艺环境的计划性或意外变更不会对生产工艺再验证是为了确保生产工艺或工艺环境的计划性或意外变更不会对生产工艺和产品质量产生不良影响。和产品质量产生不良影响。分类分类 -对产品质量具有重要影响的变更发生后的再验证。对产品质量具有重要影响的变更发生后的再验证。-定期再验证。定期再验证。关于再验证 在实施影响产品生产

20、工艺方法并可能改变产品特性的变更时，必须进行再验证。在实施影响产品生产工艺方法并可能改变产品特性的变更时，必须进行再验证。要求进行再验证的一些典型变更包括：要求进行再验证的一些典型变更包括：-原料的变更。活性原料和辅料在物理特性如密度、粘度、粒径大小分布和结晶形态的改原料的变更。活性原料和辅料在物理特性如密度、粘度、粒径大小分布和结晶形态的改变都可能对生产工艺过程或产品质量造成影响。变都可能对生产工艺过程或产品质量造成影响。-包装材料的变更。用塑料瓶代替玻璃瓶的包装方法改变，进而可能会影响产品稳定性。包装材料的变更。用塑料瓶代替玻璃瓶的包装方法改变，进而可能会影响产品稳定性。-生产工艺的变更。

21、在混合方式或时间、干燥温度和冷却方法的变更可能会对生产工艺过生产工艺的变更。在混合方式或时间、干燥温度和冷却方法的变更可能会对生产工艺过程或产品质量造成影响。程或产品质量造成影响。-设备（包括计量仪表）变更可能会影响生产工艺和产品，维修和养护（如更换关键部位设备（包括计量仪表）变更可能会影响生产工艺和产品，维修和养护（如更换关键部位的设备部件）可能会影响生产过程。的设备部件）可能会影响生产过程。-生产区域和辅助系统的变更，如生产区域或辅助系统的重新调整或布局可能会导致生产生产区域和辅助系统的变更，如生产区域或辅助系统的重新调整或布局可能会导致生产工艺的变更，辅助系统（如送风系统的维修或维护）可

22、能会改变环境条件，因此需要再验工艺的变更，辅助系统（如送风系统的维修或维护）可能会改变环境条件，因此需要再验证或再确认，特别是对无菌药品。证或再确认，特别是对无菌药品。-在自检或质量审计中或通过生产数据的趋势分析可能会发现意外的变更或偏差。在自检或质量审计中或通过生产数据的趋势分析可能会发现意外的变更或偏差。即使有经验的操作人员按照既定的规程进行正确的作业，也有可能逐渐地发生工艺变更。即使有经验的操作人员按照既定的规程进行正确的作业，也有可能逐渐地发生工艺变更。类似的，设备磨损也可能导致渐近式变更。类似的，设备磨损也可能导致渐近式变更。因此，即使没有发生目的性变更，也应进行再验证。因此，即使没

23、有发生目的性变更，也应进行再验证。再验证如何进行？根据最近验证后收集的历史数据（如中间控制或成品检验结果）制定再验证方案。在对这些历史数据分析总结中，应评估数据发展趋势。对于一些生产工艺如灭菌工艺，应进行附加的工艺试验，以补充历史数据。所要求的试验程度取决于初始验证。进行定期再验证时应注意的因素是否发生了基准处方和生产方法以及批量的变化；是否发生了基准处方和生产方法以及批量的变化；如果是，如果是，是否评估了它们对产品质量的影响？是否评估了它们对产品质量的影响？是否按既定方案和计划对仪表进行检定是否按既定方案和计划对仪表进行检定/校准？校准？是否按照既定方案和计划进行设备预防性维修？是否按照既定

24、方案和计划进行设备预防性维修？SOPsSOPs变更是否恰当？变更是否恰当？是否按照是否按照SOPsSOPs实施？实施？是否执行关于清洁和卫生方面的规程？是否执行关于清洁和卫生方面的规程？分析方法是否发生了变更？分析方法是否发生了变更？实施验证/再验证的先后程序计量器具必须得到检定或校准；实验室环境监测合格；检验仪器和方法得到验证；厂房、公用系统得到验证；关键设备验证；生产工艺验证；清洁验证。合适的验证对药品生产的作用加深对生产工艺的理解，降低偏差风险，确保生产过程的顺利进行。减少质量缺陷成本。降低药品监督部门检查发现GMP偏差的可能性。经过全面验证的工艺，可以更少的中间控制和成品检验。验证的组

25、织及程序 验证的组织机构验证的组织机构验证委员会/领导小组主任（质量总监）工程部、质量部、生产车间质量部、生产车间、工程部工程部、质量部中试室、质量部、生产车间质量部、QC设施、设备验证清洁、消毒验证计量器具校验验证工艺验证检验方法验证验证的组织及程序 验证的组织机构验证领导小组验证小组验证领导小组组长验证小组组长公用系统设备验证小组工艺验证小组检验方法验证小组清洁验证小组验证管理员验证的组织及程序 验证的实施步聚验证的实施步聚成立验证机构验证计划验证方案的起草方案会稿、审核验证方案的批准验证资料整理归档验证证书验证报告验证记录分析、评价验证实施 验证的分类及适用条件验证的分类 前验证（预验证

26、）同步验证 回顾性验证 再验证（强制性、改变性、定期性验证）验证 验证方法的适用性选择 前验证定义：正式投产前的质量活动，系指在新工艺、新产品、新处前验证定义：正式投产前的质量活动，系指在新工艺、新产品、新处方、新设备正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。方、新设备正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。新产品、新处方、新设备等、主要原辅料变更，灭菌设备及关键生新产品、新处方、新设备等、主要原辅料变更，灭菌设备及关键生产工序（如灭菌、无菌灌封等）变更必须采用前验证。产工序（如灭菌、无菌灌封等）变更必须采用前验证。有特殊要求的产品，靠生产控制及成品检验，不足以确保重现性的有

27、特殊要求的产品，靠生产控制及成品检验，不足以确保重现性的工艺或过程；产品的重要生产工艺或过程；历史资料不足，难以进行工艺或过程；产品的重要生产工艺或过程；历史资料不足，难以进行回顾性验证的工艺或过程。回顾性验证的工艺或过程。同步验证的定义：指生产中在某项工艺进行的同时进行的验证，即从同步验证的定义：指生产中在某项工艺进行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以此证明某项工工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以此证明某项工艺达到预计要求的活动艺达到预计要求的活动 特殊监控条件下的试生产。特殊监控条件下的试生产。采用同步验证应具备的条件：有经过验证的检验方法

28、，方法的灵敏采用同步验证应具备的条件：有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选样性等比较好；有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控度及选样性等比较好；有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分；对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握。比较充分；对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握。注：可能会给产品质量带来风险，应慎用。注：可能会给产品质量带来风险，应慎用。验证方法的适用性选择 回顾性验证的定义：指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件回顾性验证的定义：指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性和可靠性的验证。适用性和可靠性的验证。以积累的生产、检

29、验和其它有关历史数据，回顾、分析工艺控制的全过程、证实其以积累的生产、检验和其它有关历史数据，回顾、分析工艺控制的全过程、证实其控制条件的有效性。控制条件的有效性。回顾性验证应具备的条件：足够连续合格批次的生产数据，批次数一般具有回顾性验证应具备的条件：足够连续合格批次的生产数据，批次数一般具有2020个以个以上样本数；有足以进行统计分析的检验结果，且检验方法已经过验证；有完整的批记上样本数；有足以进行统计分析的检验结果，且检验方法已经过验证；有完整的批记录，记录中工艺条件记录明确，且有关偏差的说明；有关的工艺变量是标准的，如原录，记录中工艺条件记录明确，且有关偏差的说明；有关的工艺变量是标准

30、的，如原料标准、洁净区级别、分析方法、微生物控制等始终处于控制状态。料标准、洁净区级别、分析方法、微生物控制等始终处于控制状态。再验证的定义：对产品已经验证的工艺、关键设备、系统或物料在生产一定周期后进再验证的定义：对产品已经验证的工艺、关键设备、系统或物料在生产一定周期后进行的重复验证，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行验证。行的重复验证，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行验证。适用于关键工艺、设备、程控设备在预定生产一定周期后；适用于关键工艺、设备、程控设备在预定生产一定周期后；影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅材料、主要生产设备或影响产品质量的主要因素，如工艺、质

31、量控制方法、主要原辅材料、主要生产设备或生产介质方式改变时；生产介质方式改变时；批次量有数量级的改变；批次量有数量级的改变；趋势分析中发现有系统偏差；趋势分析中发现有系统偏差；政府法规要求。政府法规要求。选择的原则选择的原则 法规的符合性法规的符合性 设备的稳定性及可靠性设备的稳定性及可靠性 产品的质量特性产品的质量特性 控制的准确性控制的准确性 质量风险质量风险 验证的成本验证的成本 验证的范围及对象公用系统验证公用系统验证 空气净化系统空气净化系统 工艺用水系统工艺用水系统 生产工艺及其变更生产工艺及其变更设备验证设备验证检验方法验证检验方法验证清洗验证清洗验证主要原辅材料变更主要原辅材料

32、变更 第二部分如何实施公用工程与验证管理及自检 厂房及工艺布局 空气净化系统 工艺用水系统 验证 第一节 如何实施厂房及工艺布局 如何进行厂房及工艺布局自检 厂房及工艺布局实施要点规范规范 0901 0901 厂房是否按生产工艺流程及其所要求的空气洁净度级别合理布局。厂房是否按生产工艺流程及其所要求的空气洁净度级别合理布局。*1903 *1903 洁净室（区）与非洁净室（区）之间是否设置缓冲设施，洁净室（区）人流，物洁净室（区）与非洁净室（区）之间是否设置缓冲设施，洁净室（区）人流，物流走向是否合理。流走向是否合理。实施要点实施要点 考虑不同剂型生产工艺流程要求考虑不同剂型生产工艺流程要求 考

33、虑生产剂型生产所需的生产功能间、辅助间要求考虑生产剂型生产所需的生产功能间、辅助间要求 产品生产的洁净级别要求产品生产的洁净级别要求 人流的走向合理性人流的走向合理性 物流走向的合理性物流走向的合理性 特殊要求操作间的设置特殊要求操作间的设置 安全安全/防爆防爆 有毒有毒/无毒无毒 有潜在污染风险有潜在污染风险 厂房及工艺布局实施要点 布局布局-与产品与产品/工艺相适宜工艺相适宜合理的设计以规避产品质量风险合理的设计以规避产品质量风险工艺布局应按生产流程及所要求的空气洁净度等级/做到布局合理，紧凑，防止人流、物流的混杂和交叉污染。有利生产操作，并能保证对生产过程进行有效的管理。文件建立平面设计

34、图/SOP，人员进入洁净区/生产区程序，物料进入洁净区/生产区程序。规范附录无菌药品生产洁净级别要求 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂。无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂。1.1.无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求：无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求：(1)(1)最终灭菌药品：最终灭菌药品：100 100级或级或1010，000000级监督下的局部级监督下的局部100100级：大容量注射剂级：大容量注射剂(50(50毫升毫升)的灌封；的灌封；1010，000 000 级：注射剂的稀配、滤过；级：注射剂的稀配、滤过；小容量注射剂的灌封；小容量注射剂的灌封；直接接

35、触药品的包装材料的最终处理。直接接触药品的包装材料的最终处理。100 100，000000级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。(2)(2)非最终灭菌药品：非最终灭菌药品：100 100级或级或1010，000000级背景下局部级背景下局部100100级：灌装前不需除菌滤过的药液配制；注射级：灌装前不需除菌滤过的药液配制；注射剂的灌剂的灌 封、分装和压塞；封、分装和压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。10 10，000000级：灌装前需除菌滤过的药液配制。级：灌装前需除菌滤过的药液配制。100 100，

36、000000级：轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求。级：轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求。(3)(3)其他无菌药品：其他无菌药品：10 10，000000级：供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装。级：供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装。与生产工艺相适应的生产厂房洁净级别规范附录生物制品生产环境的洁净级别要求 98版修订(1)100级：灌装前不经除菌过滤的制品其配制、合并、灌封、冻干、加塞、添加稳定 剂、佐剂、灭活剂等；(2)10，000级：灌装前需经除菌过滤的制品其配制、合并、精制、添加稳定剂、佐剂、灭活剂、除菌过滤、超滤等；体外免疫诊断试剂的阳性血清的分装

37、、抗原抗体分装；(3)100，000级：原料血浆的合并、非低温提取、分装前的巴氏消毒、轧盖及制品最终 容器的精洗等；口服制剂其发酵培养密闭系统环境(暴露部分需无菌操作)；酶联免疫吸附试剂的包装、配液、分装、干燥；胶体金试剂、聚合酶链反应试剂(PCR)、纸片法试剂等体外免疫试剂；深部组织创伤用制品和大面积体表创面用制品的配制、灌装。05修订意见稿（1）100级：生物制品的配制、合并、添加稳定剂、佐剂、灭活剂、除菌过滤、灌封、冻干、加塞等；深部组织创伤和大面积体表创面用制品的配制、灌装；（2）10，000级：生物制品的精制、超滤、注射用制品最终容器的精洗等；（3）100，000级：原料血浆的合并、

38、提取、分装前的巴氏消毒、扎盖等；口服制剂发酵培养的密闭系统环境（暴露部分需无菌操作和保护）；体外诊断试剂的配液、分装、包装、干燥、包装。空气级别（FDA）注注a:a:所有的级别是根据在动态条件下测定的结果进行计算的所有的级别是根据在动态条件下测定的结果进行计算的 b:b:从百级区取样通常不应有微生物检出从百级区取样通常不应有微生物检出 “有色有色”字体为我国字体为我国GMPGMP标准标准洁净区级别洁净区级别ISOISO0.50.5微米粒子微米粒子/m/m3 3浮游菌行动标准浮游菌行动标准（cfu/mcfu/m3 3）沉降菌行动标准沉降菌行动标准（4h,90mm,cfu/m4h,90mm,cfu

39、/m3 3100(100(动）动）（GMPGMP静）静）5 535203520（35003500）1b1b1b1b(1)(1)100010006 63535，2002007 73 31010，0000007 7352352，000000（350350，000000）10105 5(3)(3)100100，0000008 83 3，520520，000000（35000003500000）1001005050(10)(10)空气过虑器 类别类别（滤器）（滤器）过滤对象过滤对象（尘粒粒径）（尘粒粒径）滤材滤材尘粒除去率尘粒除去率（）（对（）（对0.30.3 粒径）粒径）阻力阻力（毫米汞（毫米汞柱）

40、柱）特点特点初效初效1010粗、中孔泡沫塑粗、中孔泡沫塑料，料，WY-CP-200WY-CP-200绦纶无纺布绦纶无纺布202033用过的滤材可用过的滤材可用水洗再生重用水洗再生重复使用复使用中效中效1 11010粗、中孔泡沫塑粗、中孔泡沫塑料，料，WY-CP-200WY-CP-200绦纶无纺布绦纶无纺布202050501010保护高效过保护高效过滤器滤器亚高效亚高效55短纤维滤纸短纤维滤纸玻璃纤维玻璃纤维909099.999.91515高效高效199.9199.912525效力高，阻力大。效力高，阻力大。一般能用一般能用3-43-4年，年，对对11细菌透过率细菌透过率0.00010.0001

41、，对病，对病毒细菌透过率毒细菌透过率0.00360.0036。厂房实施要点 设计设计 -建材建材/内装修符合要求内装修符合要求 -墙、地板、天花板、壁架、地漏，送风、除尘墙、地板、天花板、壁架、地漏，送风、除尘 -隔离的区域隔离的区域 -管道管道 -设备设备/设施的位置设施的位置 医药工业洁净厂房与市政交通主干道之间距离不宜少于医药工业洁净厂房与市政交通主干道之间距离不宜少于50m.50m.防止污物和粉尘发生累积，以避免污染发生。防止污物和粉尘发生累积，以避免污染发生。清洁程序，合适的清洁方法，清洁记录清洁程序，合适的清洁方法，清洁记录 -有效的清洁与消毒有效的清洁与消毒 材料和试剂的选择及验

42、证材料和试剂的选择及验证耐磨/不起尘、密封性好、不起霉、耐清洗/消毒、无毒厂房维护/维修保养制度2401 产尘量大的操作区是否有防尘、捕尘设施。2402 产尘量大的洁净室（区）经捕尘处理不能避免交叉污染时，其空气净化系统是否利用回风。非无菌药品空气洁净度级别相同的区域，产尘量大的操作室是否保持相对负压。厂房实施要点 负压房间的问题负压房间的问题 目的：防止系统的污染和潜在的污染目的：防止系统的污染和潜在的污染 -粉尘粉尘 -气味气味/挥发性物料挥发性物料 -气体气体/蒸汽蒸汽 -生物活性物生物活性物 -有毒品有毒品 厂房的气密性问题厂房的气密性问题 -竣工验收竣工验收 -日常监察日常监察 -维

43、修维修/保养保养 注意注意 -负压房间负压房间 -高温设备高温设备 -管道连接处管道连接处 -电路管线电路管线 -消防管路消防管路 地漏材质地漏材质 式样式样 地漏清澍消毒地漏清澍消毒SOP/SOP/记录记录 -5W1H -5W1H -清洁剂消毒剂配制使用清洁剂消毒剂配制使用SOPSOP*1801洁净室（区）的水池、地漏是否对药品产生污染，无菌操作的100级洁净室（区）内是否设置水池及地漏。无菌制剂车间重要关键点 设计设计 -避免多余的进口避免多余的进口 洁净区洁净区 -平滑。密封，完整的表面平滑。密封，完整的表面 -可以进行清洁可以进行清洁 -没有不洁净的墙壁凹陷，突出物，小厨或设备没有不洁

44、净的墙壁凹陷，突出物，小厨或设备 -没有推拉门没有推拉门 -天花板天花板 -管道管道 -不设水池和地漏（无菌区）不设水池和地漏（无菌区）更衣室更衣室 -应有气锁应有气锁 -足够经过过滤的空气足够经过过滤的空气 -进出口最好分离进出口最好分离 -洗手设施洗手设施 -声光报警系统声光报警系统 更衣程序更衣程序 气流流向气流流向 人员移动：高级别人员移动：高级别 低级别低级别 气闸气闸 缓冲间的空气过滤缓冲间的空气过滤 气闸的声光报警信号气闸的声光报警信号厂房设施部分自检常见缺陷 08010801厂区总体布局欠合理厂区总体布局欠合理厂区人流、物流未严格分开厂区人流、物流未严格分开10011001部分

45、厂房防止昆虫及其它动物进入的设施不够有效或设施不足部分厂房防止昆虫及其它动物进入的设施不够有效或设施不足11011101洁净区的地面局部不平整洁净区的地面局部不平整个别洁净室内表面欠平整光滑个别洁净室内表面欠平整光滑12021202空气净化系统主机室与水处理室面积较窄空气净化系统主机室与水处理室面积较窄12041204储存区面积与生产规模不相适应储存区面积与生产规模不相适应16021602小容量注射剂车间十万级和万级区物料传递窗处缺压差指示装置小容量注射剂车间十万级和万级区物料传递窗处缺压差指示装置个别空气洁净度等级不同的相邻房间缺指示压差的装置个别空气洁净度等级不同的相邻房间缺指示压差的装置

46、23042304中药材的粉碎或切制工序除尘设施效果不好中药材的粉碎或切制工序除尘设施效果不好24012401部分产尘量大的操作区防、除尘设施效果较差部分产尘量大的操作区防、除尘设施效果较差 -空气净化系统实施要点空气净化系统实施要点 -如何进行空气净化系统自检如何进行空气净化系统自检空气净化系统实施要点 设计能力与生产区域相匹配设计能力与生产区域相匹配 净化级别与生产品种净化级别与生产品种/剂型相适宜剂型相适宜 独立空气净化系统要求独立空气净化系统要求 气流组织和流向气流组织和流向 回风及排风的区域或房间回风及排风的区域或房间 需要进行排风处理的区域或房间需要进行排风处理的区域或房间 新风口，

47、排风口的位置新风口，排风口的位置 新风口与回风口的混合位置新风口与回风口的混合位置 防止回风口倒灌的措施防止回风口倒灌的措施 系统清洁消毒方法和措施系统清洁消毒方法和措施第二节空气净化系统实施要点 空气系统（空气系统（HVACHVAC）-尘粒、浮游菌、沉降菌尘粒、浮游菌、沉降菌 -气流模式、换气次数或风速气流模式、换气次数或风速 -温度温度 -湿度湿度 -压差监控和记录压差监控和记录 -送回风与排风（正压与负压）送回风与排风（正压与负压）生产车间平面布局示意图（标注净化级别），空气净化系统运行生产车间平面布局示意图（标注净化级别），空气净化系统运行SOPSOP，空，空调净化系统维护保养调净化系

48、统维护保养SOPSOP，初中效、回风口清洁，初中效、回风口清洁SOPSOP，洁净区洁净度标准，洁净区洁净度标准及检测及检测SOPSOP，洁净区清洁消毒，洁净区清洁消毒SOPSOP，洁净区洁净度超标处理，洁净区洁净度超标处理SOPSOP。*1501*1501进入洁净室（区）的空气是否按规定净化进入洁净室（区）的空气是否按规定净化空气净化系统实施要点空气净化系统的设置是否与产品特性相适宜？（净化级别、净化能空气净化系统的设置是否与产品特性相适宜？（净化级别、净化能力、送回排风等）力、送回排风等）系统回风是否适宜？系统回风是否适宜？再循环的空气必须要经过过滤，以避免交叉污染。再循环的空气必须要经过过

49、滤，以避免交叉污染。对系统会造成潜在污染的，回风是被限制或禁止的。对系统会造成潜在污染的，回风是被限制或禁止的。如果：过滤器未被正确维护如果：过滤器未被正确维护/清洗，微生物就有可能在过滤器上生长，清洗，微生物就有可能在过滤器上生长，并可能被带往生产房间。并可能被带往生产房间。初初/中效安装压差指示器，若缺少这种监控方法，系统会失去控制、中效安装压差指示器，若缺少这种监控方法，系统会失去控制、导致污染问题。导致污染问题。空调机组现场监控洁净区送风质量状况的手段或措施空调机组现场监控洁净区送风质量状况的手段或措施单向流的送风速率（单向流的送风速率（WHOWHO）水平流：）水平流：0.45m/s;

50、0.45m/s;垂直流：垂直流：0.30m/s 0.30m/s空气净化系统实施要点温度温度温度温度压差压差风速或换气次数（气流）风速或换气次数（气流）浮游菌浮游菌沉降菌沉降菌尘埃粒子尘埃粒子设计设计安装安装运行运行监测监测日常维护日常维护/检修检修空气净化系统控制7要素产品降解产品污染产品报废利润损失现场验证SOP记录关于空气净化系统自检如何证明有效？系统确认系统确认/验证验证 工艺验证确认（如培养基灌封模拟试验）工艺验证确认（如培养基灌封模拟试验）现场演示（动态）现场演示（动态）SOPs SOPs 记录记录 面谈面谈/提问提问空气净化系统自检方法设计审评设计审评现场查看现场查看效果评估效果评