药代动力学动力学部分39654.ppt

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1、药代动力学药代动力学第一页，共一百零五页。第七章第七章 药物药物(yow)动力学概述动力学概述第一节药物动力学概念与开展第一节药物动力学概念与开展一、药物动力学一、药物动力学pharmacokinetics 应用动力学原理与数学处理方法定量描应用动力学原理与数学处理方法定量描述药物在体内动态变化规律的学科，即对述药物在体内动态变化规律的学科，即对药物的药物的ADME过程过程(guchng)的的“量时量时 及及“血药浓度经时变化进行规律性的定血药浓度经时变化进行规律性的定量描述。量描述。第二页，共一百零五页。二、药物动力学的开展二、药物动力学的开展1913年米氏方程年米氏方程Michaelis&

2、Menten1919年年Widmark用数学公式对药物动态规律进用数学公式对药物动态规律进行行(jnxng)分析分析1924年年Widmark和和Tandbery开放式一室模型动开放式一室模型动力学力学1937年年Teorell提出二室模型假设，未受重视提出二室模型假设，未受重视60年代后计算机技术、检测手段的突破年代后计算机技术、检测手段的突破1972年成为一门独立学科年成为一门独立学科第三页，共一百零五页。生理生理(shngl)药物动力学模型药物动力学模型群体药物动力学群体药物动力学时辰药物动力学时辰药物动力学方剂药物动力学方剂药物动力学生物大分子药物动力学生物大分子药物动力学临床药物动力

3、学临床药物动力学第四页，共一百零五页。第二节第二节 药物动力学根本概念药物动力学根本概念一、一、药物动力学模型药物动力学模型一隔室模型一隔室模型compartment model 当药物通过各种途径进入体内后，机体各部位的药当药物通过各种途径进入体内后，机体各部位的药物量处于不断变化的过程中，隔室模型又称房室模型是物量处于不断变化的过程中，隔室模型又称房室模型是用于描述这种复杂变化过程的最常用药物动力学模型。用于描述这种复杂变化过程的最常用药物动力学模型。隔室模型是把药物体内分布与消除速率相似的局部隔室模型是把药物体内分布与消除速率相似的局部(b fen)用隔室来表征，将复杂的机体模拟为隔室的

4、组用隔室来表征，将复杂的机体模拟为隔室的组合，把药物体内过程描述为各隔室间药物量的变化过程，合，把药物体内过程描述为各隔室间药物量的变化过程，进行药物动力学实验数据处理的方法。进行药物动力学实验数据处理的方法。第五页，共一百零五页。一室模型和二室模型在数学处理上较为简单，应一室模型和二室模型在数学处理上较为简单，应用最广泛；多室模型的数学处理相当繁琐，应用受用最广泛；多室模型的数学处理相当繁琐，应用受到限制。到限制。1、一室模型、一室模型(single compartment model)药物进入体内以后，能迅速向各组织器官分布，药物进入体内以后，能迅速向各组织器官分布，以致药物能很快在血液与

5、各组织脏器之间到达动态以致药物能很快在血液与各组织脏器之间到达动态平衡的都属于这种模型。平衡的都属于这种模型。单室模型并不意味着所有身体单室模型并不意味着所有身体(shnt)各组织各组织在任何时刻的药物浓度都一样，但要求机体各组织在任何时刻的药物浓度都一样，但要求机体各组织药物水平能随血浆药物浓度的变化平行地发生变化。药物水平能随血浆药物浓度的变化平行地发生变化。第六页，共一百零五页。2、二室模型、二室模型(two compartment model)药物进入体内后，能很快进入机体的某药物进入体内后，能很快进入机体的某些些(mu xi)部位，但对另一些部位，需要部位，但对另一些部位，需要一段时

6、间才能完成分布。从速度论的观点一段时间才能完成分布。从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的两将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统，即个独立系统，即“二室模型。二室模型。在二室模型中，一般将血液以及药物分在二室模型中，一般将血液以及药物分布能瞬时到达与血液平衡的局部划分为一布能瞬时到达与血液平衡的局部划分为一个个“隔室，称为隔室，称为“中央室；与中央室比中央室；与中央室比较，将血液供给较少，药物分布到达与血较，将血液供给较少，药物分布到达与血液平衡时间较长的局部划分为液平衡时间较长的局部划分为“周边室或周边室或称称“外室。外室。第七页，共一百零五页。3、多室模型、多室模型(m

7、ulticompartment model)假设在上述二室模型的外室中又有一局假设在上述二室模型的外室中又有一局部组织、器官或细胞内药物的分布更慢，部组织、器官或细胞内药物的分布更慢，那么可以从外室中划分那么可以从外室中划分(hu fn)出第三隔出第三隔室。分布稍快的称为室。分布稍快的称为“浅外室，分布慢的浅外室，分布慢的称为称为“深外室，由此形成三室模型。深外室，由此形成三室模型。按此方法，可以将在体内分布速率有多按此方法，可以将在体内分布速率有多种水平的药物按多室模型进行处理。种水平的药物按多室模型进行处理。第八页，共一百零五页。隔室模型中的隔室模型中的“隔室是以速度隔室是以速度(sd)论

8、的观点，即以药物论的观点，即以药物分布的速度分布的速度(sd)与完成分布所需要的时间来划分，不是从生理与完成分布所需要的时间来划分，不是从生理解剖部位来划分的，具有抽象意义而不具有解剖学的实体意义。解剖部位来划分的，具有抽象意义而不具有解剖学的实体意义。尽管尽管“隔室是抽象概念，但仍然具有客观的物质根底，对隔室是抽象概念，但仍然具有客观的物质根底，对多数药物而言多数药物而言血管分布丰富、血液流速快、流量大的组织器官可以称为血管分布丰富、血液流速快、流量大的组织器官可以称为“中央室，如：血液、心、肝、脾、肺、肾等；中央室，如：血液、心、肝、脾、肺、肾等；与中央室比较，将血管分布相对较少、血液流速

9、慢、流量小与中央室比较，将血管分布相对较少、血液流速慢、流量小的组织器官可以称为的组织器官可以称为“周边室或称周边室或称“外室，如：骨骼、脂肪、外室，如：骨骼、脂肪、肌肉等。肌肉等。第九页，共一百零五页。尽管药物复杂的体内过程用多室模型更尽管药物复杂的体内过程用多室模型更能真实表现能真实表现(bioxin)出来，而且在理论上，多出来，而且在理论上，多室模型的处理是可以进行的，但从实用角室模型的处理是可以进行的，但从实用角度看，度看，绝大多数情况下隔室数一般不多于绝大多数情况下隔室数一般不多于三个三个。第十页，共一百零五页。(二二)生理药物动力学模型生理药物动力学模型(physiological

10、 pharmacokinetic model)隔室模型有许多局限性，尤其是隔室划分的抽象性，隔室模型有许多局限性，尤其是隔室划分的抽象性，不能直接了解不同组织间药物浓度的真实情况。当药不能直接了解不同组织间药物浓度的真实情况。当药物的体内分布具有高亲和力的组织器官、效应物的体内分布具有高亲和力的组织器官、效应(xioyng)靶器官或特殊的毒性靶器官时，室模型不能描述其特靶器官或特殊的毒性靶器官时，室模型不能描述其特殊的体内过程。殊的体内过程。第十一页，共一百零五页。生理药物动力学模型是根据生理学与解剖学的知识，生理药物动力学模型是根据生理学与解剖学的知识，以血液连接各组织器官模拟机体系统，每一

11、组织器官中以血液连接各组织器官模拟机体系统，每一组织器官中药物按血流速率、组织血液分配系数并遵循物质平衡药物按血流速率、组织血液分配系数并遵循物质平衡原理进行转运，以此根底原理进行转运，以此根底(jch)处理药物动力学实验处理药物动力学实验数据的方法。数据的方法。第十二页，共一百零五页。优点：优点：有利于描述药物体内分布规律；有利于描述药物体内分布规律；可以具体描述组织器官中药物浓度变化情况；可以具体描述组织器官中药物浓度变化情况；有利于以动力学研究结果进行药物效应的解释；有利于以动力学研究结果进行药物效应的解释；试验结果可以进行种属内内推或种属间外推；试验结果可以进行种属内内推或种属间外推；

12、机体的病理改变可以通过模型参数的变化表现机体的病理改变可以通过模型参数的变化表现(bioxin)出来。出来。第十三页，共一百零五页。(三三)药动学药效学链式模型药动学药效学链式模型(pharmacokinetic-pharmacodynamic link model)受体药理学的结果提示，药物效应的产生，与受体部位药受体药理学的结果提示，药物效应的产生，与受体部位药物量有关，效应产生的快慢、强弱及持续时间与药物到达受体物量有关，效应产生的快慢、强弱及持续时间与药物到达受体部位的速度、量及维持时间有关。因此，研究部位的速度、量及维持时间有关。因此，研究(ynji)药动学与药药动学与药效学间的关系

13、具有重要的临床意义。药动学药效学链式模型就效学间的关系具有重要的临床意义。药动学药效学链式模型就是通过不同时间测定血药浓度和药物效应，将时间、浓度、效是通过不同时间测定血药浓度和药物效应，将时间、浓度、效应三者进行模型拟合，定量分析三者关系的方法。应三者进行模型拟合，定量分析三者关系的方法。第十四页，共一百零五页。二、药物转运的速度二、药物转运的速度(sd)过程过程 药物通过各种给药途径进人体内后，体内药物量药物通过各种给药途径进人体内后，体内药物量或血药浓度处于动态变化过程。或血药浓度处于动态变化过程。在药物动力学研究中，通常将药物体内转运的速在药物动力学研究中，通常将药物体内转运的速度过程

14、分为一级、二级和三级三种类型。度过程分为一级、二级和三级三种类型。第十五页，共一百零五页。(一一)一级速度过程一级速度过程(first order processes)一级速度过程系指药物在体内某部位的转运速度与一级速度过程系指药物在体内某部位的转运速度与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比的速度过程，该部位的药量或血药浓度的一次方成正比的速度过程，也称一级转运速度过程或称一级动力学过程。也称一级转运速度过程或称一级动力学过程。多数药物在常用剂量时，其体内的吸收、分布、代谢、多数药物在常用剂量时，其体内的吸收、分布、代谢、排泄等动态变化过程都表现排泄等动态变化过程都表现(bioxin)一级速度

15、过程的特点。一级速度过程的特点。第十六页，共一百零五页。一级速度过程一级速度过程(guchng)具有以下特点：具有以下特点：半衰期与剂量无关；半衰期与剂量无关；一次给药的血药浓度一次给药的血药浓度-时间曲线下面积与剂量成时间曲线下面积与剂量成正比；正比；一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比。一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比。第十七页，共一百零五页。(二二)零级速度过程零级速度过程(zero order processes)零级速度过程系指药物的转运速度在任何时间都是零级速度过程系指药物的转运速度在任何时间都是恒定恒定(hngdng)的，与药物量或浓度无关。临床上恒速静脉滴的，与药物量或浓度

16、无关。临床上恒速静脉滴注的给药速率以及控释制剂中药物的释放速度即为零级速注的给药速率以及控释制剂中药物的释放速度即为零级速度过程，亦称零级动力学过程。度过程，亦称零级动力学过程。消除具零级速度过程的药物，其生物半衰期随剂消除具零级速度过程的药物，其生物半衰期随剂量的增加而延长；药物从体内消除的时间取决于剂量量的增加而延长；药物从体内消除的时间取决于剂量的大小。的大小。第十八页，共一百零五页。(三三)非线性速度过程非线性速度过程(nonlinearprocesses)当药物的半衰期与剂量当药物的半衰期与剂量(jling)无关、血药浓度一时间曲无关、血药浓度一时间曲线下面积与剂量线下面积与剂量(j

17、ling)成正比时，其速度过程被称为线性成正比时，其速度过程被称为线性速度过程。当药物在体内动态变化过程不具有上述特征，速度过程。当药物在体内动态变化过程不具有上述特征，其半衰期与剂量其半衰期与剂量(jling)有关、血药浓度一时间曲线下面积有关、血药浓度一时间曲线下面积与剂量与剂量(jling)不成正比时，其速度过程被称为非线性速度不成正比时，其速度过程被称为非线性速度过程。过程。第十九页，共一百零五页。非线性速度非线性速度(sd)过程药物体内动态变化过程可以过程药物体内动态变化过程可以用用Michaelis-Menten方程描述，因而也称方程描述，因而也称Michaelis-Menten型

18、速度过程或米氏动力学过程。型速度过程或米氏动力学过程。非线性速度过程的产生，通常是由于药物的体内非线性速度过程的产生，通常是由于药物的体内过程有酶和载体的参与，当药物在高浓度时药物的代谢过程有酶和载体的参与，当药物在高浓度时药物的代谢酶被饱和或参与药物透膜过程的载体被饱和。因此，非酶被饱和或参与药物透膜过程的载体被饱和。因此，非线性速度过程的产生大都给药剂量有关。线性速度过程的产生大都给药剂量有关。在非线性速度过程中，当药物浓度较高而出现在非线性速度过程中，当药物浓度较高而出现酶被饱和时的速度过程称之为能力限能过程。酶被饱和时的速度过程称之为能力限能过程。第二十页，共一百零五页。三、药物动力学

19、参数三、药物动力学参数(一一)速率常数速率常数(rate constant)速率常数是描述速度过程的重要的动力速率常数是描述速度过程的重要的动力学参数。速率常数的大小可以定量地比较学参数。速率常数的大小可以定量地比较药物转运速药物转运速 度的快慢，速率常数越大，该度的快慢，速率常数越大，该过程进行也越快。速率常数用过程进行也越快。速率常数用“时间时间(shjin)的倒数为单位，如的倒数为单位，如min-1或或h-1。第二十一页，共一百零五页。一定量的药物，从一个部位一定量的药物，从一个部位(bwi)转运到另一部位转运到另一部位(bwi)，转运速率与转运药物量的关系用数学公式表示，转运速率与转运

20、药物量的关系用数学公式表示 dXdt表示药物转运的速率；表示药物转运的速率；X表示药物量；表示药物量；表示转运速率常数；表示转运速率常数；在描述不同的药物体内在描述不同的药物体内(t ni)过程时，过程时，那么表示该过程的不同速率那么表示该过程的不同速率常数。常数。n为级数：为级数：当当n=1时，时，当当n=0时，时，dXdt=Xn那么那么为一级转运速率为一级转运速率(sl)常数；常数；那么那么 为零级转运速率常数。为零级转运速率常数。第二十二页，共一百零五页。常见的速率常数有：常见的速率常数有：a：吸收速率常数；：吸收速率常数；：总消除：总消除(xioch)速率常数；速率常数；e：尿药排泄速

21、率常数；：尿药排泄速率常数；b：为生物转化速率常数。：为生物转化速率常数。二室模型中二室模型中:12：药物从中央室向周边室转运的一级速率常数；：药物从中央室向周边室转运的一级速率常数；21：药物从周边室向中央室转运的一级速率常数；：药物从周边室向中央室转运的一级速率常数；10：药物从中央室消除的一级消除速率常数；：药物从中央室消除的一级消除速率常数；第二十三页，共一百零五页。另外，总消除速率常数反映体内另外，总消除速率常数反映体内(t ni)的总消除情况，的总消除情况，包括经肾排泄、胆汁排泄、生物转化以及从体内包括经肾排泄、胆汁排泄、生物转化以及从体内(t ni)消除的消除的一切其他可能的途径

22、。一切其他可能的途径。因此，因此，为各个个别过程的消除速率常为各个个别过程的消除速率常数之和：数之和：=e+b+bi+lu+e为肾排泄速率常数，为肾排泄速率常数，b为生物转化速率常数，为生物转化速率常数，bi为胆汁排为胆汁排泄速率常数，泄速率常数，lu为肺消除速率常数。速率常数的加和性是一个很重为肺消除速率常数。速率常数的加和性是一个很重要的特性。要的特性。第二十四页，共一百零五页。(二二)生物半衰期生物半衰期(biological half life)生物半衰期指药物在体内的量或血药生物半衰期指药物在体内的量或血药浓度消除一半所需要的时间，常以浓度消除一半所需要的时间，常以t 1/2表表示，

23、单位取示，单位取“时间单位。时间单位。生物半衰期是衡量一种药物从体内消除生物半衰期是衡量一种药物从体内消除快慢的指标。由于这一过程发生在生物体快慢的指标。由于这一过程发生在生物体内内(人或动物人或动物)，并且为了，并且为了(wi le)与放射性同与放射性同位素的半衰期相区别，所以称之为生物半位素的半衰期相区别，所以称之为生物半衰期。衰期。第二十五页，共一百零五页。一般来说，代谢快、排泄快的药物，其一般来说，代谢快、排泄快的药物，其t 1/2短；代谢短；代谢慢，排泄慢的药物，其慢，排泄慢的药物，其t 1/2 长。长。对线性动力学特征的药物而言，对线性动力学特征的药物而言，t 1/2是药物的特征参

24、是药物的特征参数，不因药物剂型或给药方法数，不因药物剂型或给药方法(剂量、途径剂量、途径)而改变。而改变。同一药物用于不同个体时，由于生理与病理情况的不同一药物用于不同个体时，由于生理与病理情况的不同，同，t 1/2可能发生变化，为此，根据患者生理与病理情况可能发生变化，为此，根据患者生理与病理情况下不同的下不同的t 1/2 制定个体化给药方案，对治疗浓度范围小的制定个体化给药方案，对治疗浓度范围小的药物是非常必要的。药物是非常必要的。联合用药情况下产生酶促或酶抑作用使药物联合用药情况下产生酶促或酶抑作用使药物 t 1/2改变，改变，为保证临床为保证临床(ln chun)用药的平安与有效，此时

25、也要求用药的平安与有效，此时也要求调整给药方案。调整给药方案。第二十六页，共一百零五页。(三三)表观分布表观分布(fnb)容积容积(apparent volume of distribution)表观分布容积是体内药量与血药浓度表观分布容积是体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数，用间相互关系的一个比例常数，用“V表示。表示。它可以设想为体内的药物按血浆浓度分布它可以设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的理论容积。时，所需要体液的理论容积。X=VC 式中式中X为体内药物量，为体内药物量，V是表观分布容是表观分布容积，积，C是血药浓度。是血药浓度。表观分布容积的单位通常以表观分布容积

26、的单位通常以“L或或“Lkg表示。表示。第二十七页，共一百零五页。V是药物的特征参数，对于一具体药物来说，是药物的特征参数，对于一具体药物来说，V是是个确定的值，其值的大小能够表示出该药物的分布特性。个确定的值，其值的大小能够表示出该药物的分布特性。V不具有直接的生理意义，在多数情况下不涉及真正的不具有直接的生理意义，在多数情况下不涉及真正的容积，因而是容积，因而是“表观的。表观的。一般水溶性或极性大的药物，不易进入细胞内或脂一般水溶性或极性大的药物，不易进入细胞内或脂肪组织中，血药浓度较高，表观分布容积较小；亲脂性肪组织中，血药浓度较高，表观分布容积较小；亲脂性药物在血液中浓度较低，表观分布

27、容积通常药物在血液中浓度较低，表观分布容积通常(tngchng)较大，往往超过体液总体积。较大，往往超过体液总体积。第二十八页，共一百零五页。(四四)去除率去除率(clearance)去除率是单位时间从体内消除的含药血去除率是单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位时间从体内消除的药物表观浆体积或单位时间从体内消除的药物表观分布容积。去除率常用分布容积。去除率常用“Cl表示表示(biosh)，又称为体内总去除率，又称为体内总去除率(total body clearance，TBCL)。Cl是表示从血液或血浆中去除药物的速是表示从血液或血浆中去除药物的速率或效率的药动学参数，单位用率或效率的药动学

28、参数，单位用“体积时体积时间表示。间表示。第二十九页，共一百零五页。Cl也具有加和性，多数也具有加和性，多数(dush)药物以药物以肝的生物转化和肾的排泄两种途径从体内肝的生物转化和肾的排泄两种途径从体内消除，因而药物的消除，因而药物的C1等于肝去除率等于肝去除率Clh与肾与肾去除率去除率Clr之和：之和：C1=C1h+C1r第三十页，共一百零五页。第八章第八章 单室模型单室模型(mxng)有些药物通过各种途径进人体内后，有些药物通过各种途径进人体内后，能够迅速向全身的组织及器官分布，使药能够迅速向全身的组织及器官分布，使药物在各组织、器官中很快到达分布上的动物在各组织、器官中很快到达分布上的

29、动态平衡，成为动力学上所谓的态平衡，成为动力学上所谓的“均一状态均一状态(zhungti)。此时，整个机体可视为一。此时，整个机体可视为一个隔室，即单室模型，这类药物称为个隔室，即单室模型，这类药物称为“单单室模型的药物。室模型的药物。第三十一页，共一百零五页。在单室模型中，将整个机体假定作为一个隔室，在单室模型中，将整个机体假定作为一个隔室，并不意味着整个机体各组织器官内的药物浓度在某并不意味着整个机体各组织器官内的药物浓度在某一指定时间内都完全相等，而是把血药浓度的变化一指定时间内都完全相等，而是把血药浓度的变化看作体内各器官、组织内药物浓度定量看作体内各器官、组织内药物浓度定量(dngl

30、ing)变化变化的依据。也就是说，如果在一定时间内血药浓度下的依据。也就是说，如果在一定时间内血药浓度下降降20，那么在肾、肝、脑脊液以及其它体液和组织中，那么在肾、肝、脑脊液以及其它体液和组织中药物浓度也下降药物浓度也下降20，药物的变化速度与该时刻体内，药物的变化速度与该时刻体内药物的浓度成正比，即符合一级动力学过程。药物的浓度成正比，即符合一级动力学过程。第三十二页，共一百零五页。单室模型是各种模拟的隔室模型中最根单室模型是各种模拟的隔室模型中最根本、最简单的一种，运用十分广泛本、最简单的一种，运用十分广泛(gungfn)。静脉注射给药的单室动力学理论静脉注射给药的单室动力学理论静脉滴注

31、给药的单室动力学理论静脉滴注给药的单室动力学理论血管外途径给药的单室动力学理论血管外途径给药的单室动力学理论第三十三页，共一百零五页。第一节第一节 静脉注射静脉注射一、血药浓度一、血药浓度1模型的建立模型的建立 单室模型药物静脉注射给药后，能很单室模型药物静脉注射给药后，能很快随血液分布到机体各组织、器官中，药快随血液分布到机体各组织、器官中，药物的体内过程根本上只有消除过程，且药物的体内过程根本上只有消除过程，且药物的消除速度与体内在该时刻物的消除速度与体内在该时刻(shk)的浓的浓度度(或药物量或药物量)成正比。成正比。第三十四页，共一百零五页。x0为静脉注射的给药剂量，X为时间t时体内药

32、物量，因此，单室模型静注给药后，药物的消除按以下(xili)一级速度进行。xx0其体内其体内(t ni)过程的动力学模型：过程的动力学模型：dXdt=-XdX/dt表示体内药物表示体内药物(yow)的消除速度；的消除速度；为一级消除速度为一级消除速度常数；负号表示体内药量常数；负号表示体内药量X随时间随时间t的推移不断减少的推移不断减少第三十五页，共一百零五页。2、血药浓度与时间、血药浓度与时间(shjin)的关系的关系dXdt=-XX=X0e-tC=C0e-t体内药量不测定，多只测定血中药体内药量不测定，多只测定血中药物物(yow)浓度，因此将浓度，因此将X与与同时除同时除去表观分布容积去表

33、观分布容积lnC=-t+lnC0lgC=t+lgC0-2.303第三十六页，共一百零五页。单室模型静单室模型静脉注射给药脉注射给药血药浓度血药浓度-时间时间(shjin)曲线曲线第三十七页，共一百零五页。3、根本参数的计算、根本参数的计算 不同药物在体内的消除速度不同药物在体内的消除速度(sd)不同，不同，表观分布容积也不相同，因表观分布容积也不相同，因lnC=-t+lnC0，因此药物在体内的转运规律完全取决于，因此药物在体内的转运规律完全取决于表观一级消除速度常数表观一级消除速度常数与初始浓度与初始浓度C0，因，因此在求参数时应先求此在求参数时应先求和和C0。第三十八页，共一百零五页。当静脉

34、注射给药后，测定不同当静脉注射给药后，测定不同(b tn)时间时间ti i的血药的血药浓度浓度Ci i(i i=1,2,3n)ti i t1 1 t2 2 t3 3 t4 4 tn nCi i C1 1 C2 2 C3 3 C4 4 Ci i 以lgC对t作图 斜率(xil)为 截距为-2.303lgC0第三十九页，共一百零五页。单室模型单室模型(mxng)静脉静脉注射给药注射给药血药浓度血药浓度对时间的对时间的半对数图半对数图第四十页，共一百零五页。4、其它参数、其它参数(cnsh)的求算的求算1生物半衰期生物半衰期 t 1/2 当t=t 1/2 时时C=C0/2lg C0/2=t+lg C

35、0-2.303t =0.693第四十一页，共一百零五页。药物的生物半衰期与消除速度常数成反药物的生物半衰期与消除速度常数成反比，半衰期的大小比，半衰期的大小(dxio)说明药物通过生物转说明药物通过生物转化或排泄从体内消除的快慢，也指示体内化或排泄从体内消除的快慢，也指示体内消除过程的效率。消除过程的效率。因此，除药物本身的特性外，生物半衰因此，除药物本身的特性外，生物半衰期还与用药者的机体条件有关。生理或病期还与用药者的机体条件有关。生理或病理条件下均能影响药物的半衰期。理条件下均能影响药物的半衰期。第四十二页，共一百零五页。体内体内(t ni)消除某一百分数所需时间可用半消除某一百分数所需

36、时间可用半衰期的个数来表示衰期的个数来表示例：消除例：消除90%所需时间所需时间lgC=t+C0-2.3032.303t 1/2t=lgC0C2.3030.693lg10010=3.32 t 1/2第四十三页，共一百零五页。消除消除(xioch)某一百分数所需的半衰期个数某一百分数所需的半衰期个数半衰期个数 剩余(shngy)(%)消除(%)半衰期个数 剩余(%)消除(%)0 100 0 4 6.25 93.75 1 50 50 5 3.12 96.88 2 25 75 6 1.56 98.44 3 12.5 87.5 7 0.78 99.22第四十四页，共一百零五页。(2)表观分布常数表观分

37、布常数 V=X0/C0(3)血药浓度血药浓度-时间曲线时间曲线(qxin)下面积下面积(AUC)=0CdtAUC=0C0e-tdt=C0 0e-tdt=C0AUC=X0V第四十五页，共一百零五页。AUCAUC曲线下面积曲线下面积 单位：单位：ngng h/mLh/mL 反映药物体内总量反映药物体内总量Area under curve第四十六页，共一百零五页。(4)体内总去除率体内总去除率TBCl 机体在单位时间机体在单位时间(shjin)内能去除相当内能去除相当于多少体积的流经血液中的药物于多少体积的流经血液中的药物TBCl=dX/dtC XC=V又又AUC=X0VV=X0AUCTBCl=X0

38、AUC第四十七页，共一百零五页。例：给某一患者注射一单室模型药物，药例：给某一患者注射一单室模型药物，药剂量为剂量为1050mg，测得不同测得不同(b tn)时刻血药浓时刻血药浓度数据如下：度数据如下：t(h)1.0 2.0 3.0 4.0 6.0 8.0 10.0C(g/ml)109.78 80.35 58.81 43.04 23.05 12.35 6.61试求该药的试求该药的k,t1/2,V,TBCl,AUG以及以及(yj)时时12h的血药浓度？的血药浓度？第四十八页，共一百零五页。X=X0e-tlnC=-t+lnC0lgC=t+lgC0-2.303t =0.693V=X0/C0TBCl=

39、VAUC=C0第四十九页，共一百零五页。(5)代谢代谢(dixi)产物动力学产物动力学 血浆中的药物消除有两条途径，一是血浆中的药物消除有两条途径，一是代谢，另一个是尿排出代谢，另一个是尿排出Xu：尿中原形药物量：尿中原形药物量M：体内代谢物量初级代谢物量：体内代谢物量初级代谢物量MT：经肾和胆汁消除的代谢物以及同初级代谢物：经肾和胆汁消除的代谢物以及同初级代谢物M进一步进一步转化产生转化产生(chnshng)的代谢物的总量的代谢物的总量Ke：肾排泄速度常数，：肾排泄速度常数，kf：代谢生成的表观一级速度常数：代谢生成的表观一级速度常数 km：代谢物消除的表观一级速度常数：代谢物消除的表观一级

40、速度常数XkfkeMXuMTkm第五十页，共一百零五页。dMdt=kfX-kmM体内代谢物浓度的经时过程应是代谢体内代谢物浓度的经时过程应是代谢物生成和消除物生成和消除(xioch)速度的函数速度的函数M=kfX0k-km(e-kmt-e-kt)静注剂量静注剂量X0后体内任一时刻的代谢物量，将两后体内任一时刻的代谢物量，将两端端(lin dun)同时除上表观分布容积：同时除上表观分布容积：kfX0Vm(k-km)(e-kmt-e-kt)Cm=第五十一页，共一百零五页。代表静注原形药物后，血浆中代谢物浓度代表静注原形药物后，血浆中代谢物浓度Cm与时间的关与时间的关系，系，1：假设：假设kmk,可

41、以认为代谢物的极性较大可以认为代谢物的极性较大(jio d)，比，比原形药物更易从体内排出，当原形药物更易从体内排出，当t 时，时，e-kmt 0kfX0Vm(k-km)(e-kmt-e-kt)Cm=kfX0Vm(k-km)(-e-kt)=Cm=kfX0Vm(km-k)e-ktkfX0Vm(km-k)-lgCm=lgkt2.303第五十二页，共一百零五页。2：kkm,即血浆中代谢物浓度即血浆中代谢物浓度(nngd)的衰减的衰减比原形药物要慢，此时：比原形药物要慢，此时：kfX0Vm(k-km)lgCm=lgkmt2.303-药物药物(yow)代谢物代谢物代谢物代谢物药物药物(yow)CCtt第

42、五十三页，共一百零五页。二、尿药排泄数据二、尿药排泄数据 虽然血药浓度法是求算药动学参数的理想虽然血药浓度法是求算药动学参数的理想方法，但有时也会有测定困难情况：方法，但有时也会有测定困难情况：药物本身缺乏精密度较高的含量测定方法药物本身缺乏精密度较高的含量测定方法一些剧毒药或高效药物，用量太小或体内表一些剧毒药或高效药物，用量太小或体内表观分布容积太大，造成血药浓度过低，难以观分布容积太大，造成血药浓度过低，难以检出检出血液中干扰性物质使血药浓度无法血液中干扰性物质使血药浓度无法(wf)测测定定缺乏严密的医护条件，不便对用药对象进行缺乏严密的医护条件，不便对用药对象进行屡次采血屡次采血可采取

43、用尿药排泄数据进行分析可采取用尿药排泄数据进行分析第五十四页，共一百零五页。药物从体内排泄的途径主要为经肾排泄，还有一药物从体内排泄的途径主要为经肾排泄，还有一部份为肾外途径排泄，尿中药物的排泄不是以恒速部份为肾外途径排泄，尿中药物的排泄不是以恒速进行进行(jnxng)，而是与血药浓度成正比地变化着的一级，而是与血药浓度成正比地变化着的一级速度过程。速度过程。XknrkeXuXnrX：体内体内(t ni)药量。药量。Xu：尿中原形药物量，尿中原形药物量，Xnr：通过非肾途径通过非肾途径排泄的药物量，排泄的药物量，ke：一级肾排泄速度常数，一级肾排泄速度常数，knr：一级非肾途径排一级非肾途径排

44、泄速度常数泄速度常数k=ke+knr 第五十五页，共一百零五页。采用尿排泄数据求算动力学参数必须采用尿排泄数据求算动力学参数必须(bx)符合以下条件，即药物服用后，有较多符合以下条件，即药物服用后，有较多的原形药物从尿中排泄，并且假定药物经的原形药物从尿中排泄，并且假定药物经肾排泄过程符合一级速度过程，即尿中原肾排泄过程符合一级速度过程，即尿中原形药物出现的速度与体内当时的药量成正形药物出现的速度与体内当时的药量成正比。比。第五十六页，共一百零五页。一尿排泄速度与时间的关系速度法一尿排泄速度与时间的关系速度法 假设静脉注射某一单室模型药物，那假设静脉注射某一单室模型药物，那么原形药物经肾排泄的

45、速度过程么原形药物经肾排泄的速度过程(guchng)，可表示为，可表示为dXudt=keXdXudt为原形药物经肾排泄速度，为原形药物经肾排泄速度，Xu为为t时间时间(shjin)排泄于尿排泄于尿中原形药物累积量，中原形药物累积量，X为为t时间体内药物量；时间体内药物量；ke为一级为一级肾排泄速度常数肾排泄速度常数第五十七页，共一百零五页。dXudt=keX0e-ktdXudtlg =-(k/2.303)t+lgkeX0因此因此(ync)以以lg t作图，可以得到一条直线，该直线作图，可以得到一条直线，该直线的斜率与血药浓度法的斜率与血药浓度法lgC对对t作图所得的斜率相同，所以，作图所得的斜

46、率相同，所以，药物的消除速度常数即可以从血药浓度得到，也可以从尿药排药物的消除速度常数即可以从血药浓度得到，也可以从尿药排泄速度数据得到。泄速度数据得到。dXudt第五十八页，共一百零五页。假设将直线假设将直线(zhxin)外推至与纵轴相外推至与纵轴相交，即得该直线交，即得该直线(zhxin)截距的对数坐标截距的对数坐标lgI0，I0=kex0 ke=I0X0 因此，通过因此，通过(tnggu)该直线的该直线的截距即可求出尿排泄速度截距即可求出尿排泄速度常数常数ke第五十九页，共一百零五页。(1)静脉注射后，原形静脉注射后，原形(yunxng)药物经肾排泄药物经肾排泄速度的速度的 对数对时间作

47、图，所得直线的斜率，对数对时间作图，所得直线的斜率，仅跟体内药物总的消除速度常数仅跟体内药物总的消除速度常数k有关，因有关，因此，通过该直线求出的是总的消除速度常此，通过该直线求出的是总的消除速度常数数k。而不是肾排泄速度常数。而不是肾排泄速度常数 ke。第六十页，共一百零五页。第二，以第二，以“lgdXu/dt)t 作图时，严格讲，理论上的作图时，严格讲，理论上的 “dXudt,应为应为时间的瞬时尿药排泄速度，实际工时间的瞬时尿药排泄速度，实际工 作中是不容作中是不容易或不可能测出的，我们易或不可能测出的，我们(w men)只能在某段间隔时间只能在某段间隔时间“t1-t2内收集尿液，以该段时

48、间内排泄的内收集尿液，以该段时间内排泄的 原形药物量原形药物量“Xu2-Xu1即即Xu除以该段时间除以该段时间“t2-t1即即 t，得到一个平均尿药速度，得到一个平均尿药速度“Xut。该平均尿药速度对该集尿期的中点时间。该平均尿药速度对该集尿期的中点时间“tc作图。可以近似地看作该段集尿时间内，其中点时间的瞬时尿药速作图。可以近似地看作该段集尿时间内，其中点时间的瞬时尿药速度。于是采用度。于是采用“lg(Xut)tc作实际的图，以代替理论上的作实际的图，以代替理论上的“(lgdXu/dt)t图。图。第六十一页，共一百零五页。第三，以第三，以“lg Xu/t)t 作图时，实验作图时，实验数据点常

49、会出现较大的散乱波动，亦即这种图线对数据点常会出现较大的散乱波动，亦即这种图线对于测定误差很敏感。所以，当方法上有一定程度的于测定误差很敏感。所以，当方法上有一定程度的处置处置(chzh)不当，而带来测定误差时，那么在不当，而带来测定误差时，那么在“lg(Xut)tc图中，各实验数据点将偏离图中，各实验数据点将偏离直线较大。最好采用线性最小二乘法回归分析，以直线较大。最好采用线性最小二乘法回归分析，以便求出的参数可信程度大一些。便求出的参数可信程度大一些。第六十二页，共一百零五页。此外，以尿排泄速度作图时，常常不是采用相同的此外，以尿排泄速度作图时，常常不是采用相同的时间间隔集尿，收集尿样的时

50、间间隔时间间隔集尿，收集尿样的时间间隔 超过超过1倍的半衰期将倍的半衰期将有有2误差；误差；2倍时为倍时为8；3倍时为倍时为19。因此，只要时间。因此，只要时间间隔不大于或等于间隔不大于或等于2倍药物倍药物(yow)半衰期，那么产生的误半衰期，那么产生的误差不大。差不大。如药物如药物t1/2过短以致很难在等于或小于过短以致很难在等于或小于t1/2 时间间隙时间间隙内集尿时，引起的误差较大，对这种类型的药物，最好采内集尿时，引起的误差较大，对这种类型的药物，最好采用相等的集尿时间间隔。用相等的集尿时间间隔。第六十三页，共一百零五页。(二二)尿排泄量与时间关系尿排泄量与时间关系(亏量法亏量法)尿药