受体作用的相对强度与药理机制PPT57(1)21665.pptx
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1、受体作用的相对强度与药理机制受体作用的相对强度与药理机制受体作用的相对强度与药理机制受体作用的相对强度与药理机制复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院非典型抗精神病药物的作用机理是非典型抗精神病药物的作用机理是非典型抗精神病药物的作用机理是非典型抗精神病药物的作用机理是 A.A.阻断多巴胺阻断多巴胺D2D2受体受体 B.B.阻断阻断5 5HT2AHT2A受体受体 C.C.同时阻断同时阻断D2D2受体和受体和5 5HT2AHT2A受体受体 D.D.分别阻断分别阻断D2D2受体或受体或5-5-HT2AHT2A受体受体抗精神病药EPS/TD催乳素 疗效第一代
2、(如氟哌啶醇、氯丙嗪)EPS/TD严重升高仅对阳性症状有效第二代(如利培酮、齐哌西酮)EPS(TD?)与剂量有关升高对阳性和阴性症状均有效 第三代(如氯氮平、再普乐、奎硫平)EPS/TD较少不升高疗效广谱 Maguire G.Journal of Clinical Psychiatry.2002.63(Suppl 4):56-62.抗精神病药的新分类抗精神病药的新分类抗精神病药的新分类抗精神病药的新分类非典型抗精神病药物的主要作用机制非典型抗精神病药物的主要作用机制非典型抗精神病药物的主要作用机制非典型抗精神病药物的主要作用机制治疗剂量时阻断治疗剂量时阻断 5-HT2A 受体的功能受体的功能5
3、-HT2A 和和 D2 阻断作用阻断作用治疗剂量时显著阻断治疗剂量时显著阻断 D2受体受体hypothalamusdc伏伏 隔隔 核核被被 盖盖b黑黑 质质基底节基底节a多巴胺通路与精神分裂症多巴胺通路与精神分裂症多巴胺通路与精神分裂症多巴胺通路与精神分裂症下丘脑下丘脑5HT的神经通路及的神经通路及5HT与与DA的相互作用的相互作用所有非典型抗精神病药物所有非典型抗精神病药物所有非典型抗精神病药物所有非典型抗精神病药物都有很强的都有很强的都有很强的都有很强的D D D D2 2 2 2 受体结合作用受体结合作用受体结合作用受体结合作用0.11101001000D2 5HT2A 5HT2C 5H
4、T1A 5HT1D 5HTT NAT受体结合率受体结合率(1/Ki)x 100)利培酮利培酮奥氮平奥氮平奎硫平奎硫平阿立哌唑阿立哌唑0.11101001000D2 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NAT受体结合率受体结合率(1/Ki)x 100)0.11101001000D2 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NAT受体结合率受体结合率(1/Ki)x 100)0.11101001000D2 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NAT受体结合率受体结合率(1/Ki)x 100)齐拉西酮齐拉西酮0.11101001000D2
5、5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NAT受体结合率受体结合率(1/Ki)x 100)Meltzer 1994;Schmidt et al 2001;Shapiro et al 2003;Stahl&Shayegan 2003受体结合率受体结合率(1/Ki)x 100氯氮平氯氮平0.11101001000D2 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NAT受体结合率受体结合率(1/Ki)x 100)所有非典型抗精神病药物所有非典型抗精神病药物所有非典型抗精神病药物所有非典型抗精神病药物都有很强的都有很强的都有很强的都有很强的D D D D2 2 2 2
6、受体结合作用受体结合作用受体结合作用受体结合作用0.11101001000D2 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NATReceptor Affinities(1/Ki)x 100)RisperidoneOlanzapineQuetiapineAripiprazole0.11101001000D2 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NATReceptor Affinities(1/Ki)x 100)0.11101001000D2 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NATReceptor Affinities(1/Ki)x
7、100)0.11101001000D2 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NATReceptor Affinities(1/Ki)x 100)Ziprasidone0.11101001000D2 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NATReceptor Affinities(1/Ki)x 100)Functional ActivityBinding受体结合率受体结合率(1/Ki)x 100Clozapine0.11101001000D2 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NATReceptor Affinities(1/K
8、i)x 100)Meltzer 1994;Schmidt et al 2001;Shapiro et al 2003;Stahl&Shayegan 2003某些非典型抗精神病药物的抗组胺作用某些非典型抗精神病药物的抗组胺作用某些非典型抗精神病药物的抗组胺作用某些非典型抗精神病药物的抗组胺作用会引起过度镇静会引起过度镇静会引起过度镇静会引起过度镇静Goldstein et al 2005服用非典型抗精服用非典型抗精神病药物的患者神病药物的患者常报告有过度镇常报告有过度镇静静这可能是某些这这可能是某些这类药物阻断了类药物阻断了H1受体的结果受体的结果由于对组胺作用由于对组胺作用的耐受,过度镇的耐受
9、,过度镇静现象实际上往静现象实际上往往是短暂的往是短暂的哪些非典型抗精神病药物哪些非典型抗精神病药物哪些非典型抗精神病药物哪些非典型抗精神病药物具有较大的具有较大的具有较大的具有较大的H H H H1 1 1 1:D:D:D:D2 2 2 2 结合率之比结合率之比结合率之比结合率之比?Individual receptor affinities(1/Ki)x 1000.11101001000D2alpha1h1m1Receptor Affinities(1/Ki)x 100)RisperidoneOlanzapineQuetiapineAripiprazole0.11101001000D2al
10、pha1h1m1Receptor Affinities(1/Ki)x 100)0.11101001000D2alpha1h1m1Receptor Affinities(1/Ki)x 100)0.11101001000D2alpha1h1m1Receptor Affinities(1/Ki)x 100)Ziprasidone0.11101001000D2alpha1h1m1Receptor Affinities(1/Ki)x 100)Fitton&Heel 1990;Meltzer 1994;Schmidt et al 2001;Shapiro et al 2003;Stahl&Shayegan
11、 2003Clozapine0.11101001000D2alpha1h1m1Receptor Affinities(1/Ki)x 100)奎硫平所致过度镇静的耐受奎硫平所致过度镇静的耐受奎硫平所致过度镇静的耐受奎硫平所致过度镇静的耐受低于治疗剂量低于治疗剂量低于治疗剂量低于治疗剂量(25 mg)(25 mg)(25 mg)(25 mg)的奎硫平就能阻断的奎硫平就能阻断的奎硫平就能阻断的奎硫平就能阻断H H H H1 1 1 1 受体受体受体受体对过度镇静作用的快速耐受对过度镇静作用的快速耐受对过度镇静作用的快速耐受对过度镇静作用的快速耐受临床试验结果表明,服用奎硫平患者临床试验结果表明,服用
12、奎硫平患者(n=7894)(n=7894)出现过出现过度镇静的平均时间为度镇静的平均时间为8 8天天Goldstein et al 2005非典型抗精神病药物与什么受体结合非典型抗精神病药物与什么受体结合非典型抗精神病药物与什么受体结合非典型抗精神病药物与什么受体结合可能有助于改善心境和认知功能可能有助于改善心境和认知功能可能有助于改善心境和认知功能可能有助于改善心境和认知功能?因为因为5-5-HT HT 可以通过可以通过5-5-HTHT2A2A受体抑制受体抑制DADA及及NANA的的释放释放 ,5-HT5-HT2A2A 受体的拮抗使得受体的拮抗使得大脑皮质的大脑皮质的DADA及及NANA的释
13、的释放脱抑制,放脱抑制,从而导致从而导致NANA及及DADA的功能增强的功能增强5-HT2A 拮抗作用拮抗作用:DA,dopamine;NA,noradrenaline;GABA,-aminobutyric acid5-HT5-HT5-HT5-HT2A2A2A2A 受体的拮抗受体的拮抗受体的拮抗受体的拮抗在精神分裂症治疗中的作用与意义在精神分裂症治疗中的作用与意义在精神分裂症治疗中的作用与意义在精神分裂症治疗中的作用与意义黑质纹状体通路黑质纹状体通路促进多巴胺释放促进多巴胺释放非典型抗精非典型抗精神病药物是神病药物是5-HT2A受体受体的拮抗剂的拮抗剂预防预防EPS改善改善抑郁抑郁症状症状改善
14、认知改善认知保留保留抗精神病抗精神病作用作用中脑皮质通路中脑皮质通路促进多巴胺释放促进多巴胺释放中脑边缘通路中脑边缘通路多巴胺释放不多巴胺释放不受影响受影响非典型抗精神病药物治疗抑郁症状的可非典型抗精神病药物治疗抑郁症状的可非典型抗精神病药物治疗抑郁症状的可非典型抗精神病药物治疗抑郁症状的可能作用机制能作用机制能作用机制能作用机制5-HT1A激动激动调节调节多巴胺水平多巴胺水平抗抑郁作用抗抑郁作用5-HT2A拮抗拮抗哪些非典型抗精神病药物哪些非典型抗精神病药物哪些非典型抗精神病药物哪些非典型抗精神病药物具有较大的具有较大的具有较大的具有较大的5-HT5-HT5-HT5-HT1A 1A 1A 1
15、A :D:D:D:D2 2 2 2 结合率之比结合率之比结合率之比结合率之比?Individual receptor affinities(1/Ki)x 1000.11101001000D2 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NATReceptor Affinities(1/Ki)x 100)RisperidoneOlanzapineQuetiapineAripiprazole0.11101001000D2 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NATReceptor Affinities(1/Ki)x 100)0.11101001000D2 5HT
16、2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NATReceptor Affinities(1/Ki)x 100)0.11101001000D2 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NATReceptor Affinities(1/Ki)x 100)Ziprasidone0.11101001000D2 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NATReceptor Affinities(1/Ki)x 100)Functional ActivityBinding(1/Ki)x 100 0.1Meltzer 1994;Schmidt et al 200
17、1;Shapiro et al 2003;Stahl&Shayegan 2003Clozapine0.11101001000D2 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NATReceptor Affinities(1/Ki)x 100)哪些非典型抗精神病药物哪些非典型抗精神病药物哪些非典型抗精神病药物哪些非典型抗精神病药物具有较大的具有较大的具有较大的具有较大的5-HT5-HT5-HT5-HT1A 1A 1A 1A :D:D:D:D2 2 2 2 结合率之比结合率之比结合率之比结合率之比?Individual receptor affinities(1/Ki)x 1000.
18、11101001000D2 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NATReceptor Affinities(1/Ki)x 100)RisperidoneOlanzapineQuetiapineAripiprazole0.11101001000D2 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NATReceptor Affinities(1/Ki)x 100)0.11101001000D2 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NATReceptor Affinities(1/Ki)x 100)0.11101001000D2 5HT2A
19、5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NATReceptor Affinities(1/Ki)x 100)Ziprasidone0.11101001000D2 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NATReceptor Affinities(1/Ki)x 100)Functional ActivityBindingClozapine0.11101001000D2 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NATReceptor Affinities(1/Ki)x 100)Meltzer 1994;Schmidt et al 2001;Shapiro
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