细胞生物学第八章-细胞信号转导课件.ppt

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1、细胞外信号分子细胞外信号分子受体蛋白分子受体蛋白分子细胞内信号分子细胞内信号分子靶位蛋白靶位蛋白代谢改变代谢改变基因表达基因表达改变改变细胞形状细胞形状或运动改变或运动改变代谢类酶代谢类酶基因调节蛋白基因调节蛋白细胞骨架蛋白细胞骨架蛋白第八章第八章 细胞信号转导细胞信号转导第一节第一节 概述概述一、细胞通讯一、细胞通讯 概念（概念（P218)：生物体内生物体内C与与C之间的联之间的联络、识别以及信息传递，是指一个细胞发出的络、识别以及信息传递，是指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞并与靶细胞相信息通过介质传递到另一个细胞并与靶细胞相应的受体相互作用，然后通过信号转导产生胞应的受体相互作

2、用，然后通过信号转导产生胞内一系列生理生化反应，最终表现为细胞整体内一系列生理生化反应，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。的生物学效应的过程。（一）细胞通讯的方式（一）细胞通讯的方式 1、分泌化学信号2、细胞间接触依赖性通讯3、间隙连接或胞间连丝v分泌化学信号分泌化学信号分泌化学信号分泌化学信号细胞外信号分子局部性作用于附近的细胞外信号分子局部性作用于附近的细胞细胞信号分子不能运输的太远信号分子不能运输的太远(旁分泌旁分泌)信号细胞信号细胞局部性信号局部性信号分子分子(自分泌自分泌)用于沿轴突传递电信号的神经细用于沿轴突传递电信号的神经细胞胞内分泌细胞产生释放信号分子于血液内分泌细胞产生释

3、放信号分子于血液系统，分布到全身系统，分布到全身(突触传递突触传递)(内分泌内分泌)神经细胞神经细胞突触突触细胞细胞主体主体靶细胞靶细胞靶细胞靶细胞内分泌细胞内分泌细胞靶细胞靶细胞神经递质神经递质受体受体信号分子信号分子血液系统血液系统v细胞间接触性依赖的通讯细胞间接触性依赖的通讯细胞间接触性依赖的通讯细胞间接触性依赖的通讯 （常见在胚胎发育）（常见在胚胎发育）（常见在胚胎发育）（常见在胚胎发育）v间隙连接间隙连接间隙连接间隙连接 细胞通讯步骤细胞通讯步骤1、合成和释放信号分子、合成和释放信号分子2、信号分子运送至靶细胞、信号分子运送至靶细胞3、受体与信号分子的特异性结合及其激活、受体与信号分

4、子的特异性结合及其激活4、信号转导与传递、信号转导与传递5、引发细胞功能、代谢或发育的改变、引发细胞功能、代谢或发育的改变6、信号的解除与细胞反应的终止、信号的解除与细胞反应的终止（二）、信号分子和受体（二）、信号分子和受体1、信号分子、信号分子(P220)：信号信号C释放的信息物质释放的信息物质传给靶传给靶C发挥作用，种类多，包括化学信发挥作用，种类多，包括化学信号和物理信号。号和物理信号。传递信号的分子，是与细胞受传递信号的分子，是与细胞受体结合，改变受体的性质体结合，改变受体的性质,引起一系列细胞反应。引起一系列细胞反应。根据溶解性可分为：根据溶解性可分为：v亲脂性信号分子：亲脂性信号分

5、子：(小分子小分子)甾类激素，甲状腺素甾类激素，甲状腺素v亲水性信号分子亲水性信号分子:(:(大分子大分子)神经递质、生长因子、肾上腺素等神经递质、生长因子、肾上腺素等2、受体受体(P221)v选择性结合某种特定配体的大分子，绝大选择性结合某种特定配体的大分子，绝大多数为蛋白质，且为糖蛋白。多数为蛋白质，且为糖蛋白。v受体分类：离子通道耦联受体细胞表面受体：G蛋白耦联受体 酶连受体细胞内受体：受体的结构特点受体的结构特点结合结构域效应结构域心肌细胞心肌细胞骨胳肌肉细胞骨胳肌肉细胞唾液腺细胞唾液腺细胞乙酰胆碱乙酰胆碱心脏收缩减缓减弱心脏收缩减缓减弱肌肉收缩肌肉收缩分泌分泌受体蛋白受体蛋白乙酰胆碱

6、乙酰胆碱同一种化学信号分子对不同的靶细胞可产生不同的效应同一种化学信号分子对不同的靶细胞可产生不同的效应同一种化学信号分子对不同的靶细胞可产生不同的效应同一种化学信号分子对不同的靶细胞可产生不同的效应3、第二信使和分子开关第二信使和分子开关v第二信使学说（第二信使学说（p223)v第二信使：信号转换、信号放大第二信使：信号转换、信号放大v分子开关分子开关(P224)：在细胞的信号通路中起正负反馈调节的蛋白。在细胞的信号通路中起正负反馈调节的蛋白。开关蛋白（由蛋白激酶开关蛋白（由蛋白激酶/蛋白磷酸酶开启）蛋白磷酸酶开启）GTP结合蛋白结合蛋白二、信号转导系统及其特性（一）信号转导系统的基本组成与

7、信号蛋白（一）信号转导系统的基本组成与信号蛋白1、细胞表面受体介导的信号、细胞表面受体介导的信号途径途径2、从细胞表面到细胞核信号传递的、从细胞表面到细胞核信号传递的信号传递链：细胞表面受体信号传递链：细胞表面受体转承蛋转承蛋白白信使蛋白信使蛋白接头蛋白接头蛋白细胞外信号分子细胞外信号分子受体蛋白分子受体蛋白分子细胞内信号分子细胞内信号分子靶位蛋白靶位蛋白代谢改变代谢改变基因表达基因表达改变改变细胞形状细胞形状或运动改变或运动改变代谢类酶代谢类酶基因调节蛋白基因调节蛋白细胞骨架蛋白细胞骨架蛋白细胞信号途径的组成细胞信号途径的组成（二）细胞内信号蛋白的相互作用（二）细胞内信号蛋白的相互作用信号蛋

8、白组成的信号传递链（三）细胞信号转导系统的主要特性（三）细胞信号转导系统的主要特性（三）细胞信号转导系统的主要特性（三）细胞信号转导系统的主要特性第二节第二节 通过细胞内受体介导的信号传递通过细胞内受体介导的信号传递 一、胞内受体及其对基一、胞内受体及其对基一、胞内受体及其对基一、胞内受体及其对基因表达的调节：是激素因表达的调节：是激素因表达的调节：是激素因表达的调节：是激素激活的基因调控蛋白。激活的基因调控蛋白。激活的基因调控蛋白。激活的基因调控蛋白。无活性的细胞核受体无活性的细胞核受体激活的细胞核受体激活的细胞核受体转录激活功能域转录激活功能域DNA-结合功能域结合功能域配体结合功能域配体

9、结合功能域抑制性蛋抑制性蛋白白辅激发蛋白辅激发蛋白配体配体受体结合序列受体结合序列起始靶基因转录起始靶基因转录胞内受体介导胞内受体介导胞内受体介导胞内受体介导的信号传递过的信号传递过的信号传递过的信号传递过程程程程甾类激素可以诱导原初反应和次级反应；即：甾类激素可以诱导原初反应和次级反应；即：甾类激素可以诱导原初反应和次级反应；即：甾类激素可以诱导原初反应和次级反应；即：A A A A：直接诱导少数特殊基因转录的原初反应阶段；：直接诱导少数特殊基因转录的原初反应阶段；：直接诱导少数特殊基因转录的原初反应阶段；：直接诱导少数特殊基因转录的原初反应阶段；B B B B：基因产物再活化其他基因，产生

10、一种延迟的次级：基因产物再活化其他基因，产生一种延迟的次级：基因产物再活化其他基因，产生一种延迟的次级：基因产物再活化其他基因，产生一种延迟的次级反应。这种反应对激素原初作用起放大效应。反应。这种反应对激素原初作用起放大效应。反应。这种反应对激素原初作用起放大效应。反应。这种反应对激素原初作用起放大效应。mRNAmRNA蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质原初反应原初反应原初反应原初反应蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质mRNAmRNA次级反应次级反应次级反应次级反应NO合酶催化NO的形成 二、二、NONO作为信号分子进入靶细胞直接与酶结合作为信号分子进入靶细胞直接与酶结合作为信号分子进入靶细胞直接与酶结合作为信号

11、分子进入靶细胞直接与酶结合一、一、一、一、GG蛋白耦联受体蛋白耦联受体蛋白耦联受体蛋白耦联受体-“蛇形受体蛇形受体蛇形受体蛇形受体”的结构与激的结构与激的结构与激的结构与激活活活活1 1、受体、受体、受体、受体第三节第三节 G蛋白耦联受体介导的信号转导蛋白耦联受体介导的信号转导2.2.G G G G蛋白蛋白蛋白蛋白-负责传递来自受体的信息负责传递来自受体的信息负责传递来自受体的信息负责传递来自受体的信息G-蛋白质蛋白质三聚体三聚体G-G-蛋白蛋白质的激活质的激活造成亚基造成亚基卸解分离卸解分离受体蛋白受体蛋白信号分子信号分子被激活的被激活的G-蛋白亚基蛋白亚基激活的激活的 a a 亚基亚基激活

12、的激活的 b/gb/g 亚基亚基无活性无活性G-蛋白蛋白a-a-亚基的内在亚基的内在GTPGTP酶活性使之失活酶活性使之失活靶蛋白靶蛋白激活的激活的a a亚基亚基激活的激活的b/gb/g亚基亚基a a亚基激活其靶蛋白亚基激活其靶蛋白a a亚基上亚基上GTP水解，使该亚基本水解，使该亚基本身失活，造成和靶蛋白解离身失活，造成和靶蛋白解离失活的失活的a-a-亚基与亚基与bgbg-复合体结合复合体结合无活性靶蛋白无活性靶蛋白无活性无活性G-蛋白蛋白激活激活G-G-蛋白的功能蛋白的功能1)1)离子通道离子通道离子通道离子通道2)2)酶酶酶酶二、二、G-G-蛋白耦联受体介导的细胞信号通路蛋白耦联受体介导

13、的细胞信号通路（一）以（一）以cAMPcAMP为第二信使的信号通路为第二信使的信号通路1)腺苷酸腺苷酸 环化酶环化酶2)环化环化 AMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶3)蛋白激酶蛋白激酶A cAMP 激活激活 PKAs（cyclic AMP-dependent protein kinases)，PKAs 磷酸化靶蛋白分子上的特定丝氨酸磷酸化靶蛋白分子上的特定丝氨酸/苏苏氨酸。氨酸。无活性的无活性的PKA无活性的无活性的催化亚基催化亚基调节亚基调节亚基cAMP-调节亚基调节亚基复合体复合体激活的激活的催化亚基催化亚基4)cAMP 调节某调节某些基因的表达些基因的表达信号分子信号分子激活的腺苷酸环化酶激活

14、的腺苷酸环化酶激活的激活的PKA进入细胞核后：进入细胞核后：磷酸化激活磷酸化激活CREB 激活的激活的CREB与与CBP结合结合 所形成的复合体结合在靶基因的所形成的复合体结合在靶基因的 调控序列上（调控序列上（CREB-binding element）,刺激基因转录刺激基因转录（二）磷脂酰肌醇双信使信号通路（二）磷脂酰肌醇双信使信号通路细胞质膜脂类分子外层细胞质膜脂类分子外层细胞质膜细胞质膜脂类分子内层脂类分子内层细胞质膜脂类分子外层细胞质膜脂类分子外层磷脂酰肌醇（磷脂酰肌醇（PI）磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4-磷酸磷酸（PI(4)P）磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（二磷酸（PI(4，5)

15、P2）PI 激酶激酶PI P 激酶激酶1 1）三种肌醇磷脂）三种肌醇磷脂）三种肌醇磷脂）三种肌醇磷脂2 2）双信使）双信使）双信使）双信使二酰甘油二酰甘油细胞质膜脂类分子外层细胞质膜脂类分子外层细胞质膜细胞质膜脂类分子内层脂类分子内层磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸二磷酸磷脂酶磷脂酶 C-b b激活激活蛋白质激酶蛋白质激酶 C刺激刺激Ca2+从从内质网中释内质网中释放进入胞质放进入胞质溶胶溶胶肌醇肌醇-1,4,5-三磷酸三磷酸3 3）肌醇磷脂信号传递系统）肌醇磷脂信号传递系统IP3 打开打开Ca2+-释放通道释放通道DAG 和和 Ca2+激活蛋白质激激活蛋白质激酶酶C（PKC）信号分子信号

16、分子GPCR磷脂酶磷脂酶 C-b b磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸二磷酸二酰甘油（二酰甘油（DAG）激活的激活的Gq a a-亚基亚基IP3激活的蛋白质激活的蛋白质激酶激酶C（PKC）内质网内质网腔室腔室无活性的无活性的 PKCs 存在于胞质溶胶存在于胞质溶胶.激活作用包括激活作用包括:v转位转位:Ca2+(由由 IP3 诱导诱导)将将 PKC 从胞质溶胶转位到细从胞质溶胶转位到细胞质膜上胞质膜上 （通过和膜上的（通过和膜上的DAG而做到）而做到）v激活激活:Ca2+DAG（二酰甘油）二酰甘油）磷脂酰丝氨酸磷脂酰丝氨酸4）蛋白质激酶蛋白质激酶 C(PKC)C(PKC)的激活的激活蛋白激酶

17、C的作用1 对糖代谢的控制 作用2：参与基因表达调控 5）钙调蛋白（钙调蛋白（Calmodulin）单一多肽链；有单一多肽链；有 4个个 Ca2+结合位点；结合位点；其激活需要结合其激活需要结合至少至少2个个Ca2+钙调蛋白钙调蛋白活化的钙调蛋白和靶蛋白结合后，活化的钙调蛋白和靶蛋白结合后，发生重大构型变化发生重大构型变化6）钙调蛋白激酶（钙调蛋白激酶（CaM-K）活化的活化的CaM-K完全活化完全活化Ca2+-独立状态独立状态50-80%活化活化抑制结构域抑制结构域催化结构域催化结构域自身磷酸化自身磷酸化蛋白质磷酸酶蛋白质磷酸酶外界信号分子外界信号分子外界信号分子外界信号分子质膜上受体肌醇酯

18、质膜上受体肌醇酯质膜上受体肌醇酯质膜上受体肌醇酯（磷脂酰肌醇（磷脂酰肌醇（磷脂酰肌醇（磷脂酰肌醇4 4、5 5二磷酸二磷酸二磷酸二磷酸PIPPIP2 2）磷脂酶水解磷脂酶水解磷脂酶水解磷脂酶水解1 1、4 4、5 5三磷三磷三磷三磷酸肌醇酸肌醇酸肌醇酸肌醇IPIP3 3二酰基甘油二酰基甘油二酰基甘油二酰基甘油DGDG钙离子作用钙调素形成钙调钙离子作用钙调素形成钙调钙离子作用钙调素形成钙调钙离子作用钙调素形成钙调素酶复合物素酶复合物素酶复合物素酶复合物蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶CC蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化细胞反应细胞反应细胞反应细胞反应动员细胞内源动员细胞内源动员细

19、胞内源动员细胞内源钙钙钙钙到细胞质中到细胞质中到细胞质中到细胞质中7 7）信号分子的失活：通过细胞内生化代谢完成。）信号分子的失活：通过细胞内生化代谢完成。IP IP3 3：通过肌醇磷酸脂循环途径；：通过肌醇磷酸脂循环途径；：通过肌醇磷酸脂循环途径；：通过肌醇磷酸脂循环途径；DGDG：通过两种途径终止其信使作用；：通过两种途径终止其信使作用；：通过两种途径终止其信使作用；：通过两种途径终止其信使作用；被二酰基甘油激酶磷酸化为磷脂酸，进入肌醇磷脂循环，被二酰基甘油激酶磷酸化为磷脂酸，进入肌醇磷脂循环，被二酰基甘油激酶磷酸化为磷脂酸，进入肌醇磷脂循环，被二酰基甘油激酶磷酸化为磷脂酸，进入肌醇磷脂循

20、环，被二酰基甘油脂酶水解成单脂酰甘油。被二酰基甘油脂酶水解成单脂酰甘油。被二酰基甘油脂酶水解成单脂酰甘油。被二酰基甘油脂酶水解成单脂酰甘油。（见（见（见（见P240P240）（三）G蛋白耦联受体介导离子通道的调控一、受体酪氨酸激酶（一、受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTK）及及RTKRas蛋白信号通路受体二聚化受体二聚化第四节第四节 酶连受体介导的信号转导酶连受体介导的信号转导1.细胞内信号蛋白这些蛋白质都有这些蛋白质都有 SH2(Src同源同源)结构域，结构域，2.Ras2.Ras蛋白（小蛋白（小蛋白（小蛋白（小GTPGTP结合蛋白）结合蛋白）GRF鸟苷

21、酸释放因子GTP酶活化蛋白（如（如（如（如GRFGRF）3.RTK-Ras信号通路信号通路GRFGRFMAPk:Mitogen-activated protein kinase（促分裂原活化蛋白质激酶）（促分裂原活化蛋白质激酶）在哺乳动物里在哺乳动物里称为称为 Raf结果结果:促进许多导致细胞分裂促进许多导致细胞分裂基因的表达基因的表达例如，例如，G1-周期蛋白周期蛋白 一般俗称为一般俗称为 p38 在哺乳动物里在哺乳动物里称为称为 MEK改变一些蛋白质的活性改变一些蛋白质的活性改变基因表达状况改变基因表达状况二、细胞表面其他酶连受体二、细胞表面其他酶连受体(一）受体丝氨酸/苏氨酸激酶（二）受

22、体酪氨酸磷酸酯酶孤儿受体（三）受体鸟苷酸环化酶（四）酪氨酸激酶连接的受体（本身无活性，具有酪氨酸激酶的结合位点）：与Src蛋白家族相联系的受体 与Janus激酶家族相联系的受体与信号转导有关的两种鸟苷酸环化酶 鸟苷酸环化酶催化GTP生成cGMP 干扰素的结合使受体蛋白干扰素的结合使受体蛋白形成二聚体形成二聚体 受体上结合的受体上结合的JakJak 互相将互相将“伙伴伙伴”受体上的受体上的JakJak 磷酸磷酸化化活化的活化的JakJak将受将受体磷酸化体磷酸化Jak-STAT 信号传递途径信号传递途径(a a-干扰素干扰素)与Janus激酶家族相联系的受体受体的磷酸化为受体的磷酸化为STAT的

23、结合创造了停靠点的结合创造了停靠点（STAT上带有上带有SH2）Jak-STAT 信号传递途径信号传递途径(a a-干扰素干扰素)STAT通过其通过其SH2结构域停靠结构域停靠在受体的磷酸酪氨酸之后，在受体的磷酸酪氨酸之后，Jak 将将 STAT 磷酸化磷酸化STAT脱离受体，脱离受体，通过各自的通过各自的 SH2 结构域形成二聚体结构域形成二聚体STAT进入细胞核，与进入细胞核，与DNA和和其他蛋白结合，调控基因表达其他蛋白结合，调控基因表达靶基因转录靶基因转录整联蛋白整联蛋白:机械结构功能机械结构功能 信号传递功能信号传递功能三、细胞表面整联蛋白介导的信号传递三、细胞表面整联蛋白介导的信号

24、传递粘着斑的形成及其功能示意图 v收敛或者发散；收敛或者发散；v专一性与相似性；专一性与相似性；v信号放大；信号放大；v对信号的适应；对信号的适应；v网络整和信息。网络整和信息。第五节第五节 信号的整合与控制信号的整合与控制信号转导途径的汇集(convergent)一、细胞对信号的整合1、不同信号转导途径的汇集、趋异和通讯 信号趋异(divergence)两个主要信号转导途径间的窜扰 信号的级联放大作用 受体屏蔽受体屏蔽受体表达下调受体表达下调受体失活受体失活内体内体溶酶体溶酶体受体 二、细胞对信号的控制抑制蛋白抑制蛋白细胞内细胞内信号蛋白信号蛋白信号蛋白失活信号蛋白失活合成合成“抑制蛋白抑制蛋白”信号分子