美国FDA药物审批.pptx

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1、会计学1美国美国FDA药物审批药物审批FDAFDA药物审批的基本法律药物审批的基本法律药物审批的基本法律药物审批的基本法律n n食品、药物及美容物品法（食品、药物及美容物品法（Food,Drug,and Cosmetic ActFood,Drug,and Cosmetic Act）第）第5 5章第章第505505分章分章n n联邦政府法规（联邦政府法规（Code of Federal Register)Code of Federal Register)第第2121章第章第312312、第、第314314和第和第514514分章分章第1页/共37页FDAFDA药物申请的基本种类药物申请的基本种类

2、药物申请的基本种类药物申请的基本种类n n研究性药物申请研究性药物申请 (Investigational Drug Application)(Investigational Drug Application)n n新药申请新药申请(New Drug Application)(New Drug Application)n n生物药物许可申请生物药物许可申请n nDNADNA类药物（类药物（virus plasmid,etc)virus plasmid,etc)n n血清制品血清制品n n毒素（毒素（toxintoxin）和毒素抗体（）和毒素抗体（antibodyantibody）n n饱含或少于

3、饱含或少于4040个氨基酸的合成多肽类药物个氨基酸的合成多肽类药物n n关键是临床试验关键是临床试验(Clinical Trials)(Clinical Trials)n n试验对象的风险大试验对象的风险大第2页/共37页临床试验临床试验临床试验临床试验n n第一期临床试验(Phase 1 clinical trial)n n确定人体代谢机制和药学行为确定人体代谢机制和药学行为(20-80(20-80个对象个对象)，了解增加药剂量的副作用，以及（如果可能）了解增加药剂量的副作用，以及（如果可能）有效性有效性n n为后面的临床试验作准备为后面的临床试验作准备n n第二期临床试验(Phase 2

4、clinical trial)n n对照试验对照试验(Controlled clinical trial)(Controlled clinical trial)，以确定药物对，以确定药物对某项疾病的有效性，并确定该药物的短期副作某项疾病的有效性，并确定该药物的短期副作用及风险，几百个试验对象用及风险，几百个试验对象n n第三期临床试验(Phase 3 clinical trial)n n扩大试验，确定有效性及安全性数据，以进行扩大试验，确定有效性及安全性数据，以进行效益效益/风险评估风险评估第3页/共37页临床试验临床试验临床试验临床试验n n控制试验的方法n n安慰剂对照试验安慰剂对照试验(

5、placebo concurrent control)(placebo concurrent control)n n剂量对照试验剂量对照试验(dose-comparison concurrent(dose-comparison concurrent control)control)n n非治疗对照试验非治疗对照试验(no-treatment concurrent control)(no-treatment concurrent control)n n积极治疗对照实验积极治疗对照实验(active-treatment concurrent(active-treatment concurrent

6、control)control)n n病史对照试验病史对照试验(historical control)(historical control)第4页/共37页FDAFDA药物申请的基本组织结构药物申请的基本组织结构药物申请的基本组织结构药物申请的基本组织结构(1)(1)FDAFDA(2)(2)内部审查委员会内部审查委员会(Institutional Review Board)(Institutional Review Board)(IRB)(IRB)(3)(3)药物申请方药物申请方(Sponsor)(Sponsor)(4)(4)药物临床试验研究人员药物临床试验研究人员(Investigator

7、)(Investigator)(5)(5)药物临床试验对象药物临床试验对象(subject)(subject)(1)(1)需要保护的对象需要保护的对象第5页/共37页FDAFDA药物申请的基本组织结构药物申请的基本组织结构药物申请的基本组织结构药物申请的基本组织结构n nIRBn n功能：确保临床试验的安全性与临床试验对象功能：确保临床试验的安全性与临床试验对象的权益的权益n n利益必须基于临床试验对象本身的直接利益利益必须基于临床试验对象本身的直接利益n n不能基于对社会的利益不能基于对社会的利益n n不能是远期利益不能是远期利益n n组成：至少组成：至少5 5人，必须有一位非科学背景的成员

8、人，必须有一位非科学背景的成员（一般是律师或商业人员、必须有一位具科学（一般是律师或商业人员、必须有一位具科学训练的成员）训练的成员）n n职责：审批并持续审查每一项临床试验职责：审批并持续审查每一项临床试验(功能与功能与职责相当于职责相当于FDAFDA，但立场必须独立与专业，但立场必须独立与专业)n n利益冲突利益冲突n n临床试验人员不能成为临床试验人员不能成为IRBIRB成员成员第6页/共37页FDAFDA药物申请的基本组织结构药物申请的基本组织结构药物申请的基本组织结构药物申请的基本组织结构n n临床试验研究人员n n技术训练和背景技术训练和背景n n简历要提交简历要提交FDAFDAn

9、 n利益冲突问题利益冲突问题n n与临床试验相关的财务必须公开与临床试验相关的财务必须公开n n与申请方之间的财务安排与临床试与申请方之间的财务安排与临床试验结果无关验结果无关n n临床试验人员在申请方无相当的利临床试验人员在申请方无相当的利益（包括股票等小于益（包括股票等小于25,00025,000元）元）n n保证临床试验结果公正可信保证临床试验结果公正可信第7页/共37页FDAFDA药物申请的基本组织结构药物申请的基本组织结构药物申请的基本组织结构药物申请的基本组织结构n n临床试验对象n n临床试验对象必须同意临床试验对象必须同意(Informed consent)(Informed

10、consent)n n解释药效解释药效n n解释风险解释风险n n紧急情况下可以免除同意紧急情况下可以免除同意n n有立即死亡风险有立即死亡风险n n同意无法获得同意无法获得n n比如病人昏迷等比如病人昏迷等第8页/共37页临床试验申请临床试验申请临床试验申请临床试验申请n n临床试验申请n nForm Form FDA-1571FDA-1571n n标明标明IRBIRB会持续审查临床试验会持续审查临床试验n n临床试验介绍及总体计划临床试验介绍及总体计划n n药物活性物质药物活性物质n n前期人体经历前期人体经历n n总体试验计划总体试验计划 包含药理机制，可治疗疾病，下一包含药理机制，可治

11、疗疾病，下一年度临床试验种类，总体试验方法，所需试验人数，年度临床试验种类，总体试验方法，所需试验人数，基于动物试验的各类风险基于动物试验的各类风险第9页/共37页临床试验申请临床试验申请临床试验申请临床试验申请n n试验人员手册（试验人员手册（InvestigatorInvestigator s Brochure)(IB)s Brochure)(IB)n n药物分子式、结构药物分子式、结构n n动物和人体药理、毒理效应动物和人体药理、毒理效应n n药物动力学和生物排解如代谢机理等药物动力学和生物排解如代谢机理等n n已知对人体的安全性和有效性已知对人体的安全性和有效性n n根据现有有关该药物

12、或相关药物的经验描述可能的根据现有有关该药物或相关药物的经验描述可能的危险性、副作用并提出相关的处理方法危险性、副作用并提出相关的处理方法第10页/共37页临床试验申请临床试验申请临床试验申请临床试验申请n n临床试验蓝本临床试验蓝本(Protocols)-(Protocols)-每每项临床试验必须有一个蓝本，项临床试验必须有一个蓝本，包含包含n n该临床试验的目的和目标该临床试验的目的和目标n n每一个试验人员及其资质每一个试验人员及其资质(含简含简历历)，试验场所及设施，试验场所及设施，IRBIRB每一每一个成员的姓名地址个成员的姓名地址n n试验病人的选择标准及大略人数试验病人的选择标准

13、及大略人数n n临床试验研究设计，包括控制组临床试验研究设计，包括控制组设计以及对源于试验对象、试验设计以及对源于试验对象、试验人员、以及试验分析人员的偏差人员、以及试验分析人员的偏差的控制的控制n n决定剂量的方法、最大剂量以及决定剂量的方法、最大剂量以及试验对象的用药期试验对象的用药期n n描述临床试验程序、实验测试、描述临床试验程序、实验测试、以及其他该药药效及控制试验危以及其他该药药效及控制试验危险的方式险的方式第11页/共37页临床试验申请临床试验申请临床试验申请临床试验申请n n药物化学、制造程序以及药物鉴定、质量、纯度的控制药物化学、制造程序以及药物鉴定、质量、纯度的控制n n药

14、物描述，包含药物描述，包含n n化学、物理、生物特性、分析方法以确认鉴定、质量、化学、物理、生物特性、分析方法以确认鉴定、质量、纯度，试验过程中的稳定性纯度，试验过程中的稳定性n n药物产品，包含药物产品，包含n n所有的组分，非活性物几其可能的替代品所有的组分，非活性物几其可能的替代品n n药物成分的含量及可能的变动药物成分的含量及可能的变动n n药物产品的制造、包装厂的描述，药量的可接受上下药物产品的制造、包装厂的描述，药量的可接受上下限，分析方法以确认鉴定、质量、纯度，试验过程中限，分析方法以确认鉴定、质量、纯度，试验过程中的稳定性的稳定性n n有关安慰剂组成、制造以及控制的简单描述有关

15、安慰剂组成、制造以及控制的简单描述n n标签标签n n环境影响评估或者声明环境影响甚微环境影响评估或者声明环境影响甚微第12页/共37页临床试验申请临床试验申请临床试验申请临床试验申请n n药理和毒理信息药理和毒理信息n n已有的经历已有的经历n n其他信息其他信息n n药物依赖性及可能的滥用药物依赖性及可能的滥用n n孩童使用的有效性与安全性孩童使用的有效性与安全性n n其他其他第13页/共37页临床试验申请临床试验申请临床试验申请临床试验申请n nFDAFDA收到收到INDIND之后之后3030天天(或者更早或者更早)，INDIND生效生效n n可以进行临床试验可以进行临床试验n n可以将

16、试验药物送交临床试验可以将试验药物送交临床试验人员人员n n临床试验年度报告临床试验年度报告n n试验暂停试验暂停n nFDAFDA发出暂停令发出暂停令n n试验对象受伤害的风险太高试验对象受伤害的风险太高n n试验人员的资质不够试验人员的资质不够n n试验人员手册有误导性或错误，试验人员手册有误导性或错误，或者不完备或者不完备n n试验对象代表性不能保证试验对象代表性不能保证n n试验蓝本不充分，无法实现既定试验蓝本不充分，无法实现既定目标目标(第第2 2、3 3期试验）期试验）n n修改临床试验蓝本修改临床试验蓝本第14页/共37页临床试验申请临床试验申请临床试验申请临床试验申请n nFD

17、A终止令n n试验对象受伤害的风险太高，试验对象受伤害的风险太高，INDIND误导性或误导性或错误，或者不完备，试验方法、设备及药物错误，或者不完备，试验方法、设备及药物制造设备等不能实验对象的安全，试验偏离制造设备等不能实验对象的安全，试验偏离INDIND，没有及时报告负面试验经历，没有及时报告负面试验经历/结果，药结果，药物被商业性买卖，物被商业性买卖，INDIND在非活动状态达五年在非活动状态达五年以上，无令人信服的证据证明药物安全以上，无令人信服的证据证明药物安全n n申请方必须在申请方必须在3030天内就上述缺失提出说明、天内就上述缺失提出说明、解释解释n n如果如果FDAFDA不接

18、受该说明，申请方可以在不接受该说明，申请方可以在1010天天内提出听证要求内提出听证要求n nIND非活动状态n n试验活动暂停一年或一年以上试验活动暂停一年或一年以上n n两年没有试验对象进行临床试验两年没有试验对象进行临床试验第15页/共37页临床试验申请临床试验申请临床试验申请临床试验申请n nFDA/FDA/申请方的第二期临床试验结束会议申请方的第二期临床试验结束会议n n讨论第三期临床实验讨论第三期临床实验n n药物上市前期会议药物上市前期会议(Pre-NDA Meeting)(Pre-NDA Meeting)n n讨论临床试验未解决的问题讨论临床试验未解决的问题n n确定有关药物有

19、效性的研究确定有关药物有效性的研究n n确定还需要进行的研究以确定该药物对孩童的有效性确定还需要进行的研究以确定该药物对孩童的有效性n n讨论药物上市申请讨论药物上市申请第16页/共37页新药申请新药申请新药申请新药申请n n新药申请新药申请(New Drug Application)(NDA)(New Drug Application)(NDA)n n总述总述(Summary)(Summary)：NDANDA各种数据各种数据(有效性、安全性、药理、毒理、代谢数据等等有效性、安全性、药理、毒理、代谢数据等等)及信息及信息n n标签，包括用药指南标签，包括用药指南n n药理类别，包括药理、用途和

20、药物的医疗作用药理类别，包括药理、用途和药物的医疗作用n n国外上市的历史国外上市的历史n n该药物的制造化学、制造方法、及分析控制手段该药物的制造化学、制造方法、及分析控制手段(称称CMC)CMC)n n该药物的非临床试验药理及毒理试验该药物的非临床试验药理及毒理试验n n该药物的人体药理动力学和生效性该药物的人体药理动力学和生效性(bioavailability)(bioavailability)n n如果是抗感染类药物，总述相关微生物信息如果是抗感染类药物，总述相关微生物信息n n临床试验数据及分析临床试验数据及分析n n结论，包含结论，包含benefit/riskbenefit/ris

21、k，及提出附加试验和上市后监测手段，及提出附加试验和上市后监测手段第17页/共37页新药申请新药申请新药申请新药申请n n技术部分技术部分n n该药物的制造化学、制造方法、及分析控制手段该药物的制造化学、制造方法、及分析控制手段n n药物的化学、物理、生物特性，制造商及制造过程，分析药物的化学、物理、生物特性，制造商及制造过程，分析质控及生效性控制方法，质控及生效性控制方法，n n药物的化学、物理、生物特性，制造商及制造过程，分析药物的化学、物理、生物特性，制造商及制造过程，分析质控及生效性控制方法质控及生效性控制方法n n包含用来试验生效性和生体等同性的包含用来试验生效性和生体等同性的bat

22、ch recordbatch record及及总制造记录总制造记录n n环境影响分析环境影响分析n n非临床试验药理及毒理试验结果非临床试验药理及毒理试验结果n n该药物的人体药理动力学和生效性该药物的人体药理动力学和生效性(bioavailability)(bioavailability)n n如果是抗感染类药物，总述相关微生物信息如果是抗感染类药物，总述相关微生物信息n n临床试验数据及分析临床试验数据及分析n n儿童使用试验儿童使用试验第18页/共37页新药申请新药申请新药申请新药申请n n样品及标签样品及标签n n四份下列各样品：药物，药品，试验空白样品四份下列各样品：药物，药品，试验

23、空白样品n n药品包装药品包装n n存档用副本必须包括存档用副本必须包括n n三份在药物的制造化学、制造方法、及分析控制手段三份在药物的制造化学、制造方法、及分析控制手段部分的分析方法和分析部分的分析方法和分析n n对样品的描述对样品的描述n n1212份药品标签或份药品标签或4 4份标签草案份标签草案n n病例报告病例报告n n包含第二期、第三期临床试验的每一个病人的病例报告包含第二期、第三期临床试验的每一个病人的病例报告n n每一个已死亡和因不良反应退出临床试验对象的病例报告每一个已死亡和因不良反应退出临床试验对象的病例报告第19页/共37页新药申请新药申请新药申请新药申请n n其他其他n

24、 nRight of Reference or UseRight of Reference or Use：引述或使用已经提交：引述或使用已经提交FDAFDA的信息的的信息的权利，如果该信息不是新药申请人所提交的，必须获得书面权利，如果该信息不是新药申请人所提交的，必须获得书面授权授权n n专利信息专利信息n n所有包涵药物、药物形态、药品组成、以及药物使用的专利所有包涵药物、药物形态、药品组成、以及药物使用的专利信息信息n n专利报告要求专利报告要求(FDA Forms 3542(FDA Forms 3542和和3542a)3542a)：n n新药申请号、申请方、商品名、活性成分、药性强度、新

25、药申请号、申请方、商品名、活性成分、药性强度、剂型、美国专利号、批准日和过期日、专利拥有人的剂型、美国专利号、批准日和过期日、专利拥有人的联系信息等等联系信息等等n n在新药申请批准后在新药申请批准后3030天内必须提出专利报告天内必须提出专利报告n n新的相关专利必须在批准后新的相关专利必须在批准后3030天之内报告天之内报告FDAFDA第20页/共37页新药申请新药申请新药申请新药申请n n专利证言专利证言(Patent Certification)(Patent Certification)n n药物专利、药品专利、药物使用专利药物专利、药品专利、药物使用专利n n专利信息未提交专利信息

26、未提交FDA(Paragraph I Certification)FDA(Paragraph I Certification)n n专利已过期专利已过期 (Paragraph II Certification)(Paragraph II Certification)n n专利将在某日过期专利将在某日过期 (Paragraph III Certification)(Paragraph III Certification)n n该专利无效、不可执行、或者不会被本新药申请的该专利无效、不可执行、或者不会被本新药申请的新药制造、销售和使用行为侵权新药制造、销售和使用行为侵权(Paragraph IV(

27、Paragraph IV Certification)Certification)n n无相关专利无相关专利n n未按时提交的专利信息对后叙未按时提交的专利信息对后叙genericgeneric新药申请的影响新药申请的影响n n如果专利信息在专利颁布后如果专利信息在专利颁布后3030天后提交天后提交FDAFDA，之前，之前提交的提交的genericgeneric新药申请可以不修正它自己的专利信新药申请可以不修正它自己的专利信息，之后提交的息，之后提交的genericgeneric新药申请必须按上述规定提新药申请必须按上述规定提交有关该专利的专利信息交有关该专利的专利信息第21页/共37页新药申

28、请新药申请新药申请新药申请n n市场独占要求市场独占要求n n对新化合物对新化合物(NCE,new chemical entity)(NCE,new chemical entity)新药，自新药申请批准后新药，自新药申请批准后3 3年内，年内，FDAFDA不接受就该药物提出的不接受就该药物提出的genericgeneric新药申请新药申请(505(b)(2)(505(b)(2)申请或者简捷新药申请申请或者简捷新药申请(abbreviated new drug application-ANDA)(abbreviated new drug application-ANDA)，如果一，如果一项项AN

29、DAANDA新药申请含新药申请含Paragraph IV CertificationParagraph IV Certification专利证言，则专利证言，则4 4年内不得提出该年内不得提出该ANDAANDAn n如果一个新药申请含有新的人体试验，则自该新药申请批准后如果一个新药申请含有新的人体试验，则自该新药申请批准后3 3年内，年内，FDAFDA不接受就该药物提出的不接受就该药物提出的ANDAANDA新药申请新药申请n n公布财务安排公布财务安排(临床试验人员，临床试验人员，IRBIRB与申请方的财务关系与申请方的财务关系)第22页/共37页新药申请新药申请新药申请新药申请n nFDAF

30、DA审批程序审批程序n nFDAFDA收到新药申请后收到新药申请后6060天内决定该申请是否入档天内决定该申请是否入档(filing an application)(filing an application)n nFDAFDA将新药申请入档标明该申请基本完整将新药申请入档标明该申请基本完整n nFDAFDA将新药申请入档将新药申请入档180180天内需批复天内需批复(审批期审批期)：n n批准批准(approval letter)(approval letter)n n在在条件下可批准条件下可批准(approvable letter)(approvable letter)n n提供申请方听证

31、机会提供申请方听证机会n n不可批准新药申请不可批准新药申请(not approvable letter)(not approvable letter)n n提供申请方听证机会提供申请方听证机会第23页/共37页新药申请新药申请新药申请新药申请n nFDAFDA不批准新药申请不批准新药申请n n申请人在申请人在FDAFDA寄出寄出approvableapprovable或者或者not approvablenot approvable信之信之后后1010天内对新药物申请提出修正或者通知天内对新药物申请提出修正或者通知FDAFDA将修将修正新药申请正新药申请(此举被视同延长审批期，最多此举被视同延

32、长审批期，最多180180天天)，或者在或者在1010天内要求天内要求FDAFDA给予听证的机会，该听证会给予听证的机会，该听证会在在6060天内举行天内举行n n申请人如果在申请人如果在1010天内不作发应，该新药申请视同撤天内不作发应，该新药申请视同撤消消第24页/共37页新药申请新药申请新药申请新药申请n nFDAFDA拒绝新药申请的理由拒绝新药申请的理由(21 CFR 125(b)(21 CFR 125(b)n n药物的制造及质量控制无法确保药物的认定、强度、质量、纯度、生效性药物的制造及质量控制无法确保药物的认定、强度、质量、纯度、生效性n n该申请有关确保药物在所述的用药条件下的安

33、全性的信息不足该申请有关确保药物在所述的用药条件下的安全性的信息不足n n试验证明药物不安全或无法保证其安全性试验证明药物不安全或无法保证其安全性n n有关该药物安全性的信息不充分有关该药物安全性的信息不充分n n该药物的有效性证据不足该药物的有效性证据不足n n药品的标签有误导性药品的标签有误导性n n新药申请有不实内容新药申请有不实内容n n新药申请无生效性或者生体等价性数据新药申请无生效性或者生体等价性数据n n其他：制造设施没经过注册、申请人没让其他：制造设施没经过注册、申请人没让DHHSDHHS员工巡视制造设施、制造方法及指控不是员工巡视制造设施、制造方法及指控不是GMPGMP、申请

34、人省略、申请人省略了该药物的相关信息但未提出说明、标签不合规定、临床试验对象的安全与权益没受到充分保护、生效性和了该药物的相关信息但未提出说明、标签不合规定、临床试验对象的安全与权益没受到充分保护、生效性和生体等价性试验设施没经过生体等价性试验设施没经过DHHSDHHS巡视巡视第25页/共37页ANDAANDA新药申请新药申请新药申请新药申请n n1984 Hatch-Waxman Amendments1984 Hatch-Waxman Amendmentsn n505(j)505(j)申请申请n n复制一个标列药物复制一个标列药物“listed druglisted drug”(FDA(FD

35、A黄页黄页)n n505(b)(2)505(b)(2)申请申请n n部分试验数据依赖文献或者部分试验数据依赖文献或者FDAFDA对某个药物的安全性与有效对某个药物的安全性与有效性认定性认定n n如果如果ANDAANDA申请人要更改一个标列药物的用药方式、剂型申请人要更改一个标列药物的用药方式、剂型或者剂量强度，或者将所列药物的一个活性成份用其他种或者剂量强度，或者将所列药物的一个活性成份用其他种类活性成分取代，首先必须向类活性成分取代，首先必须向FDAFDA提出改型或替换申请提出改型或替换申请n n申请人必须提出证据说明自己的申请人必须提出证据说明自己的ANDAANDA中活性物与标列药物的活性

36、中活性物与标列药物的活性物药理、药性、和治疗效果等价物药理、药性、和治疗效果等价n n收到申请收到申请9090天内，天内，FDAFDA会批准或拒绝该申请。拒绝申请的理由会批准或拒绝该申请。拒绝申请的理由n n所提交的信息无法确定该替代药品的有效和安全性所提交的信息无法确定该替代药品的有效和安全性n n替代成分与原药的活性成分不属于同样的药理或药物类别替代成分与原药的活性成分不属于同样的药理或药物类别n n需进行人体试验以确定安全和有效性需进行人体试验以确定安全和有效性第26页/共37页ANDAANDA新药申请新药申请新药申请新药申请n nANDAANDA新药申请的基础新药申请的基础n n一般是

37、一个已标列的药物一般是一个已标列的药物(Listed Drug(Listed Drug，俗称，俗称FDAFDA黄页黄页)n n所标列药的相关信息，包括药名、剂型、剂量，如果所标列药的相关信息，包括药名、剂型、剂量，如果ANDAANDA申请的基础是一个已经批准的更申请的基础是一个已经批准的更改申请，改申请，ANDAANDA申请和更改或替换申请的药名必须一至申请和更改或替换申请的药名必须一至n n指出该标列药物是否有市场独有权指出该标列药物是否有市场独有权n n如果该如果该ANDAANDA是基于已批准的更换申请，指出更换申请的号码及批准信是基于已批准的更换申请，指出更换申请的号码及批准信n n医疗

38、用途医疗用途n n指出该标列药物标签上所列的医疗用途已被批准指出该标列药物标签上所列的医疗用途已被批准n n以以ANDAANDA新药申请所提出的带说明的标签及已批准的该标列药物标签佐证新药申请所提出的带说明的标签及已批准的该标列药物标签佐证第27页/共37页ANDAANDA新药申请新药申请新药申请新药申请n n活性成分活性成分n n对单方药品，指出该药的活性成分与标列药物对单方药品，指出该药的活性成分与标列药物的活性成分等同的活性成分等同n n活性成分与标列药物的活性成分相同活性成分与标列药物的活性成分相同n n以以ANDAANDA新药申请所提出的带说明的标签及已批准的该标列药物标签佐证新药申

39、请所提出的带说明的标签及已批准的该标列药物标签佐证n n对复方药品，指出除已批准的更换申请中活性对复方药品，指出除已批准的更换申请中活性成分外，其他活性成分与该标列药物一致成分外，其他活性成分与该标列药物一致n n指出指出ANDAANDA新药的活性成分与标列药物的活性成分相同，如果新药的活性成分与标列药物的活性成分相同，如果ANDAANDA基于已批准的更换申请，基于已批准的更换申请，指出除被更换成分外，其他活性成分一致指出除被更换成分外，其他活性成分一致n n以以ANDAANDA新药申请所提出的带说明的标签及已批准的该标列药物标签佐证新药申请所提出的带说明的标签及已批准的该标列药物标签佐证第2

40、8页/共37页ANDAANDA新药申请新药申请新药申请新药申请n n用药途径、剂型、剂量用药途径、剂型、剂量n n指出信息说明除已批准的更换申请中的变化之指出信息说明除已批准的更换申请中的变化之外外n n用药途径、剂型、剂量用药途径、剂型、剂量与该标列药物一致与该标列药物一致n n以以ANDAANDA新药申请所提出的带说明的标签及已批准的该标列药物标签佐证新药申请所提出的带说明的标签及已批准的该标列药物标签佐证n n如果用药途径、剂型、剂量与该标列药物不同，如果用药途径、剂型、剂量与该标列药物不同，提供相关信息提供相关信息(与已批的更换申请一致与已批的更换申请一致)第29页/共37页ANDAA

41、NDA新药申请新药申请新药申请新药申请n n生体等价性生体等价性(bioequivalence)(bioequivalence)n n提出信息说明提出信息说明ANDAANDA新药与该标列药物生体等价新药与该标列药物生体等价n n如果如果ANDAANDA基于已批准的更换申请，提出生效性与生体等价性试验数据或其他数据说明替换的有基于已批准的更换申请，提出生效性与生体等价性试验数据或其他数据说明替换的有效成分与标列药物的有效成分有相同的药理和治疗类别并预期有相同的医疗效果效成分与标列药物的有效成分有相同的药理和治疗类别并预期有相同的医疗效果n n有足够的科学根据以确定替换的活性物不会负面影响据此形成

42、的药品的安全性和有效性有足够的科学根据以确定替换的活性物不会负面影响据此形成的药品的安全性和有效性n nANDAANDA中未替换的活性成分与标列药品的相关成分生体等价中未替换的活性成分与标列药品的相关成分生体等价n n所替换的活性成分与标列药品相应的活性成分，就所替换的活性成分与标列药品相应的活性成分，就ANDAANDA的治疗用途径而言，生体等价，并的治疗用途径而言，生体等价，并且不够成需要临床试验的新药且不够成需要临床试验的新药n n就每一个生体等价试验提出其分析方法与统计方法的描述就每一个生体等价试验提出其分析方法与统计方法的描述第30页/共37页ANDAANDA新药申请新药申请新药申请新

43、药申请n n标签标签n n1 1份标列药物的标签，用药指南份标列药物的标签，用药指南n n1212份份ANDAANDA新药标签、用药指南，或者新药标签、用药指南，或者4 4份标签草图份标签草图n n声明声明ANDAANDA新药标签与标列药物标签或用药指南一致，除了新药标签与标列药物标签或用药指南一致，除了ANDAANDA申请要求的不同处之外申请要求的不同处之外(见下面见下面讨论讨论)n n对比标列药物标签与对比标列药物标签与ANDAANDA新药标签或用药指南，除了以批准的更换申请所要求反映的不同点外，新药标签或用药指南，除了以批准的更换申请所要求反映的不同点外，其他方面一致其他方面一致n n药

44、物的化学、制造方法、及分析控制手段药物的化学、制造方法、及分析控制手段n n包含上述讨论的新药申请中相应的信息包含上述讨论的新药申请中相应的信息n n标定标定ANDAANDA新药中的非活性成分，并指出这些活性成分不影响新药中的非活性成分，并指出这些活性成分不影响ANDAANDA新要的安全性和有效性新要的安全性和有效性n n提出非活性成分因用药途径提出非活性成分因用药途径(针剂用、眼用、皮肤用针剂用、眼用、皮肤用)改变的相应变更，并提出信息说明这些变更不改变的相应变更，并提出信息说明这些变更不改变改变ANDAANDA药的安全与效力药的安全与效力第31页/共37页ANDAANDA新药申请新药申请新

45、药申请新药申请n n有关标列药物的专利证言有关标列药物的专利证言n n与上述与上述NDANDA新药申请相同新药申请相同n n如果标列药物的专利没有在颁发后如果标列药物的专利没有在颁发后3030天内提交天内提交FDAFDA，ANDAANDA申请人按当时的标列药物专利信申请人按当时的标列药物专利信息所作的专利证言可以不修该息所作的专利证言可以不修该n n180180天市场垄断权天市场垄断权n n如果如果ANDAANDA是第一个是第一个Paragraph IV Paragraph IV 申请申请(专利无效、不能执行、或者不会侵权专利无效、不能执行、或者不会侵权)，有，有180180天的市天的市场垄断

46、权场垄断权n nFDAFDA收到收到ANDAANDA新药申请后，如果认定可以接收该申请，将以书面通知新药申请后，如果认定可以接收该申请，将以书面通知ANDAANDA新药申请人，新药申请人，如果已经批准的标列药申请人不进行专利侵权诉说或者如果已经批准的标列药申请人不进行专利侵权诉说或者ANDAANDA申请人在侵权诉讼获胜，将有申请人在侵权诉讼获胜，将有180180天天generic generic 药的垄断权药的垄断权n n其他：例如其他：例如ANDAANDA申请方与试验人员的财务关系申请方与试验人员的财务关系第32页/共37页ANDAANDA新药申请新药申请新药申请新药申请n n专利无效证言通

47、知专利无效证言通知n nParagraph IV ANDAParagraph IV ANDA新药申请人收到新药申请人收到FDAFDA书面通知，认定该书面通知，认定该ANDAANDA申请的材料足够完备后，通知已申请的材料足够完备后，通知已批准的标列药物申请人及每一个专利权拥有人，该通知包含：批准的标列药物申请人及每一个专利权拥有人，该通知包含：n nFDAFDA已收到该含生效性及生体等价数据的已收到该含生效性及生体等价数据的ANDAANDA申请申请n nANDAANDA申请号申请号n nANDAANDA新药名新药名n nANDAANDA新药的有效成分、剂型、剂量新药的有效成分、剂型、剂量n n认

48、定无效的专利号及批准日认定无效的专利号及批准日n n充分及详细解释专利为何无效、不可执行、非侵权充分及详细解释专利为何无效、不可执行、非侵权n nANDAANDA申请人修改申请人修改ANDAANDA申请，加入前述书面通知申请，加入前述书面通知n nFDAFDA如果认定该通知符合要求，已批准的标列药申请人或专利权拥有人必须在收到通知后如果认定该通知符合要求，已批准的标列药申请人或专利权拥有人必须在收到通知后4545天内天内启动专利侵权诉讼，否则启动专利侵权诉讼，否则ANDAANDA新药申请人的专利无效证言被认可新药申请人的专利无效证言被认可第33页/共37页ANDAANDA新药申请新药申请新药申

49、请新药申请n n专利侵权诉讼后专利侵权诉讼后n nANDAANDA的批准只有在专利权人或已批标列药物申请人收到前述专利无效通知的第的批准只有在专利权人或已批标列药物申请人收到前述专利无效通知的第3030个月开始生效，个月开始生效，或者在专利被判定无效、不可执行、或不侵权之日起生效或者在专利被判定无效、不可执行、或不侵权之日起生效n n如果该标列药有如果该标列药有5 5年垄断期，则在标列药申请批准后年垄断期，则在标列药申请批准后7.57.5年生效，或者在专利被判定无效、不年生效，或者在专利被判定无效、不可执行、或不侵权之日起生效可执行、或不侵权之日起生效第34页/共37页以国外试验数据进行新药申

50、请以国外试验数据进行新药申请以国外试验数据进行新药申请以国外试验数据进行新药申请n n仅根据国外数据的新药申请可以接受：n n数据适用于美国人口数据适用于美国人口n n临床试验的研究人员有足够的资质临床试验的研究人员有足够的资质n n不须不须FDAFDA现场检查就可以判定试验数据有效可现场检查就可以判定试验数据有效可靠或者靠或者FDAFDA可以进行现场检查并判定试验数据可以进行现场检查并判定试验数据有效有效第35页/共37页保健品的保健品的保健品的保健品的FDAFDA程序程序程序程序n nFDA不做审查n n厂家与销售商必须自己掌厂家与销售商必须自己掌握保健品的有效性与安全握保健品的有效性与安