国内外原料药市场的发展趋势及监管现状33188.pptx

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1、国内外原料药市场的发展趋势国内外原料药市场的发展趋势及监管现状及监管现状 主讲人：李宏业主讲人：李宏业欧美欧美GMPGMP认证高级咨询师认证高级咨询师北京宏汇莱科技有限公司总经理北京宏汇莱科技有限公司总经理天津大学制药工程硕士班天津大学制药工程硕士班GMPGMP课程专职讲师课程专职讲师 5/9/20235/9/20231 1李宏业李宏业重点议题重点议题n n国内外原料药市场的发展趋势国内外原料药市场的发展趋势国内外原料药市场的发展趋势国内外原料药市场的发展趋势n n国内外原料药和制剂的注册方式国内外原料药和制剂的注册方式国内外原料药和制剂的注册方式国内外原料药和制剂的注册方式n nEDQMED

2、QM简介简介简介简介n nEMEAEMEA简介简介简介简介n nICH/VICHICH/VICH简介简介简介简介n nFDAFDA简介简介简介简介n n原料药注册程序原料药注册程序原料药注册程序原料药注册程序n n国内外原料药的现场检查要求国内外原料药的现场检查要求国内外原料药的现场检查要求国内外原料药的现场检查要求5/9/20235/9/20232 2李宏业李宏业国内外原料药市场的发展趋势国内外原料药市场的发展趋势仿制药全球机会仿制药全球机会n n地域与经济增长地域与经济增长 先进发达国家的人口老龄化先进发达国家的人口老龄化 发展中国家的经济与人口增长加上老龄化发展中国家的经济与人口增长加上

3、老龄化n n医疗保健经费压缩的政治压力逐渐导致更加有利的立法和医疗保健经费压缩的政治压力逐渐导致更加有利的立法和规定来支持仿制药生产和使用规定来支持仿制药生产和使用n n名列前几位的仿制药公司整合：现今巨大的全球公司提升名列前几位的仿制药公司整合：现今巨大的全球公司提升了对仿制药的信心了对仿制药的信心n n原料药市场在今后原料药市场在今后5-105-10年中将会有年中将会有5-10%5-10%数量上的增长，数量上的增长，但是由于日益激烈的竞争只有但是由于日益激烈的竞争只有1-2%1-2%价值上的增长价值上的增长5/9/20235/9/20233 3李宏业李宏业国内外原料药市场的发展趋势国内外原

4、料药市场的发展趋势全球制药业的循环往复发展特点n n全球制药业的波动性全球制药业的波动性 2006-2008 2006-2008年期间许多销售规模很到的产品在主要市年期间许多销售规模很到的产品在主要市场都失去了独家保护场都失去了独家保护 来自于已建立和正在成长的印度公司将加入分享市场的来自于已建立和正在成长的印度公司将加入分享市场的循环，中国也正在加入循环，中国也正在加入5/9/20235/9/20234 4李宏业李宏业国内外原料药市场的发展趋势国内外原料药市场的发展趋势2006-2008年度不同区域年平均市场增长n n美国市场增长美国市场增长8-9%8-9%（20052005年为年为5-6%

5、5-6%），全球），全球市场年增长市场年增长43%43%。n n欧盟市场增长欧盟市场增长4-5%4-5%（20052005年为年为4-5%4-5%），降低），降低05%05%个百分点。个百分点。n n中国市场增长为17-18%，达到130-140亿美元n n印度国内市场在数量上每年增长8-9%。5/9/20235/9/20235 5李宏业李宏业国内外原料药市场的发展趋势国内外原料药市场的发展趋势药品市场增长预测n n现在起到现在起到20132013年，全球平均每年的药品销售增长年，全球平均每年的药品销售增长率为率为4-7%4-7%。市场价值将超出。市场价值将超出97509750亿美元。整体亿美

6、元。整体市场增长率处于个历史上缓慢增长期。市场增长率处于个历史上缓慢增长期。n n美国市场美国市场20092009年为年为4.5%4.5%的增长，的增长，20102010年的增年的增长为长为3-5%3-5%。n n受经济危机影响，药品需要自行支出的国家诸如受经济危机影响，药品需要自行支出的国家诸如俄罗斯、墨西哥、韩国等增长速度大幅度下滑，俄罗斯、墨西哥、韩国等增长速度大幅度下滑，药品主要由政府支出的国家诸如德国、日本、西药品主要由政府支出的国家诸如德国、日本、西班牙的增长速度受影响较小。班牙的增长速度受影响较小。5/9/20235/9/20236 6李宏业李宏业国内外原料药市场的发展趋势国内外

7、原料药市场的发展趋势药品市场增长预测n n中国市场继续保持每年20%以上的市场增长，现在起到2103年，中国药品市场将为世界药品市场增长贡献21%。n n七个药品市场增长国为：巴西、俄罗斯、中国、印度、墨西哥、韩国和土耳其。药品市场增长七国2010年整体增长率为12-14%，今后5年为13-16%。5/9/20235/9/20237 7李宏业李宏业国内外原料药市场的发展趋势国内外原料药市场的发展趋势向美欧市场供货的竞争n n印度公司瞄准美欧市场印度公司瞄准美欧市场n n中国经常是印度供应链的一部分中国经常是印度供应链的一部分n n为数不多的私营中国公司为数不多的私营中国公司-落后于印度落后于印

8、度3-53-5年年n n越来越多的新印度公司尝试向美国客户销售更低越来越多的新印度公司尝试向美国客户销售更低成本的原料药和制剂产品成本的原料药和制剂产品n n美国客户利用印度的供货来从他们主要的制剂供美国客户利用印度的供货来从他们主要的制剂供应商那里获取更好价格，而且必须寻找更低成本应商那里获取更好价格，而且必须寻找更低成本的原料药以保持竞争力。的原料药以保持竞争力。n n竞争结果导致：盈利受制于整个供应链，新进者竞争结果导致：盈利受制于整个供应链，新进者占有很小的制剂市场份额，促进制剂外包占有很小的制剂市场份额，促进制剂外包5/9/20235/9/20238 8李宏业李宏业国内外原料药市场的

9、发展趋势国内外原料药市场的发展趋势 大药厂应对仿制药竞争：增加外包和合同研发与制造n n印度和中国原料药/中间体生产厂家受益n n传统的美欧合同制造商遭遇风险n n对印度基于研发的传统合同制造商有更大的长期影响n n注重合同研发与制造的印度公司也许把重点从原料药转向仿制药5/9/20235/9/20239 9李宏业李宏业国内外原料药市场的发展趋势国内外原料药市场的发展趋势美国市场仿制药业务成功要素n n产品储备n n销售与推广 n n原料药 n n市场或商机 n n速度和低成本5/9/20235/9/20231010李宏业李宏业国内外原料药市场的发展趋势国内外原料药市场的发展趋势产品储备n n

10、强势的和增长的具备竞争力的产品储备强势的和增长的具备竞争力的产品储备n n产品选择：建立支持公司发展战略的产品储备，产品选择：建立支持公司发展战略的产品储备，包括大药、新药产品，独特药包括大药、新药产品，独特药n n专注研发加业务开发和转让的执行，以建立能及专注研发加业务开发和转让的执行，以建立能及时批准上市的产品储备时批准上市的产品储备n n仿制药公司可持续的市场领先源于高效运行、内仿制药公司可持续的市场领先源于高效运行、内部研发能力和高度擅长原料药采购部研发能力和高度擅长原料药采购n n吸引人的产品储备可以加强现有产品的销售吸引人的产品储备可以加强现有产品的销售5/9/20235/9/20

11、231111李宏业李宏业国内外原料药市场的发展趋势国内外原料药市场的发展趋势销售与推广 n n与当地客户健全的关系，对客户的了解和满足客户需求的能力n n在纯粹的仿制药市场上具备完善的产品上市运行和进出供应链的管理5/9/20235/9/20231212李宏业李宏业国内外原料药市场的发展趋势国内外原料药市场的发展趋势原料药 n n保持内供原料药或健全的采购合作关系保持内供原料药或健全的采购合作关系n n避免对原创药厂和带知识产权的仿制药厂的侵权避免对原创药厂和带知识产权的仿制药厂的侵权n n早做准备，在独家保护到期前早做准备，在独家保护到期前7-107-10年年n n完善注册申报所需的技术包和

12、支持数据，并回复完善注册申报所需的技术包和支持数据，并回复来自不同市场药监机构的缺陷性来自不同市场药监机构的缺陷性n n高效运行，内供原料药是克服或挑战专利的一个高效运行，内供原料药是克服或挑战专利的一个具备竞争力的选择，有利于首个申报具备竞争力的选择，有利于首个申报/首个上市和首个上市和解决复杂的技术问题解决复杂的技术问题n n内供原料药可以降低成本内供原料药可以降低成本5/9/20235/9/20231313李宏业李宏业国内外原料药市场的发展趋势国内外原料药市场的发展趋势原料药-中国竞争力中国竞争力n n中国在制剂进入规范市场的准备度方面落后印度中国在制剂进入规范市场的准备度方面落后印度3

13、-73-7年，但是具备快速的原料药增长能力和增长年，但是具备快速的原料药增长能力和增长迅速的原料药销售。迅速的原料药销售。n n印度仿制药公司朝制剂方面的整合促使原料药需印度仿制药公司朝制剂方面的整合促使原料药需求流向中国求流向中国n n中国是向印度提供中间体的供应商，有助于印度中国是向印度提供中间体的供应商，有助于印度降低成本提高竞争力降低成本提高竞争力n n中国是一个成长中的原料药直销规范市场的力量，中国是一个成长中的原料药直销规范市场的力量，特别是在简单产品、老产品以及发酵产品方面特别是在简单产品、老产品以及发酵产品方面5/9/20235/9/20231414李宏业李宏业国内外原料药市场

14、的发展趋势国内外原料药市场的发展趋势速度和低成本n n低成本是仿制药业务模式的一个既定部分n n在竞争方面有一定的重要性但是被过分夸大n n高成本公司不具备竞争力，但是低成本公司不能仅依靠低成本参与竞争n n仿制速度对仿制药市场是至关重要的5/9/20235/9/20231515李宏业李宏业国内外原料药市场的发展趋势国内外原料药市场的发展趋势原料药是规范市场仿制药竞争力的基础原料药是规范市场仿制药竞争力的基础n n具备内部或外部的研发产品储备的原料药合作伙伴的仿制具备内部或外部的研发产品储备的原料药合作伙伴的仿制药公司具有较高的长期增长期望药公司具有较高的长期增长期望n n缺乏建立产品储备能力

15、的仿制药公司缺乏建立产品储备能力的仿制药公司 最可能需要并购，并购对象应该是具备产品储备、较低的最可能需要并购，并购对象应该是具备产品储备、较低的科研资源成本、较强的规范能力和非侵权工艺开发能力的科研资源成本、较强的规范能力和非侵权工艺开发能力的优良原料药厂家优良原料药厂家n n缺乏内供原料药的仿制药公司必须与健全的原料药厂家结缺乏内供原料药的仿制药公司必须与健全的原料药厂家结成盟约关系或引进制剂注册申报文件资料成盟约关系或引进制剂注册申报文件资料n n与印度与印度/中国原料药厂家不具备紧密合作关系的仿制药公中国原料药厂家不具备紧密合作关系的仿制药公司不会有兴旺的发展前景司不会有兴旺的发展前景

16、5/9/20235/9/20231616李宏业李宏业国内外原料药注册方式国内外原料药注册方式n n中国n n药品生产企业，独立申报，获得产品批准文号；n n欧洲n n从属于制剂申报，EDMF文件和CEP程序，n n美国n n从属于制剂申报，DMF文件5/9/20235/9/20231717李宏业李宏业欧洲药管结构与药品注册体制欧洲药管结构与药品注册体制欧盟理事会欧盟理事会官方药品控制实验室网络欧洲理事会欧洲理事会EDQM欧洲议会欧洲议会成员国药管当局成员国药管当局欧洲药典欧洲药品评价署EMEA认证与检查欧洲委员会欧洲委员会注册发证检查官方药品控制实验室国家药典?1818欧洲药管结构与药品注册体

17、制欧洲药管结构与药品注册体制上市许可申请（MAA）n n仅对制剂药仅对制剂药,不针对不针对 APIAPIn n3 3个申请程序个申请程序集中程序集中程序互认程序和非集中（分散）程序互认程序和非集中（分散）程序成员国程序成员国程序5/9/20235/9/20231919李宏业李宏业欧洲药管结构与药品注册体制欧洲药管结构与药品注册体制集中程序集中程序一份申请递交一份申请递交EMEA EMEA 由由ECEC在在EMEAEMEA评估结果基础之上授权一个评估结果基础之上授权一个 MAHMAH，在所有欧洲国家都有效。在所有欧洲国家都有效。1 MAH 1 MAH 1 MA 1 MA特定的适用范围：特定的适用

18、范围：强制：强制：AIDSAIDS、癌症、神经退化性疾病、癌症、神经退化性疾病、糖尿病、免疫性疾病、病毒性疾病、疑糖尿病、免疫性疾病、病毒性疾病、疑难病等。难病等。可选择：从未上市的新物质等可选择：从未上市的新物质等5/9/20235/9/20232020李宏业李宏业欧洲药管结构与药品注册体制欧洲药管结构与药品注册体制n n非集中程序非集中程序对所有欧洲国家递交相同的申请对所有欧洲国家递交相同的申请由一个欧洲国家进行评估由一个欧洲国家进行评估其它国家承认评估结果，其它国家承认评估结果，1 MAH 1 MAH 有有 x MA(x MA(证书可能一致证书可能一致)5/9/20235/9/20232

19、121李宏业李宏业欧洲药管结构与药品注册体制欧洲药管结构与药品注册体制成员国程序成员国程序 适用于老的或者区域性的药品适用于老的或者区域性的药品在目标国家各递交一份申请在目标国家各递交一份申请 在每个国家都要评估一次在每个国家都要评估一次1 1 个上市许可持有人可能有多个证书。个上市许可持有人可能有多个证书。1 MAH 1 MAH 持有持有 x MA(x MA(证书证书可能不同可能不同)5/9/20235/9/20232222李宏业李宏业FDA对要求的注册管理对要求的注册管理NDA:新药申请INDA:研究用新药申请ANDA:简略新药申请NADA:新动物药申请5/9/20235/9/202323

20、23李宏业李宏业FDA对要求的注册管理对要求的注册管理NDANDA申请申请:适用适用:新化合物用作药用新化合物用作药用 已批准的药增加适应症已批准的药增加适应症 在美国第一次作为药用在美国第一次作为药用 改变剂型或给药途径改变剂型或给药途径.5/9/20235/9/20232424李宏业李宏业FDA对要求的注册管理对要求的注册管理NDANDA申请申请 程序程序:临床前研究临床前研究-INDA-INDA申请申请临床研究临床研究NDANDA申请申请批准或拒绝批准或拒绝临床前研究临床前研究:实验室研究和动物研究实验室研究和动物研究确定生物确定生物活性和安全性活性和安全性临床研究临床研究:I:I期期:

21、20-80:20-80例健康人例健康人-安全性和剂量等安全性和剂量等;IIII期期:100-300:100-300例病人例病人疗效和副作用等疗效和副作用等;IIIIII期期:1000-3000:1000-3000例病人例病人疗效和副作用确证疗效和副作用确证 5/9/20235/9/20232525李宏业李宏业FDA对要求的注册管理对要求的注册管理ANDA申请:“仿制”一种非专利药.程序:ANDA申请(等效性研究)批准或拒绝 BA/BE:5/9/20235/9/20232626李宏业李宏业FDA对要求的注册管理对要求的注册管理原料药信息:NDA/ANDA/INDA/NADA评价的重要部分 5/9

22、/20235/9/20232727李宏业李宏业药品进入美国的程序与步骤药品进入美国的程序与步骤 A.A.原料药原料药 美国代理人寻找美国代理人寻找;美国代理人对产品质量和生产设施的确认美国代理人对产品质量和生产设施的确认;DMF DMF 制作与归档制作与归档;终端用户的寻找终端用户的寻找;终端用户对产品质量和生产设施的确认终端用户对产品质量和生产设施的确认;终端用户提起终端用户提起ANDAANDA申请申请;FDA FDA审查审查DMF;DMF;FDA FDA对生产设施的符合性检查与对生产设施的符合性检查与483483表表;批准与拒绝批准与拒绝.5/9/20235/9/20232828李宏业李宏

23、业药品进入美国的程序与步骤药品进入美国的程序与步骤 B.制剂药 NDA程序:申请人申请/辅助申请 ANDA程序:申请人申请/辅助申请 5/9/20235/9/20232929李宏业李宏业药品进入美国的程序与步骤药品进入美国的程序与步骤n nANDA主要评价：化学与微生物学 标签 生物等效（BE)法律冲突5/9/20235/9/20233030李宏业李宏业药品进入美国的程序与步骤药品进入美国的程序与步骤n n对GENERIC的要求与被仿制药“一样”：活性成分 剂型 给药途径 含量规格 使用方法与条件 标签5/9/20235/9/20233131李宏业李宏业药品进入美国的程序与步骤药品进入美国的程

24、序与步骤n nANDA一般程序 形式审查法律冲突审查受理化学与微生物学审查标签审查等效研究审查工厂GMP检查批准5/9/20235/9/20233232李宏业李宏业5/9/20235/9/20233333李宏业李宏业EDQM简介简介5/9/20235/9/20233434李宏业李宏业EDQMEuropean Directorate for the Quality of Medicines，Council of Europe(Strasbourg)欧洲议会欧洲药品质量管理局欧洲议会欧洲药品质量管理局（法国斯特拉斯堡市）（法国斯特拉斯堡市）5/9/20235/9/20233535李宏业李宏业EDQ

25、M组织机构图组织机构图局长局长执行理事会执行理事会质量保证质量保证I 部：科学秘书部：科学秘书II 部：出版与数据库部：出版与数据库III 部：实验室部：实验室IV 部：部：OMCL网络网络药典评审药典评审外联：外联：EMEA/ICH印刷出版印刷出版电子出版电子出版理化检验理化检验免疫免疫/微生物检验微生物检验生物标准品生物标准品OMCL网络网络样品接收样品接收/购买购买/发放发放CRS/BRPCEP证书证书公共关系公共关系/图书室图书室翻译翻译内务内务/财务财务秘书处秘书处5/9/20235/9/20233636李宏业李宏业EDQMn n促进成员国科学资源的利用；促进成员国科学资源的利用；促

26、进成员国科学资源的利用；促进成员国科学资源的利用；n n在自己的实验室（在自己的实验室（在自己的实验室（在自己的实验室（OMCLOMCL）内证实分析方法）内证实分析方法）内证实分析方法）内证实分析方法n n建立药品的质量标准（通则，药典正文），供建立药品的质量标准（通则，药典正文），供建立药品的质量标准（通则，药典正文），供建立药品的质量标准（通则，药典正文），供EPEP药典委员会使用药典委员会使用药典委员会使用药典委员会使用n n保证标准为全世界通用，而各家又有其独特杂质保证标准为全世界通用，而各家又有其独特杂质保证标准为全世界通用，而各家又有其独特杂质保证标准为全世界通用，而各家又有其独特

27、杂质含量含量含量含量n n新标准为所有人使用新标准为所有人使用新标准为所有人使用新标准为所有人使用n n制备制备制备制备EPCRSEPCRS5/9/20235/9/20233737李宏业李宏业EDQMn n组织国际合作研究组织国际合作研究组织国际合作研究组织国际合作研究n n促进动物福利促进动物福利促进动物福利促进动物福利n n与与与与WHO/FDAWHO/FDA协调生物制品检验方法协调生物制品检验方法协调生物制品检验方法协调生物制品检验方法n n与与与与JP/USPJP/USP协调国际质量标准协调国际质量标准协调国际质量标准协调国际质量标准n n开发自己的检验中心（开发自己的检验中心（开发自

28、己的检验中心（开发自己的检验中心（OMCLOMCL）n n执行执行执行执行CEPCEP证书程序证书程序证书程序证书程序n n利用利用利用利用CEPCEP，避免重复评估，避免重复评估，避免重复评估，避免重复评估n n组织科学会议组织科学会议组织科学会议组织科学会议5/9/20235/9/20233838李宏业李宏业EMEA简介简介5/9/20235/9/20233939李宏业李宏业EMEAE European uropean AAgency for the gency for the E Evaluation of valuation of MMedicinal Productsedicinal

29、 ProductsEuropean Union(London)European Union(London)欧洲药品评审局（位于伦敦）欧洲药品评审局（位于伦敦）欧洲药品评审局（位于伦敦）欧洲药品评审局（位于伦敦）主要职责：对欧盟成员国药品销售申请主要职责：对欧盟成员国药品销售申请主要职责：对欧盟成员国药品销售申请主要职责：对欧盟成员国药品销售申请做出评估，向欧盟提供评审意见，以便签做出评估，向欧盟提供评审意见，以便签做出评估，向欧盟提供评审意见，以便签做出评估，向欧盟提供评审意见，以便签发销售证书，并协调成员国之间的争议。发销售证书，并协调成员国之间的争议。发销售证书，并协调成员国之间的争议。发

30、销售证书，并协调成员国之间的争议。（成员国内，人用与兽用药品）（成员国内，人用与兽用药品）（成员国内，人用与兽用药品）（成员国内，人用与兽用药品）5/9/20235/9/20234040李宏业李宏业EMEA构成构成EMEA管理委员会管理委员会CPMPCVMPCOMP执行理事执行理事秘书处秘书处CPMP：人用药；：人用药；CVMP：兽用药；兽用药；COMP：孤儿药；：孤儿药；5/9/20235/9/20234141李宏业李宏业EMEA秘书处秘书处执行理事执行理事财务部财务部管理管理事务事务批准后批准后评价，评价，人用药人用药批准前批准前评价，评价，人用药人用药兽药兽药管理管理与检查与检查管理部管

31、理部EMEAEC服务服务外联外联与与网络网络5/9/20235/9/20234242李宏业李宏业EMEAn n评估统一程序评估统一程序n n仲裁非统一程序仲裁非统一程序n n协调医药纠纷协调医药纠纷n n协调成员国检查协调成员国检查n n向公司提出建议向公司提出建议5/9/20235/9/20234343李宏业李宏业EMEAn n合作伙伴合作伙伴European CommissionEuropean Commission各国管理当局和专家各国管理当局和专家各国管理当局和专家各国管理当局和专家EDQMEDQM5/9/20235/9/20234444李宏业李宏业ICH/VICH简介简介5/9/20

32、235/9/20234545李宏业李宏业ICH/VICH简介简介n n定义：三方（定义：三方（定义：三方（定义：三方（EU-EU-日本日本日本日本-美国）体系项目；美国）体系项目；美国）体系项目；美国）体系项目；n n目的：协调及统一药品注册的技术事宜；目的：协调及统一药品注册的技术事宜；目的：协调及统一药品注册的技术事宜；目的：协调及统一药品注册的技术事宜；n n全称：全称：全称：全称：International Cooperation on International Cooperation on Harmonization of Technical Harmonization of Te

33、chnical Requirements for Registration of Requirements for Registration of(Veterinary)Medicinal Products.(Veterinary)Medicinal Products.药品（兽药）注册技术要求国际协调合作组药品（兽药）注册技术要求国际协调合作组药品（兽药）注册技术要求国际协调合作组药品（兽药）注册技术要求国际协调合作组织织织织n n成立：成立：成立：成立：19911991年年年年1111月月月月ICHICH；1996 1996年年年年4 4月月月月VICHVICH5/9/20235/9/202

34、34646李宏业李宏业ICH/VICH工作目标工作目标n n在法规管理局与工业界之间，就三方技在法规管理局与工业界之间，就三方技术要求的差异性进行的建设性对话；促术要求的差异性进行的建设性对话；促进更加广泛的统一；进更加广泛的统一；n n不影响药品安全性前提下，统一研发技不影响药品安全性前提下，统一研发技术要求，增加人用、兽用、原材料来源；术要求，增加人用、兽用、原材料来源；n n在三方领域内为统一药品注册技术要求在三方领域内为统一药品注册技术要求做出实质性的建议；做出实质性的建议；n n等等。等等。5/9/20235/9/20234747李宏业李宏业ICH/VICH指导委员会（指导委员会（S

35、C）成员成员成员成员EUEU欧盟欧盟欧盟欧盟USAUSA日本日本日本日本2 4 2 4 人人人人2 4 2 4 人人人人2 4 2 4 人人人人观察员观察员观察员观察员澳洲，新西兰，（澳洲，新西兰，（澳洲，新西兰，（澳洲，新西兰，（1-31-3人）人）人）人）秘书处秘书处秘书处秘书处5/9/20235/9/20234848李宏业李宏业ICH/VICH组织结构组织结构n n专家工作组专家工作组 质量质量 安全安全 毒性毒性 临床临床 生物生物 抗菌剂耐药性抗菌剂耐药性 药不眠症药不眠症 生物生物 蠕虫蠕虫 目标动物目标动物5/9/20235/9/20234949李宏业李宏业FDA简介简介5/9/

36、20235/9/20235050李宏业李宏业FDA的任务的任务及时审理新药，从而促进大众健康及时审理新药，从而促进大众健康及时审理新药，从而促进大众健康及时审理新药，从而促进大众健康力求安全有效，从而保护大众健康力求安全有效，从而保护大众健康力求安全有效，从而保护大众健康力求安全有效，从而保护大众健康5/9/20235/9/20235151李宏业李宏业FDA的使命的使命1 1、公民健康机构：食品、药品、医疗器械、公民健康机构：食品、药品、医疗器械、公民健康机构：食品、药品、医疗器械、公民健康机构：食品、药品、医疗器械2 2、消费者保护机构：、消费者保护机构：、消费者保护机构：、消费者保护机构：

37、FDAFDA管理的产品占美管理的产品占美管理的产品占美管理的产品占美 国人年消费的国人年消费的国人年消费的国人年消费的25253 3、执法机构：食品、药品管理监督，参与、执法机构：食品、药品管理监督，参与、执法机构：食品、药品管理监督，参与、执法机构：食品、药品管理监督，参与 海关管理海关管理海关管理海关管理5/9/20235/9/20235252李宏业李宏业原料药注册程序原料药注册程序n n欧洲EDMF/ASMFn n欧洲药物档案，一个制剂一个申请n n分为公开部分，保密部分n n按照CTD文件的格式进行编写5/9/20235/9/20235353李宏业李宏业原料药注册程序原料药注册程序n

38、n欧洲欧洲欧洲欧洲CEPCEP证书程序证书程序证书程序证书程序n n欧洲药典适用性证书欧洲药典适用性证书欧洲药典适用性证书欧洲药典适用性证书n n与与与与EDMFEDMF相比，大大减少了管理负担：相比，大大减少了管理负担：相比，大大减少了管理负担：相比，大大减少了管理负担：只需集中申报、审阅一份文件；只需集中申报、审阅一份文件；只需集中申报、审阅一份文件；只需集中申报、审阅一份文件；变动更加容易：只需向一家管理机构申报；变动更加容易：只需向一家管理机构申报；变动更加容易：只需向一家管理机构申报；变动更加容易：只需向一家管理机构申报；便于对文件进行微小变动：便于对文件进行微小变动：便于对文件进行

39、微小变动：便于对文件进行微小变动：每每每每5 5年更新一次；年更新一次；年更新一次；年更新一次；减少了客户的书面工作，省略了减少了客户的书面工作，省略了减少了客户的书面工作，省略了减少了客户的书面工作，省略了DMF DMF 缺陷信。缺陷信。缺陷信。缺陷信。5/9/20235/9/20235454李宏业李宏业n n美国DMF文件n nDMF（drug master file）是由个人（DMF持有人）提交的FDA的资料，允许持有人能够在申请INDA、NDA、ANDA等时可以引用DMF的内容，或允许持有人授权给其它人作为FDA申请的支持文件而不必公开其内容。原料药注册程序原料药注册程序5/9/202

40、35/9/20235555李宏业李宏业原料药注册程序原料药注册程序n nDMFDMF是提交给是提交给FDAFDA的、提供有关一种或多种人用的、提供有关一种或多种人用药的生产、处理、包装和储存过程中所使用的设药的生产、处理、包装和储存过程中所使用的设施设备、工艺方法和物料用品的详细机密资料的施设备、工艺方法和物料用品的详细机密资料的技术文件。法律或技术文件。法律或FDAFDA规则并不强制要求提交规则并不强制要求提交DMFDMF，是否提交完全由持有人自行决定。，是否提交完全由持有人自行决定。DMFDMF中中的资料可用于支持的资料可用于支持INDAINDA、NDANDA、ANDAANDA、其他、其他

41、DMFDMF、出口药申请或对上述文件的修订和补充。、出口药申请或对上述文件的修订和补充。DMFDMF也可以不公开地结合进新药申请或补充中。也可以不公开地结合进新药申请或补充中。5/9/20235/9/20235656李宏业李宏业原料药注册程序原料药注册程序n nDMF并不能替代INDA、NDA、ANDA或出口药申请。FDA不对其做出批准或不批准的决定。只有在进行IND、NDA、ANDA或出口药申请审查时，FDA才对DMF的技术内容进行审查。5/9/20235/9/20235757李宏业李宏业原料药的原料药的FDAFDA申请与药物档案（申请与药物档案（DMFDMF）n n原料药申请递交II型DM

42、F。n n目前申请的文件编写采用CTD格式。n nDMF文件的基本内容：n n（1）一般信息。n n（2）生产。n n（3）结构确证。5/9/20235/9/20235858李宏业李宏业原料药的原料药的FDAFDA申请与药物档案（申请与药物档案（DMFDMF）n nDMF文件的基本内容：n n（4）原料药控制n n（5）对照品n n（6）包装容器和密封方式n n（7）稳定性5/9/20235/9/20235959李宏业李宏业原料药现场检查要求原料药现场检查要求及常见问题及常见问题5/9/20235/9/20236060李宏业李宏业主要议题现场检查的程序现场检查的检查重点与检查实践现场检查的常见

43、问题5/9/20235/9/20236161李宏业李宏业FDA对原料药检查的依据对于非无菌原料药和无菌原料药的非无菌部分的现场检查：Q7 用于活性药物成分(原料药)的GMP指南 Guidance for Industry Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients5/9/20235/9/20236262李宏业李宏业FDA对原料药检查的依据n n对于无菌原料药无菌部分 除菌过滤后 Current Good Manufacturing Practice（cGMP）.发表在联邦法规（Cod

44、e of Federal Regulations)的第210和第211条款中.5/9/20235/9/20236363李宏业李宏业欧洲EDQM对原料药检查的依据对于非无菌原料药和无菌原料药的非无菌部分的现场检查：Q7 Q7 用于活性药物成分用于活性药物成分(原料药原料药)的的GMPGMP指南指南EU GMPEU GMP The Rules Governing Medicinal Products in The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 4 the European Union Volume 4

45、 Good Manufacturing Practice Medicinal Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Products for Human and Veterinary Use Part II:Basic Requirements for Active Part II:Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials Substances used as Starting Mater

46、ials 5/9/20235/9/20236464李宏业李宏业欧洲EDQM对原料药检查的依据n n对于无菌原料药无菌部分 除菌过滤后 EU GMP 附录15/9/20235/9/20236565李宏业李宏业2009年欧洲EDQM检查回顾n n不符合的生产现场呈现逐年上升的趋势，不符合的生产现场呈现逐年上升的趋势，20072007年年18%18%，20082008年年21%21%，20092009年年34%34%。这是在。这是在EDQMEDQM能力范围内，利用所有不同渠道的现有信能力范围内，利用所有不同渠道的现有信息以及按照风险为本方法主评估，所鉴别出的具息以及按照风险为本方法主评估，所鉴别出的

47、具有不符合要求的生产现场的结果。有不符合要求的生产现场的结果。n n20092009年审查了年审查了2929个生产地（个生产地（1616个在中国，个在中国，1010个个在印度，在印度，2 2个在欧洲，个在欧洲，1 1个在亚洲）个在亚洲）n n1010个生产地点不符合要求个生产地点不符合要求n nCEPCEP证书悬停：证书悬停：1010个个n nCEPCEP文件停止审查：文件停止审查：8 8个个n n吊销吊销CEPCEP：2 2个个5/9/20235/9/20236666李宏业李宏业检查组成员 美国美国FDA现场检查：现场检查：1 1或或2 2名检查员，名检查员，4-54-5天天 FDA每次派一

48、位检查官到我国原料药厂进行2 3日的检查。近年来，改为每次派两人(一位检查官和一位药物审查化学家或微生物学家)到药厂进行4 5日的检查。预备会议 约23小时现场检查 约2.53日文件检查 约11.5日总结会议 约半天。5/9/20235/9/20236767李宏业李宏业检查组成员 欧洲欧洲EDQM现场检查：现场检查：欧洲药典成员国内的检查：欧洲药典成员国内的检查：2 2名名PhEurPhEur成员国检查员成员国检查员+1+1名被检查者所在名被检查者所在国检查员国检查员 非欧洲药典成员国的检查：非欧洲药典成员国的检查：1 1或或2 2名名PhEurPhEur成员国检查员成员国检查员+被检查者所在

49、国地被检查者所在国地方检查员（邀请参加）方检查员（邀请参加）1 1名名EDQMEDQM证书处官员证书处官员5/9/20235/9/20236868李宏业李宏业检查时流程重大缺陷中止或取消证书通知相关部门现场检查书面通知确认安排确认行程递交SMF 检查日程和文件实施检查宣读检查发现确认整改/正式缺陷信授予证明信通过5/9/20235/9/20236969李宏业李宏业执行检查（首次会议）n n第一天首次会议第一天首次会议n n检查官陈述检查范围和目的检查官陈述检查范围和目的n n企业进行公司整体介绍（企业进行公司整体介绍（1515分钟）分钟）n n公司总体情况公司，包括历史沿革；公司总体情况公司，

50、包括历史沿革；n n公司公司GMPGMP方面取得的成绩；方面取得的成绩；n n被检查产品的相关信息（从原料的供应到成品被检查产品的相关信息（从原料的供应到成品的客户的介绍，适当包括硬件设施）；的客户的介绍，适当包括硬件设施）；n n确定检查的日程和安排确定检查的日程和安排5/9/20235/9/20237070李宏业李宏业首次会议n n公司QA系统介绍（45分钟）n n公司的质量管理系统，包括方针和意识等；公司的质量管理系统，包括方针和意识等；n n组织机构及人员介绍（包括资质和培训）；组织机构及人员介绍（包括资质和培训）；n n原料，中间体，成品的放行程序介绍；原料，中间体，成品的放行程序介